二羟基丙酮的聚合物组合物和其用图_4

,D.)(2007)，"用于基因传递的聚合物系统一过去、现在和未来（Polymersystems forgenedelive;ry-past,present,andfu1:ure.)",聚合物科学进展（ProgPolym Sci)32, 799-837)。
[0065] 本发明涵盖如下认识：聚合物生物材料可用于处理伤口和手术后手术部位。就 申请者所了解，用于预防血清肿的合成生物材料仅仅存在两个公开报道。斯利文曼 (Silverman)等人报道一种光可聚合材料，其有效地减少大鼠乳房切除术模型中的血清肿， 但未报道后续研究（斯利文曼（Silverman,R.P.)等人（1999)，"用于预防血清肿的透皮光 聚合米占着剂（Transdermalphotopolymerizedadhesiveforseromaprevention.)"，整 形再造外科杂志（PlastReconstrSurg) 103, 531-535)。鲁宾（Rubin)和同事已经研发一 种在狗血清肿模型中显示有功效的基于氨基甲酸醋的材料。然而，虽然结果有希望，但材料 需要较长固化时间并且似乎仅仅缓慢地降解（吉尔伯特（Gnbed，T.)等人（2008)，"赖氨 酸衍生的氨基甲酸醋手术粘着剂预防犬科腹部整形术模型中血清肿形成（Lysine-derived urethanesurgicaladhesivepreventsseromaformationinacanineabdominoplasty model.)",整形再造外科杂志（PlastReconstrSurg) 122, 95-102)。假使血清肿造成显著 的患者发病率，那么有趣的是，其未曾受到生物材料界的更多注意。
[0066] 本发明尤其提供具有可调节的生理化学性质的新颖手术生物材料，其具有生物相 容性，易于处理和应用，并且适用于治疗手术后病状和/或并发症。该些材料包括物理性质 和流变性质可W通过调整其构成嵌段的长度微调的共聚物。在某些实施例中，提供的手术 生物材料可用于治疗血清肿、组织粘连和/或流血。
[0067] 先前申请者描述成功地合成并表征二嵌段共聚物MPEG-pDHA，其是由单甲氧基 聚（己二醇）（M阳G)嵌段与基于代谢中间物二哲基丙酬值HA)的聚碳酸醋（pDHA)嵌段 组成。参看查瓦哈狂awaneh,P.N.),多迪值oody,A.M.),泽里金狂eUkin,A.N.),帕 特南任utnam，D.) (2006)，"基于二哲基丙酬和己二醇的二嵌段共聚物：合成、表征和纳 米粒子调配物值iblockcopolymersbasedondihydroxyacetoneandethylenegly col:Synthesis,characterization,andnanoparticleformulation.) ^ ,生物大分子 炬iomacromolecules) 7, 3245-3251 ;和美国专利申请公开案第2008-0194786号，各文献的 全部内容都W引用的方式并入本文中。
[0068] 随后关于pDHA共聚物的研究显示，该些共聚物具有医学上适用的性质。此外，申 请者意外地发现，在较高浓度下，pDHA共聚物形成物理交联的水凝胶，其性质与非物理交联 的非水凝胶组合物不同。在某些实施例中，提供的pDHA共聚物具有触变性。在某些实施例 中，提供的pDHA共聚物显示快速链松弛。在某些实施例中，提供的pDHA共聚物具有高孔隙 率。在某些实施例中，提供的pDHA共聚物具有高水含量。在某些实施例中，提供的pDHA共 聚物为可注射的。在某些实施例中，提供的pDHA共聚物为粉末。
[0069] 申请者已经发现，通过控制所提供共聚物的浓度和组成，可形成物理交联的水凝 胶。在某些实施例中，提供的共聚物具有对于如本文所述的用途来说理想的特征（例如形 成物理交联的物理缠结网状物）。在一些实施例中，该些特征在低浓度的所提供共聚物下不 存在。在一些实施例中，在高浓度的所提供共聚物下存在例如水凝胶形成等特征。在一些 实施例中，提供的共聚物在低浓度下形成纳米粒子。
[0070] 在一些实施例中，本发明提供制造所提供的水凝胶组合物的方法。
[0071] 在某些实施例中，本发明提供包含聚二哲基丙酬（pDHA)的共聚物。在一些实施例 中，提供的共聚物为pDHA的嵌段共聚物。在一些实施例中，提供的共聚物为pDHA的二嵌段 共聚物。在一些实施例中，提供的共聚物为pDHA的S嵌段共聚物。在一些实施例中，提供 的共聚物为pDHA的四嵌段共聚物。在一些实施例中，提供的共聚物为pDHA的多嵌段共聚 物。在一些实施例中，提供的共聚物包含DHA和至少一种其它单体。在一些实施例中，提供 的共聚物包含DHA和甘油。在一些实施例中，提供的共聚物包含DHA和烧二醇。在一些实 施例中，提供的共聚物包含DHA和PEG。在一些实施例中，提供的共聚物为PEG-pDHA二嵌段 共聚物。在一些实施例中，提供的pDHA共聚物为聚（MPEG-b-碳酸2-氧基亚丙醋）。
[0072] 在一些实施例中，提供的共聚物包含DHA和多元醇。在一些实施例中，多元醇是 选自由W下组成的群组；己二醇、丙二醇（即包含1，2-丙二醇、2-甲基-1，3-丙二醇或 1，3-丙二醇的聚合物）、了二醇（即包含1，2- 了二醇、1，3- 了二醇或1，4- 了二醇的聚合 物）和碳水化合物。在一些实施例中，碳水化合物多元醇为环状糖。在一些实施例中，碳水 化合物多元醇为氨化糖醇。
[0073] 在一些实施例中，提供的共聚物W合适的有机基团封端。在某些实施例中，所提供 共聚物的烧二醇嵌段化合适的有机基团封端。在一些实施例中，合适的有机基团为脂肪族 基、酷基、杂脂肪族基、芳基或杂芳基。在一些实施例中，合适的有机基团为碳水化合物、蛋 白质或肤。
[0074] 在一些实施例中，提供的pDHA共聚物为嵌段共聚物。在一些实施例中，提供的 pDHA共聚物为无规共聚物。
[00巧]在一些实施例中，提供的共聚物包含DHA、甘油和PEG。在一些实施例中，提供的pDHA共聚物包含第一嵌段阳G与包含DHA和甘油的第二嵌段。在一些实施例中，包含DHA 和甘油的第二嵌段为嵌段共聚物。在一些实施例中，包含DHA和甘油的第二嵌段为无规共 聚物。
[0076] 在某些实施例中，提供的pDHA共聚物为聚（烧二醇）-pDHA二嵌段共聚物。在某 些实施例中，提供的pDHA共聚物为聚（己二醇）-pDHA二嵌段共聚物。在某些实施例中，提 供的pDHA共聚物为聚（丙二醇）-pDHA二嵌段共聚物。在某些实施例中，提供的pDHA共聚 物为聚（甘油）-pDHA二嵌段共聚物。
[0077] 在某些实施例中，所提供共聚物的聚（烧二醇）嵌段为线性。在其它实施例中，所 提供共聚物的聚（烧二醇）嵌段为分枝型。在某些实施例中，所提供共聚物的PEG嵌段为 分枝型。在某些实施例中，所提供共聚物的阳G嵌段为梳形PEG。在某些实施例中，所提供 共聚物的阳G嵌段为星形PEG。在一些实施例中，分枝型阳G嵌段包含3到200条从中屯、 核屯、基团发出的PEG链。在一些实施例中，分枝型PEG嵌段包含3到100条从中屯、核屯、基 团发出的阳G链。在一些实施例中，分枝型阳G嵌段包含3到50条从中屯、核屯、基团发出的 PEG链。在一些实施例中，分枝型PEG嵌段包含3到40条从中屯、核屯、基团发出的PEG链。 在一些实施例中，分枝型阳G嵌段包含3到30条从中屯、核屯、基团发出的阳G链。在一些实 施例中，分枝型PEG嵌段包含3到20条从中屯、核屯、基团发出的PEG链。在一些实施例中， 分枝型阳G嵌段包含10条从中屯、核屯、基团发出的阳G链。在一些实施例中，分枝型阳G嵌 段包含9条从中屯、核屯、基团发出的阳G链。在一些实施例中，分枝型阳G嵌段包含8条从 中屯、核屯、基团发出的阳G链。在一些实施例中，分枝型阳G嵌段包含7条从中屯、核屯、基团 发出的PEG链。在一些实施例中，分枝型PEG嵌段包含6条从中屯、核屯、基团发出的PEG链。 在一些实施例中，分枝型阳G嵌段包含5条从中屯、核屯、基团发出的阳G链。在一些实施例 中，分枝型PEG嵌段包含4条从中屯、核屯、基团发出的PEG链。在一些实施例中，分枝型阳G 嵌段包含3条从中屯、核屯、基团发出的阳G链。
[0078] 在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M，为约100到约1，000, 000道尔顿 (dalton)。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M,为约1，000到约1，000, 000道 尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M，为约10, 000到约1，000, 000道尔 顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M，为约100, 000到约1，000, 000道尔 顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M，为约100到约100, 000道尔顿。在某 些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M，为约100到约50, 000道尔顿。在某些实施例 中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M，为约100到约10, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供 共聚物的pDHA嵌段的M，为约1，000到约50, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物 的pDHA嵌段的M，为约1，000到约10, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA 嵌段的为约1，000到约5, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的 M，为约2, 000到约5, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M，为约 2, 000到约4, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M，为约2, 500到 约4, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M，为约2, 500到约3, 500 道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的pDHA嵌段的M，为约3, 000道尔顿。
[0079] 在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M，为约100到约1，000, 000 道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的为约1，000到约 1，000, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M，为约10, 000 到约1，000, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M，为约 100, 000到约1，000, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M， 为约100到约100, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M， 为约100到约50, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M，为 约100到约10, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M，为约 1，000到约50, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M，为约 1，000到约10, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M，为约 1，000到约5, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M，为约 2, 000到约5, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M，为约 3, 000到约6, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M，为约 2, 500到约4, 000道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M，为约 2, 500到约3, 500道尔顿。在某些实施例中，所提供共聚物的非DHA多元醇嵌段的M，为约 5, 000道尔顿。
[0080] 在某些实施例中，提供的共聚物为水凝胶。在一些实施例中，提供的共聚物未经交 联。在一些实施例中，提供的共聚物经交联。在一些实施例