二羟基丙酮的聚合物组合物和其用图
【专利说明】二超基丙鋼的聚合物组合物和其用途
[000。 本申请是申请日为2009年11月3日，申请号为200980152056. 6,发明名称为"二 哲基丙酬的聚合物组合物和其用途"的申请的分案申请。
[0002]相关申请秦的香叉引用
[0003] 本申请案依据35U.S.C. § 119(e)主张于2008年11月3日申请的美国临时申请 案U.S.S.N. 61/110, 734的优先权，所述临时申请案的全部内容W引用的方式并入本文中。
[0004] 政府专持
[0005] 本发明是在美国政府支持下根据国家科学基金会（the化tionalScience Foundation)授予的批准号CBET-0642509进行。美国政府具有本发明的某些权利。
技术领域
[0006] 本发明设及二哲基丙酬的聚合物组合物和其用途。
【背景技术】
[0007] 血清肿是浆液在手术后的积聚并且是当今手术中一种最常见的并发症。当血清肿 变成临床问题时，通常应用传统的伤口处理技术。可能需要放置血清肿导管或其它导液管 W及重复或连续导出血清肿。该些并发症会导致患者的收入大量损失，W及产生保险公司 和必须照顾该些需要连续导液的患者的医师的费用。该些并发症也会延迟伤口愈合，可能 需要其它手术程序，并最终延迟患者恢复工作和常规机能活动的时间。血清肿处理也可能 是高成本的，并且此外，可能将健康护理工作人员置于额外针刺暴露危险和相关后果中。
[0008] 已经研究出若干种减少血清肿形成的方法。例如用缝线瓦解血清肿空腔等外科 技术无法一致且足够地消除血清肿形成（齐尔森烟lilson),上述；欧德威尔（0dwyer，P. J.),欧希金斯（0'Higgins,N.J.),詹姆斯（James,A.G.) (1991)闭合死区对乳房切 除术后血清肿的发生率的影响巧ffectofclosingdeadspaceonincidenceof seromaaftermastectomy.)",外科、妇科与产科（SurgGynecolObstet) 172, 55-56; 科文西（Covency，E.C.)，欧德威尔（0'Dwyer，P.J.)，格拉格提（Gera曲ty，J.G.)，欧希 金斯（O'化ggins，N.J.) (1993)，"闭合死区对乳房切除术后血清肿形成的影响一一种有 前景的随机化临床试验巧ffectofclosingdeadspaceonseromaformationafter mastectomy-aprospectiverandomizedclinicaltrial.)",欧洲月中瘤夕F科杂志（EurJ SurOncol) 19, 143-146)。例如硬化疗法（泰金（Tekin,E.),柯道化ocdor,M.A.),萨伊达 姆（Saydam,S.),布拉炬ora,S.),哈马斯化armancioglu, 0.) (2001),"在大鼠乳房切除术 模型中通过使用短椿状杆菌预防血清肿（SeromapreventionbyusingCorynebacterium parvuminaratmastectomymodel.)",欧洲外科学研究巧urSurgRes) 33, 245-248; 赖斯巧ice,D.C.)等人（2000)，"乳房切除术后进行手术中局部四环素硬化疗法；一 种有前景的随机化试验（Intraoperativetopicaltetracyclinesclerotherapy followingmastectomy:Aprospective,randomizedtrial.)",月中瘤夕F科杂志（JSurg Oncol) 73, 224-227)、压缩敷料（欧亥（O'hea，B.J.)，何（Ho,M.N.)，普特莱克（Petrek，J. A.) (1999)，"胶窝淋己结切除术后外部压缩敷料对比标准敷料巧xternalcompression dressingversusstandarddressingafteraxillarylymphadenectomy.) "，美国夕F科 学杂志（AmJSurg) 177, 450-453)和生物粘着剂、特别是纤维蛋白胶（琳赛（Linds巧，W. 比），马思特森（Masterson，T.M.)，斯伯特巧（Spotnitz，W.D.)，威尔汉（Wi化elm，M.C.)， 摩尔根（Morgan，R.F.) (1990)，"在大鼠乳房切除术模型中使用纤维蛋白胶预防血清肿 (Seromapreventionusingfibringlueinaratmastectomymodel.)",夕F科学文献 (ArchSurg) 125, 305-307;原田化arada，R.N.)，普莱斯勒（Pressler，V.M.)，麦克纳马 拉（McNamara,J.J.) (1992)，"纤维蛋白胶减少大鼠中乳房切除术后血清肿形成（Fibrin gluereducesseromaformationintherataftermastectomy. )",外科、妇科与产科 (SurgGynecolObstet) 175, 450-454;王（Wang,J.Y.)等人（1996)，"大鼠乳房切除术模型 中血清肿的预防；使用光活化纤维蛋白密封剂（Seromapreventioninaratmastectomy model:Useofali曲t-activatedfibrinsealant.)",整形外科学纪事（AnnPlast Surg) 37, 400-405;桑德斯（Sanders,R.P.)等人（1996)，"纤维蛋白原和凝血酶浓度对乳 房切除术血清肿预防的影响巧ffectoffibrinogenandt虹ombinconcentrationson mastectomyseromaprevention.)",外科研究杂志（JSurgRes)61, 65-70;凯尔莱斯 (earless,P.A.)，亨利化en巧，D.A.) (2006)，"使用纤维蛋白密封剂预防乳腺癌手术后血 清肿形成的系统综述和统合分析（Systematicreviewandmeta-analysisoftheuseof fibrinsealanttopreventseromaformationafterbreastcancersurgery.)"，英 国外科学杂志炬ritJSurg)93, 810-819)等其它方法未曾显著降低血清肿形成的临床发 生率。目前开业医生处理血清肿可应用的有效方法的缺乏凸显对预防或治疗血清肿的新方 法的需要。
【发明内容】
[0009] 本发明提供聚二哲基丙酬（pDHA)的组合物和其使用方法。在一些实施例中，提供 的组合物为pDHA的共聚物。在某些实施例中，提供的共聚物适用于治疗和/或预防血清肿。 在某些实施例中，提供的共聚物适用于治疗和/或预防手术后组织粘连。在一些实施例中， 提供的共聚物适用于实现止血。
【附图说明】
[0010] 图1描绘冻干MPEG-pDHA凝胶的扫描电子显微照片（SEM)。（a) 5000-3000， (b) 5000-5000,（C) 5000-7000。pDHA链长增加可降低水凝胶的孔隙率。
[0011] 图2描绘MPEG-pDHA的表征资料。（a)粘度读数证明MPEG-pDHA水凝胶的触变行为 (1 %应变，28°C)。化）从 26G针挤压的MPEG-pDHA5000-5000 的实例。（C)根据MPEG-pDHA 凝胶的扫频实验获得的G'和G"读数（1%应变，28°C)。
[0012] 图3描绘MPEG-pDHA的其它表征资料。（a)水中MPEG-pDHA水凝胶的重量损失动 力学显示一天内100%降解。化)〇2〇中水解的MPEG-pDHA产物的电NMR指示最终产物为 MPEG和单体DHA。
[0013] 图4描绘来自大鼠乳房切除术模型的血清肿体积。未经处理的对照组显示 2. 28 ± 0. 55血的平均血清肿体积（n= 6)。经MPEG-pDHA5000-3000处理的大鼠显示 0. 044 + 0. 017血的平均血清肿体积（n= 9,p<0. 01)。经MPEG-pDHA5000-5000处理的大 鼠显示2. 53 + 0. 70的平均血清肿体积（n= 8)。经MPEG-pDHA5000-7000处理的大鼠具有 1. 93 + 0. 60的平均血清肿体积（n= 8)。用经水解与经赖氨酸处理的MPEG-pDHA处理均未 导致血清肿体积相对于未经处理的对照组统计上显著减小（分别为2. 6 + 1. 16(n= 6)和 1. 41 + 0. 63(n= 6)) 〇
[0014] 图5描绘W下在第7天手术部位的光微观外观；（a)对照组、（b)MPEG-pDHA 5000-3000、（c)MPEG-pDHA5000-5000 和（d)MPEG-pDHA5000-7000。该些切片显示与手术 部位相邻的早期肉芽组织，手术部位为所有影象底部的透明空间。H&E染色，100X放大倍 数。
[00巧]图6描绘MPEG-pDHA聚（MPEG-b-碳酸2-氧基亚丙醋）（vn)的合成路线。（a) 原甲酸S甲醋/对甲苯横酸，（b)氯甲酸己醋/S己胺，（C)辛酸亚锡/100°C，（d)S氣 己酸/&0。命名：（1)0齡；（11)0齡二聚体；（111)2,2-二甲氧基-1，3-丙二醇；（1￥)碳酸 2, 2-二甲氧基-1,3-亚丙醋；（V)单甲氧基-PEG(MPEG) ; (VI)聚（MPEG-b-碳酸2, 2-二甲 氧基-1，3-亚丙醋）；（VII)聚（MPEG-b-碳酸2-氧基亚丙醋）（pDHA)(查瓦哈狂awaneh)， 下述）。在生物大分子炬iomacromolecules) (2006), 7, 3245-3251许可下再产生。美国化 学学会 2006 版权（Copyri曲t2006AmericanQiemicalSociety)。
[001引图7描绘MPEG-pDHA水凝胶在1 %应变下的扫频实验；（a) 28°C，（b) 37°C。材料显 示粘度随着剪切速率增加而降低的趋势（触变行为）。温度增加对水凝胶粘度没有影响。
[0017] 图8描绘在28 °C和1 %应变下对MPEG-pDHA水凝胶进行的扫频实验； (3)5000-3000，化)5000-5000，（C) 5000-7000。在整个频率范围内，G'值大于G"值，该是 弹性水凝胶的典型特征。G'和G"值用W计算凝胶缠结密度。
[0018] 图9描绘在37°C和1 %应变下对MPEG-pDHA凝胶进行的扫频实验；（a) 5000-3000， (b) 5000-5000,（C) 5000-7000。在整个频率范围内，G'值大于G"值，该是弹性水凝胶的典 型特征。G'和G"值用W计算凝胶缠结密度。
[001引图10描绘在1 %应变下MPEG-pDHA凝胶的松弛模量G(t)结果；（a) 28 °C，化)37 °C。 该些结果用W计算凝胶松弛动力学。
[0020] 图11描绘化0*中（a)MPEG和化)DHA的电NMR。该些谱图和图3b指示pDHA水 凝胶的降解产物为MPEG和单体DHA。
[0021] 图12描绘展示手术后24小时残余MPEG-pDHA的手术空腔照片。
[002引 图13描绘展示手术后72小时无MPEG-pDHA的手术空腔照片。
【具体实施方式】[002引定义
[0024] 本发明的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类 进一步加W说明。除非另外指示，否则如本文所用的W下定义应适用。就本发明来说，化 学元素