一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法
【技术领域】：
[0001] 本发明属于硼化学合成技术领域。
【背景技术】：
[0002] 氨基硼酸频那醇酯作为药物和有机发光材料（LED)合成的中间体，目前多侧重于 该类化合物的应用。合成方法由于氨基本身的特别，在不同取代位置，合成方法也不尽相 同。相比较邻位和间位，对氨基苯硼酸频那醇酯的研宄相对较多。
[0003] 对氨基苯硼酸频那醇酯的合成方法大体分为：偶联法（采用对溴苯胺与联硼酸频 那醇醋/频那醇硼烧在钮催化剂下发生Suzuki偶联后得到，Ref:Synlett，2003,8,1204 ; Chem.Commun. 2012,48,4719)，直接锂化/硼化（采用对溴苯胺直接加入1. 3当量丁基锂， 随后与异丙氧频那醇硼反应后得到，Ref:Ploy.Chem. 2011，49, 3355)，保护/锂化/硼化 (采用丁基锂去质子后三甲硅基保护氨基，再与丁基锂溴锂交换，硼化后得到，Ref:Med. Chem.Res. 2013, 22, 367)。以上方法，偶联采用金属钯成本高；直接锂化/硼化方法在重复 时体系反应杂乱，无法分离出纯的产品，只有经过柱层析后才可以得到纯品，限制了放大。 保护/锂化/硼化的方法我们在参考制备时，发现在第一步，直接采用2. 2当量丁基锂去质 子，加入2. 2当量三甲基氯硅烷，反应后得到的为单三甲硅基保护和双三甲硅基保护的混 合物，不可分离，直接影响反应向下的进行。
[0004] 间氨基苯硼酸频那醇酯的合成方法报道较少，只有间氨基苯硼酸的合成，即采用 苯硼酸出发，与发烟硝酸反应得到间硝基苯硼酸。分离后，再与钯碳加氢还原后得到（Ref: J.Am.Chem.Soc. 1931，53, 711)。该方法合成需要用到发烟硝酸，操作危险，且不同文献作者 在重复时收率差别较大（从70%到28% )。
[0005] 邻氨基苯硼酸频那醇酯的合成方法报道更少，也只有邻氨基苯硼酸的合成，即采 用苯硼酸出发，在乙酸酐溶剂里与发烟硝酸反应，得到邻硝基苯硼酸。分离后，再与钯碳加 氢还原后得到（Ref:J.Am.Chem.Soc. 1994,116, 7597)。该方法的缺点是，第一步得到的邻 硝基苯硼酸里含有一定比例，需要经过多次重结晶才能去掉。同时还原后得到的产物邻氨 基苯硼酸与自身二聚体存在一定平衡，纯度不易确定。
[0006] 基于以上情况，就有必要找到一种可以通用的制备不同取代位置的氨基苯硼酸酯 方法，尤其是可以用来提供潜在放大生产的合成工艺。
【发明内容】
：
[0007] 本发明的目的是克服上述不足问题，提供一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法。 采用氨基溴苯与三甲基氯硅烷在碱存在下先将氨基保护合成中间体1，该中间体与金属镁 形成格式试剂或与丁基锂交换成锂试剂2,随后与硼酸三酯进行硼化，去保护，酯交换后得 到氨基苯硼酸频那醇酯3。该方法可以有效地合成邻，间，对氨基苯硼酸频那醇酯，可操作性 强，适合放大规模生产。
[0008] 本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：一种合成联硼酸频那醇酯的方法， 具体步骤为：
[0009] 第一步，将氨基溴苯，3. 0当量有机碱加入THF溶剂中，随后将3. 0当量三甲基氯硅 烷滴入，40~60°C反应1~3小时，中控反应结束。降温至-10~0°C，加入1. 5当量格氏 试剂，随后再滴加入3. 0当量三甲基氯硅烷，反应2~5小时，检测反应结束。将反应体系 中过滤，滤液减压蒸馏后得到化合物1，加入THF配成溶液后，用于下一步反应中，本步收率 77-88%。反应方程式如下：
【主权项】
1. 一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法，其特径是：采用氨基溴苯与三甲基氯硅烷在 碱存在下先将氨基保护合成中间体1，该中间体与金属镁形成格式试剂或与丁基锂交换成 锂试剂2,随后与硼酸三酯进行硼化，去保护，酯交换后得到氨基苯硼酸频那醇酯3。
2. 根据权利要求1所述的一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法，其特征是： 第一步，将氨基溴苯，3.O当量有机碱加入THF溶剂中，随后将3.O当量三甲基氯硅烷 滴入，40~60°C反应1~3小时，中控反应结束。降温至-10~0°C，加入1. 5当量格氏试 剂，随后再滴加入3. 0当量三甲基氯硅烷，反应2~5小时，检测反应结束。将反应体系中 过滤，滤液减压蒸馏后得到化合物1，加入THF后待用于下一步。本步收率77-88%。 第二步，将上述第一步溶液室温至回流条件下与金属镁制备成格氏试剂2,或在-70度 左右与丁基锂交换成锂试剂2,直接用于下一步反应。 第三步，将上述第二步溶液缓慢滴加入冷却至-70°C以下含有1. 2-1. 5当量硼酸三酯 的THF溶液中，滴加过程中控温不超过-60°C，滴加完毕，维持-70~60°C反应2-6小时，随 后缓慢加入醇类溶剂或含氟离子盐脱保护，在加入过程中内温逐步上升到室温，检测反应 完全后，再加入0. 95-1. 2当量频那醇室温搅拌2~3小时。中控反应结束后，降温至0°C， 加入10%盐酸中和反应液，分液，水层加入乙酸乙酯萃取两次，旋干后，粗品加入正庚烷打 浆后得到纯品氨基硼酸频那醇酯3。第二和第三步总收率为52-64%。
3. 根据权利要求2所述的一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法，其特征是：所述第一 步起始原料氨基溴苯为邻，间，对氨基溴苯。
4. 根据权利要求2所述的一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法，其特征是：所述第一 步实际为两个阶段。第一阶段，上第一个三甲基硅，此时加入有机碱，如三乙胺，二异丙基乙 基胺等，优先推荐三乙胺。第二阶段，上第二个三甲基硅，此时采用格式试剂，如甲基，异丙 基格式试剂等，优先推荐甲基格式试剂。
5. 根据权利要求2所述的一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法，其特征是：所述第二 步中，采用金属镁制成格氏试剂，室温即可反应完全，化合物1与金属镁两者摩尔比例为 1 : 1.1-1. 2;采用丁基锂交换方式，温度需要维持在-70度左右，化合物1与丁基锂两者摩 尔比例为I: 1. 2-1. 5。
6. 根据权利要求2所述的一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法，其特征是：所述第三 步中，硼酸三酯为硼酸三甲酯和硼酸三异丙酯。
7. 根据权利要求2所述的一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法，其特征是：所述第三 步中，脱保护时所用的醇类为甲醇和乙醇，优先推荐采用甲醇。含氟离子盐为氟化钾或四丁 基氟化胺。
8. 根据权利要求2所述的一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法，其特征是：所述第三 步中，得到的终产品3如颜色较深，推荐采用乙醇或异丙醇与正庚烷混合溶剂再次打浆。
【专利摘要】本发明涉及一种合成氨基苯硼酸频那醇酯的方法，采用不同取代位置的氨基溴苯经过硅烷化保护后，再与金属镁或丁基锂反应，随后经历硼化/脱保护/酯化后得到产品。所述合成方法采用的原料和试剂廉价易得，反应条件温和，各步反应结束后只需经过简单处理，可连续操作，总收率在40-55％，产品纯度高，比较适合规模化放大生产。
【IPC分类】C07F5-02
【公开号】CN104788480
【申请号】CN201510010047
【发明人】冷延国, 桂迁, 张进, 余锦华
【申请人】北京普瑞东方化学技术有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2015年1月9日