物应 该已经改善了肺部作用的选择性，因而特别适合于用于治疗肺动脉高压和其继发形式。为 此，应该可以将新化合物与PAH标准治疗结合，也可与在继发PH形式使用的基础疗法结合。
[0013] 用于治疗心血管疾病的多种氨基二羧酸衍生物在专利申请W0 01/19780-A2、 W0 02/070459-Al、W0 02/070460-Al、W0 02/070461-Al、W0 02/070462-A1 和 W0 02/070510-A2中公开。W02009/023669-A1描述了取代的5,6,7,8_四氢喹啉作为C5a受 体调节剂用于治疗炎症和免疫疾病。W0 95/18617-A1和W0 00/35882-A1描述了 1-氨 基-1，2, 3, 4-四氢萘衍生物用于治疗神经系统疾病。W0 2006/104826-A2公开了酰化的 5_氨基_5, 6, 7, 8-四氢萘-2-酰胺作为胰高血糖素受体拮抗剂用于治疗糖尿病。
[0014] 本发明提供通式（I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物：
【主权项】
1.式（I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，
其中 R1代表氢或氟， L1代表乙烷-1，2-二基或1，4-亚苯基， 且 A代表下式的基团，
其中 *表示连接至分子其余部分的各个点， L2代表直链（crC6)-亚烷基， L3代表键、-O-、-CH2_、-CH2-CH2-或-CH=CH-， R2代表（C^C4)-烷基，其可被氟取代最高达六次， 或者 代表（C3-C6)-环烷基，其可被相同或不同的选自氟、二氟甲基、三氟甲基和（C1-C4)-烷 基的基团单取代或双取代， 或者 代表4-至6-元杂环基，其包含一个或两个相同或不同的选自N(R4)、0、S和S(O)2的 杂环成员，其中 R4代表（C1-C4)-烷基或（C1-C4)-烷基羰基，或者，在N(R4)代表一个环氮原子且借助该 环氮原子将所述杂环基连接至相邻苯基基团的情况中，R4不存在， 或者 代表5-元杂芳基，其包含一个、两个或三个相同或不同的选自N、0和S的环杂原子并 且可任选稠合至苯环上，其中，所述杂芳环和任选稠合的苯环可各自被相同或不同的选自 氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、（C1-C4)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和（C1-C4)-烷氧 基的基团单取代或双取代， 或者代表氯， 且 R3A、R3B、R3^PR3d彼此独立地代表氢或选自氟、氯、溴、氰基、（C1-C4)-烷基、二氟甲基、 三氟甲基、（C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基。
2.权利要求1的式（I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中R1代表氢或氟， L1代表乙烷-1，2-二基或1，4-亚苯基， 且 A代表下式的基团，
其中 *表示连接至分子其余部分的各个点， L2代表直链（C3-C5)-亚烷基， L3代表键、-CH2-CH2-或-CH=CH-， R2代表（C^C4)-烷基，其可被氟取代最高达3次， 或者 代表环戊基或环己基，其可被相同或不同的选自氟、甲基和三氟甲基的基团单取代或 双取代， 或者 代表下式的5-元或6-元杂环基，
其中 **表示连接至相邻的苯基基团的各个点， 且 R4代表甲基、乙酰基或丙酰基， 或者 代表5-元杂芳基，其选自1，2-噁唑基、1，3-噁唑基、1，2-噻唑基、1，3-噻唑基、 1，2, 4-噁二唑基、1，3, 4-噁二唑基、1，2, 4-噻二唑基和1，3, 4-噻二唑基， 其中所提及的杂芳基基团可各自被甲基或三氟甲基取代， 且 其中1，2-噁唑基、1，3-噁唑基、1，2-噻唑基和1，3-噻唑基可与苯环稠合，该苯环就其 本身而言可被氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代， R3a代表氢、氟、氯、甲基或三氟甲基， R3b代表氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基， R3g代表氢、氟、氯、甲基或三氟甲基， 且 R3d代表氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
3.权利要求1或2的式（I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物， 其中 R1代表氢或氟， L1代表乙烷-1，2-二基或1，4-亚苯基， 且 A代表下式的基团，
其中 *表示连接至分子其余部分的各个点， L2代表直链（C3-C5)-亚烷基， L3代表键、-CH2-CH2-或-CH=CH-， R2代表（C^C4)-烷基，其可被氟取代最高达3次， 或者 代表环戊基或环己基，其可被相同或不同的选自氟、甲基和三氟甲基的基团单取代或 双取代， 或者
**表示连接至分子其余部分的点， 且 R4代表甲基、乙酰基或丙酰基， 或者 代表1，3-苯并噁唑-2-基、1，2-苯并噁唑-3-基或1，3-苯并噻唑-2-基，其可被选自 氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代， R3a代表氢、氟、氯、甲基或三氟甲基， R3b代表氢、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基， R3g代表氢、氟、氯、甲基或三氟甲基， 且 R3d代表氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
4.权利要求1、2或3的式（I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中R1代表氢或氟， L1代表乙烷-1，2-二基或1，4-亚苯基， 且 A代表下式的基团，
其中 *表示连接至分子其余部分的各个点， L3代表键或-CH2-CH2-， R2代表叔丁基、环己基、4-(三氟甲基）环己基或1，3-苯并噁唑-2-基，其可被氯、氰 基、甲基或三氟甲基取代， R3e代表氢或氯， 且 R3d代表氢、氟或三氟甲基。
5.用于制备权利要求1至4中任一项所定义的式（I)化合物的方法，特征在于[A]和 [B]中的任一种： [A] 使式（II)的化合物与式（III)的化合物在碱存在下反应，
其中R1和L1具有权利要求1至4中任一项给出的含义， 且 T1和T2是相同的或不同的并且代表（C^C4)-烷基，
其中A具有权利要求1至4中任一项给出的含义， 且 X1代表离去基团，例如，氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基， 或者 [B] 使式（IV)的化合物与式（V)的化合物在碱存在下反应，
其中R1和A具有权利要求1至4中任一项给出的含义， 且 T2代表（C「C4)_烷基，
其中L1具有权利要求1至4中任一项给出的含义， T1代表（C「C4)_烷基， 且 X2代表离去基团，例如，氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基， 分别得到式（VI)的化合物
其中R1、AhI^T1和T2具有上面给出的含义， 然后通过酯基团-C(O)OT1和-C(O)OT2的水解转化为相应的式（I)的二羧酸； 以及任选将以这种方式获得的式（I)的化合物分离成它们的对映异构体和/或非对映 异构体和/或任选地与合适的（i)溶剂和/或（ii)碱或酸转化为它们的溶剂合物、盐和/ 或盐的溶剂合物。
6. 权利要求1至4中任一项所定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
7. 权利要求1至4中任一项所定义的化合物，其用于治疗和/或预防原发和继发形式 的肺动脉高压、心力衰竭、心绞痛、高血压、血栓栓塞性疾病、局部缺血、血管疾病、受损的微 循环、肾功能不全、纤维化疾病和动脉硬化的方法中。
8. 权利要求1至4中任一项所定义的化合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中 的用途，其中所述疾病为原发和继发形式的肺动脉高压、心力衰竭、心绞痛、高血压、血栓栓 塞性疾病、局部缺血、血管疾病、受损的微循环、肾功能不全、纤维化疾病和动脉硬化。
9. 药物，其包含权利要求1至4中任一项所定义的化合物与一种或多种惰性的无毒的 药学上合适的辅助剂的结合。
10. 药物，其包含权利要求1至4中任一项所定义的化合物与一种或多种其他活性化合 物的结合，所述其他活性化合物选自有机硝酸酯、NO供体、PDE5抑制剂、前列环素类似物、 IP受体激动剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶刺激剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗阻 塞剂、抗炎剂和/或免疫抑制剂、抗血栓形成剂、用于降血压的药剂以及改变脂肪代谢的药 剂。
11. 权利要求9或10所述的药物，其用于治疗和/或预防原发和继发形式的肺动脉高 压、心力衰竭、心绞痛、高血压、血栓栓塞性疾病、局部缺血、血管疾病、受损的微循环、肾功 能不全、纤维化疾病和动脉硬化。
12. 通过给予有效量的至少一种如权利要求1至4中任一项所定义的化合物或有效量 的如权利要求9至11中任一项所定义的药物而在人和动物中治疗和/或预防疾病的方法， 其中所述疾病为原发和继发形式的肺动脉高压、心力衰竭、心绞痛、高血压、血栓栓塞性疾 病、局部缺血、血管疾病、受损的微循环、肾功能不全、纤维化疾病和动脉硬化。
【专利摘要】本发明涉及新的5-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸，其制备方法，其用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病——尤其用于治疗和/或预防心血管疾病和心肺疾病——的药物中的用途。
【IPC分类】C07D413-12, C07D401-12, C07D217-26, A61K31-47, A61P9-00
【公开号】CN104822661
【申请号】CN201380048579
【发明人】M·哈恩, M·福尔曼, W·胡布施, E-M·贝克尔-佩尔斯特, 约翰尼斯-彼得·施塔施, J·凯尔德尼克, M·德尔贝克, H·蒂内尔, F·旺德, J·麦特多夫, I·特雷贝希, D·郎, R·马丁
【申请人】拜耳药业股份公司
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2013年7月16日
【公告号】CA2879369A1, EP2875003A1, US8981104, US20140031391, US20150148376, WO2014012934A1