一种阿奇霉素有关物质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种药物中有关物质的制备方法，具体设及阿奇霉素有关物质 3 ' -N-去甲基-3 ' -N-甲酯基阿奇霉素的制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 阿奇霉素是第一个上市的15元氮杂大环内醋类抗生素，由辉瑞公司1991年首次 在美国上市，被称为二十世纪抗生素药物中的"重磅炸弹"。阿奇霉素抗菌谱广，抗菌作用强 大，临床广泛用于化脈性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎；敏感细菌引起的鼻窦炎、 中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作；肺炎链球菌、流感嗜血杆菌W及肺炎支原 体所致的肺炎；沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎；敏感细菌引 起的皮肤软组织感染的治疗；目前已成为我国医药市场上最畅销的抗生素产品之一。
[0003] 阿奇霉素其化学名称为（2R，3R，4R，5R，8R, 10R, 11S, 12S, 13R, 14时-13-[化6-二脱氧-3-C-甲基-a核-己化喃糖基）氧]-2-己基-3, 4, 10-S哲 基-3, 5, 6, 8, 10, 12, 14-甲基-11-[[3, 4, 6-二脱氧-3-(二甲氨基）-P-D-木-己化喃 糖基]氧]-1-氧杂-6-氯杂环十五烧-15酬，具有如式I所示的结构式：
[0004]
【主权项】
1. 一种阿奇霉素有关物质的制备方法，所述有关物质为:r -N-去甲基-3 Z -N-甲酰基 阿奇霉素，其如式II所示，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
a.在有机溶剂中，以:T -N-去甲基阿奇霉素为起始原料，在碱性催化剂作用下，与甲 酸乙酯进行加热回流反应，薄层板监测反应至终点，加入与有机溶剂等量的纯化水并充分 搅拌，静置，得白色固体； b将步骤a所得白色固体加入精制溶剂，加热回流使溶解澄清，过滤，滤液降温至 5-KTC，搅拌析晶，分离结晶，干燥得到高纯度的：T -N-去甲基-3 z -N-甲酰基阿奇霉素。
2. 根据权利要求1所述的阿奇霉素有关物质的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂 选自四氢呋喃、二氯甲烷、DMF、DMAC ;所述有机溶剂的体积ml与:T -N-去甲基阿奇霉素的 重量g的比为8-10:1 ;所述:T -N-去甲基阿奇霉素与甲酸乙酯的摩尔比为1:1. 3。
3. 根据权利要求2所述的阿奇霉素有关物质的制备方法，其特征在于，所述碱性催化 剂选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、氢氧化钠或氢氧化钾；所述:T -N-去甲基阿奇霉素 与碱性催化剂的摩尔比为1:0. 3。
4. 根据权利要求3所述的阿奇霉素有关物质的制备方法，其特征在于，所述精制溶剂 为低级醇与水以体积比为1:1组成的混合溶剂，所述低级醇为甲醇、乙醇或异丙醇；所述精 制溶剂的体积ml与3 z -N-去甲基阿奇霉素的重量g的比为3-5:1。
5. 根据权利要求4所述的阿奇霉素有关物质的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂 为二氯甲烷；所述碱性催化剂为三乙胺；所述精制溶剂为甲醇与水以体积比为1:1组成的 混合溶剂。
6. 根据权利要求1所述的阿奇霉素有关物质的制备方法，其特征在于，该制备方法包 括如下步骤： a. 取:T -N-去甲基阿奇霉素20g、0. 027mo 1，用200mL二氯甲烷溶解，加入三乙胺 0. 81g、0. 008mol催化，再加入甲酸乙酯2. 6g、0. 035mol，加热进行回流反应，TLC监测反应， 反应结束后加入200ml纯化水，充分搅拌，静置，过滤，干燥得白色的粗品固体； b. 向步骤a所得粗品固体中加入100mL甲醇与水以体积比1:1组成混合溶剂，加 热回流使溶解澄清，过滤，滤液降温至5-10°C，搅拌析晶2h，过滤，得阿奇霉素有关物质 3 z -N-去甲基-3 z -N-甲酰基阿奇霉素，干燥后称重为19. 05g，收率92. 5%，HPLC纯度 99. 9%〇
【专利摘要】本发明涉及一种阿奇霉素有关物质3ˊ-N-去甲基-3ˊ-N-甲酰基阿奇霉素的制备方法，属于医药技术领域。该合成方法由3ˊ-N-去甲基阿奇霉素与甲酸乙酯在有机溶剂以及碱性催化剂的作用下经过化学反应而进行，具有收率高，纯度高等特点。本发明为研究阿奇霉素中有关物质来源和提高产品质量提供了科学依据，为阿奇霉素有关物质数据库的建立奠定了基础，也为我国阿奇霉素的质量控制和用药安全性提供了重要依据。
【IPC分类】C07H1-00, C07H17-00
【公开号】CN104829662
【申请号】CN201510143560
【发明人】李亚林, 苏永青, 郑雪清, 潘冰, 王建明
【申请人】石药集团欧意药业有限公司
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年3月30日