一种糖基三唑并噻二唑类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种糖基S挫并唾二挫类化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 近几年，经过化学家们的不断探索和研究发现，1，2, 4-S挫并巧，4-b]-l，3, 4-唾 二挫类衍生物，除1，2,4-S挫和1，3, 4-唾二挫原有结构的一些生物活性外还表现 出等多种生物活性，如消炎、抗微生物、抗疫李等。参见文献；（l).Kar油asanagouda T.，AdhikariA.V.，ShettyN.S. .Synthesisandantimicrobialactivitiesofsome novell，2, 4-triazolo[3, 4-b]-l，3, 4-thiadiazolesandl，2, 4-triazolo[3, 4-b]一1 ，3, 4-thiadiazinescarryingthioalkylandsulphonylphenoxymoieties[J]. Eur.J.Med.Qiem.，2007, 42 (4) : 521 - 529 ; (2) ?KamalA?，趾anM.N.A.，ReddyK.S.，et al.Synthesis，StructuralCharacterizationandBiologicalEvaluationof Novel[1，2, 4]triazolo[1，5-b][1，2, 4]benzothiadiazine-benzothiazoleConjugates asPotentialAnticancerAgents[J] ?Qiem.Biol.DrugDes.，2008, 71 (1) : 71 - 86 ; (3). IbrahimD.A. .Synthesisandbiologicalevaluationof3, 6-disubstituted[l，2,4] triazolo[3, 4-b][1，3, 4]thiadiazolederivativesasanovelclassofpotential anti-tumoragents[J].Eur.J.MedQiem.，2009, 44 (7): 2776 - 2781。
[0003] 2011 年OmprakashG.等人合成新型 1，2,4SP坐并口，4-b]-l，3,4-嗟二蜂类 化合物，该化合物对藤黄微球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC9144、表皮葡萄球菌 ATCC10987、肺炎克雷伯菌ATCC29212、大肠埃希菌ATCC25922、白色念珠菌ATCC2091和黑曲 霉ATCC9029表现出良好的抗菌、抗真菌的活性。参见文献；（4) ?OmprakashG.，Anjaneyulu Y.，SivaSubramanianN.，etal.Synthesis,characterizationandantimicrobial screeningofnovelheterocyclicsystemcontainingbridgeheadnitrogenatom[J]. Pharmaceutical.BiologicalandChemicalSciences,2011，2 (1):410 - 418。
[0004] 2004年，NasserS.A.M.Khalil等人合成一系列新型6-苄基（或取代节 基）-2-e-D-化喃葡萄糖-1，2,4-SP坐[4,3-b][l，2,4]S嗦类化合物，其中在所有 测试浓度巧，2.5,Img-ml/i)中对铜绿假单胞菌显示出中等强度的抗菌活性，对白色 念珠菌和烟曲霉表现出较好的抗菌活性。参见文献；（5).NasserS.A.M.K.，Abdel K.M.，MohgaM.E. .SynthesisofSomeNovel6 -Benzyl(orSubstitutedBenzyl)-2-g-d-Glucopyranosyl-l，2, 4-Triazolo[4, 3-b][1，2, 4]TriazinesasPotential AntimicrobialChemotherapeutics[J].Nucleosides,Nucleotides&Nucleic Acids, 2004, 23(12):1889 - 1910。
[0005] 我们将1，2, 4兰蜂并[3, 4-b]-l，3, 4-嗟二蜂类化合物和葡萄糖昔类化 合物中的棱屯、结构片段依据生物活性叠加原理进行进一步的改造后得到3-取 代-6-S-2'，3'，4'，6' -四鞋基-0 -D-化喃葡萄糖基-1，2, 4- 坐并口，4-b] -1，3, 4-嗟二 口坐类化合物，对抗真菌效果尤为突出，同时增加了溶解性。
[0006] 目前，开发新型的低毒、抗菌谱广、耐药性强的抗菌药已成为急需研究的问题。因 此，本发明提供了一种具有极强抗菌活性的3-取代-6-S-2'，3'，4'，6' -四哲基-0 -D-化 喃葡萄糖基-1，2, 4-S挫并巧，4-b]-l，3, 4-唾二挫类化合物，经生物活性测试表明，该类 化合物对真菌表现出极强的抗菌活性，具有很好的应用前景。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种糖基=挫并唾二挫类化合 物及其制备方法和应用，该类化合物不仅结构新颖、合成步骤简单、生产成本低，而且抗菌 活性强、水溶性强，其在抗真菌等药物开发方面有重要应用前景。
[0008] 本发明的技术方案；
[0009]一种糖基=挫并唾二挫类化合物，其化学式为3-取代-6-S-2'，3'，4'，6' -四哲 基-0 -D-化喃葡萄糖基-1，2, 4-S挫并巧，4-b]-1，3, 4-唾二挫类化合物，其结构式为：
[0010]
【主权项】
1. 一种糖基三唑并噻二唑类化合物，其特征在于：化学式为3-取 代-6-S-2'，3'，4'，6' -四羟基-β -D-吡喃葡萄糖基-1，2, 4-三唑并[3, 4-b] -1，3, 4-噻二 唑类化合物，其结构式为：
结构式（III)中：R SC1-Cltl的烷基、苯基、对硝基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对卤 素苯基、邻卤素苯基、间卤素苯基、对氨基苯基、邻氨基苯基、间氨基苯基、对羟基苯基、邻羟 基苯基、间羟基苯基、对C1-C ltl烷基苯基、邻C ^Cltl烷基苯基、间C ^Cltl烷基苯基、对C ^Cltl烷 氧基苯基、邻C1-Cltl烷氧基苯基或间C ^Cltl烷氧基苯基。
2. -种如权利要求1所述糖基三唑并噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于合成路 线如下：
制备步骤如下： 1) 3-取代-6-硫醇-1，2, 4三唑并[3, 4-b]-1，3, 4-噻二唑（I)的合成 将碱加入溶剂A中至完全溶解，搅拌条件下加入3-巯基-4-氨基-5-取代-1，2, 4-三 唑，然后加入二硫化碳，升温至40-200°C，将反应混合物加热回流，选用体积比为1:1的 乙酸乙酯和石油醚的混合物为展开剂进行TLC跟踪反应，原料斑点消失后停止反应，加入 10-20倍溶剂量的冰水，用酸调pH为3-5,收集析出的固体，用溶剂B重结晶，然后干燥得纯 品；溶剂A、3-巯基-4-氨基-5-取代-1，2, 4-三唑和二硫化碳的摩尔比为50-60:1:2 ; 2) 中间体全乙酰化溴代葡萄糖的制备 在设有温度计和恒压滴液漏斗的反应器中，加入乙酸酐，搅拌下滴加浓度为70-75wt% 的HClO4溶液作为催化剂，HClO4溶液与乙酸酐的体积比为1:90-120,然后加入无水葡萄糖， 冰水浴控制温度在30-40°C之间，搅拌至澄清，加入红磷，控制反应温度在20°C以下，逐滴 加入液溴，滴加速度为2-3d/s，再控温20°C以下逐滴加水，其中乙酸酐、无水葡萄糖、红磷、 液溴和水的摩尔比为4-7 :1 :1 :1. 5-3 :3-5,最后加入二氯甲烧稀释至溶液不再粘稠，无水 葡萄糖与二氯甲烷的摩尔比为1 :5-10,抽滤后将滤液倒至分液漏斗中，用冰水洗涤后分去 水层，用饱和NaHCO3溶液调有机相至中性，用无水硫酸镁干燥后滤去硫酸镁再减压蒸去溶 剂，粗品为亮黄色糖浆状固体，用无水乙醚重结晶后得到白色晶体； 3) 3-取代-6-S-2'，3'，4'，6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-1,2, 4-三唑并 [3,4-b]-l，3,4-噻二唑（II)的合成 将碱溶于丙酮与水以任何比例的混合溶剂中，至碱能刚好完全溶解至澄清，加入3-取 代-6-硫醇-1，2, 4三唑并[3, 4-b]-l，3, 4-噻二唑，室温下搅拌加入全乙酰化溴代葡萄糖 的丙酮溶液，丙酮的量为刚好能将全乙酰化溴代葡萄糖完全溶解，选用体积比为3:2的乙 酸乙酯和石油醚的混合物为展开剂进行TLC跟踪反应，原料斑点消失后停止反应，减压旋 蒸除掉溶剂，最后加入二氯甲烷将产物完全溶解至澄清，将反应液倒至分液漏斗中，水洗涤 后分去水层，用无水硫酸镁干燥后滤去硫酸镁再减压蒸去溶剂，用溶剂C重结晶后制得白 色针状晶体； 4) 3-取代-6-S-2'，3'，4'，6' -四羟基-β -D-吡喃葡萄糖基-1，2, 4-三唑并 [3,4-b]-l，3,4-噻二唑（III)的合成 将钠溶于甲醇中得到浓度为〇. 1-0. 3mol/L的甲醇钠溶液，再将3-取 代-6-S-2'，3'，4'，6' -四-0-乙酰基-β -D-吡喃葡萄糖基-1，2, 4-三唑并 [3, 4-b]-l，3, 4-噻二唑（II)溶于二氯甲烷至原料完全溶解澄清，倒入甲醇钠溶液中，温度 控制在10-30°C，选用体积比为1:6的甲醇和二氯乙烷的混合物为展开剂进行TLC跟踪反 应，待原料点消失后停止反应，用阳离子交换树脂调PH至中性，抽滤将滤液悬干得粗品，柱 层析分离后得目标产物。
3. 根据权利要求2所述糖基三唑并噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述步 骤1)中溶剂A为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丁二醇、正戊 醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮和 乙醚中的一种或两种以上任意比例的混合物；溶剂B为A为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正 丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或两种以上任意比例的混合物。
4. 根据权利要求2所述糖基三唑并噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述步 骤1)中调滤液PH值所用的酸为盐酸、稀硝酸、氢溴酸、磷酸、亚磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、正丁 酸、异丁酸、正戊酸、正己酸、正庚酸、正辛酸、异辛酸、苯甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氯磺酸、 甲基磺酸、氨基磺酸中的一种或两种以上任意比例的混合物。
5. 根据权利要求2所述糖基三唑并噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于：所 述步骤3)中3-取代-6-硫醇-1，2, 4三唑并[3, 4-b]-l，3, 4-噻二唑和碱的摩尔比为 1:1.0-1.5 ;溶剂C为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、丁二醇、 正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、异辛醇、仲辛醇、乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙 酮和乙醚中的一种或两种以上任意比例的混合物。
6. 根据权利要求2所述糖基三唑并噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述步 骤2)和3)中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳 酸氢钾、硫酸钠、硫酸钾、硫酸锂、硫酸氢钠、硫酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中 的一种或两种以上任意比例的混合物。
7. 根据权利要求2所述糖基三唑并噻二唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述步 骤4)中3-取代-6-S-2'，3'，4'，6' -四-0-乙酰基-β -D-吡喃葡萄糖基-1，2, 4-三唑并 [3, 4-b]-l，3, 4-噻二唑与甲醇钠的摩尔比为1:1-2。
8. -种如权利要求1所述糖基三唑并噻二唑类化合物的应用，其特征在于：用于抗真 菌药物的制备。
【专利摘要】一种糖基三唑并噻二唑类化合物，其制备方法是：3-巯基-4-氨基-5-取代-1,2,4-三唑与碱和二硫化碳反应生成3-取代-6-硫醇-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑，再与全乙酰化溴代葡萄糖反应生成3-取代-6-S-2',3',4',6'-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑，最后在碱性条件下脱除乙酰基生成3-取代-6-S-2',3',4',6'-四羟基-β-D-吡喃葡萄糖基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物。该类化合物对白色念珠菌等具有较强的抗菌活性；其制备方法简单、生产成本低、环境友好。
【IPC分类】C07H1-00, C07H17-00, A61P31-10
【公开号】CN104829663
【申请号】CN201510154089
【发明人】卢俊瑞, 王美君, 刘金彪, 王宏韫, 杨旭云, 穆江蓓
【申请人】天津理工大学
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年4月2日