一种不对称催化合成四氢呋喃[2,3-b]苯并吡喃或四氢吡喃[2,3-b]苯并吡喃的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种不对称催化合成四氢呋喃[2, 3-b]苯并吡喃或四氢吡喃[2, 3-b] 苯并吡喃的方法，属于有机合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 四氢呋喃[2, 3-b]苯并P比喃或四氢P比喃[2, 3-b]苯并P比喃存在于很多天然产 物中，比如天然产物Xyloketal D、Xyloketal G和Alboatrin的分子中都含有四氢呋喃 [2, 3-b]苯并吡喃。Mulberrofuran G和Sorcocenol E中都含有取代的吡喃[2, 3-b]苯并 吡喃。已有报道这类结构具有抗癌、抗病毒和抗胆碱酯酶的活性。
[0003]
[0004] 现有技术中，关于这类结构的消旋体的合成比较常见，而使用简单的非手性底物 在手性催化剂催化下合成这类结构的手性体的方法非常罕见。
[0005] 2002年，Pizzo等报道了硝基化合物1和二氢呋喃或者二氢吡喃发生[4+2] 环加成反应，然后经过脱羧环化得到取代的四氢呋喃[2, 3-b]苯并吡喃或者四氢吡喃 [2,3_b]苯并吡喃，产物为消旋体（参见：David Amantini, Francesco Fringuelli, and Ferdinando Pizzo. Uncatalyzed[4+2]Cycloadditions of 3-Nitrocoumarins with Vinyl Ethers in Solventless Conditions. A New Entry to Chromene Derivatives. J. Org. Chem. 2002, 67, 7238-7243.)。
[0006]
[0007] 2001年，Yadav等报道了水杨醛的亚胺衍生物4和二氢吡喃在LiBF4的催 化下生成取氢吡喃[2, 3-b]苯并吡喃，产物同样为消旋体（参见：J. S. Yadav，B. V. Subba Reddy,Ch.Madhuri,G. Sabithaj B. Jagannadhj S. Kiran Kumar, A. C. Kunwar. LiBF 4-catalyzed formation of fused pyrano-and furanobenzopyrans. Tetrahedron Letters，2001，42, 6381-6384) 〇
[0009] 因此，开发新的不对称方法简单、高效地合成这类手性结构，对天然产物全合成和 药物发现具有重要意义。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是提供一种不对称催化合成四氢呋喃[2, 3-b]苯并吡喃或四氢吡 喃[2, 3-b]苯并吡喃的方法。该合成方法简单高效，对映选择性优秀，所得到的手性四氢呋 喃[2, 3-b]苯并吡喃或四氢吡喃[2, 3-b]苯并吡喃化合物具有高的对映体纯度，在天然产 物全合成和药物发现中具有重要应用价值。
[0011] 为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
[0012] -种不对称催化合成四氢呋喃[2, 3-b]苯并吡喃或四氢吡喃[2, 3-b]苯并吡喃的 方法，步骤如下：
[0013] 将2-(2-硝基乙烯基）取代苯酚、2-羟基四氢呋喃或2-羟基四氢吡喃、催化剂溶 于溶剂中，加入苯甲酸，在15_40°C搅拌反应20-40h，然后加入浓盐酸-二氯甲烷混合液，继 续反应l-3h ;将反应后的反应液进行萃取，合并有机层，洗涤，干燥，蒸除溶剂，残留物经硅 胶柱层析，即得四氢呋喃[2, 3-b]苯并吡喃或四氢吡喃[2, 3-b]苯并吡喃。
[0014] 2-(2-硝基乙烯基）取代苯酚、2-羟基四氢呋喃或2-羟基四氢吡喃、催化剂、溶 剂、苯甲酸和浓盐酸-二氯甲烧混合液加入量的比为：Immol : (2-3)mmol : (0. 2-0. 4)mmol : (2-4)ml ： (0. 5-1. 5)mmol : (1-3)ml。
[0015] 优选的，所述2-(2-硝基乙烯基）取代苯酚、2-羟基四氢呋喃或2-羟基四氢吡喃、 催化剂、溶剂、苯甲酸和浓盐酸-二氯甲烧混合液加入量的比为：lmm〇l :2. 5mmol :0. 3mmol : 3ml : lmmol :2ml〇
[0016] 所述2-(2-硝基乙烯基）取代苯酚的取代基为氢、甲基、甲氧基、溴或氯。
[0017] 所述催化剂为娃氧基 > 芳基吡略焼D
[0018] 所述的溶剂为DMF、DMS0、甲苯、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙醋、四氢咲喃、甲醇， 优选甲苯或氯仿，更优选氯仿。
[0019] 所述浓盐酸-二氯甲烷混合液中，浓盐酸和二氯甲烷的体积比为0. 1:10。
[0020] 所述硅胶柱层析的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯=3:1 (体积比）。
[0021] 优选的，加入苯甲酸后，在25°C搅拌反应24h。
[0022] 反应方程式如下：
[0024] 式中，R取代基为氢、甲基、甲氧基、溴或氯；7a为2-羟基四氢呋喃，7b为2-羟基 四氢吡喃；8为催化剂。
[0025] 本发明的有益效果：
[0026] 本发明的合成方法简单，条件温和，反应试剂便宜易得，反应收率较高，对映选择 性优秀，所得到的手性四氢呋喃[2, 3-b]苯并吡喃或四氢吡喃[2, 3-b]苯并吡喃化合物具 有高的对映体纯度，在天然产物全合成和药物发现中具有重要应用价值。
【具体实施方式】
[0027] 下面通过具体实例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为 了解释本发明，并不对其内容进行限定。
[0028] 实施例1 :
[0029] 把lmmol 2-(2-硝基乙烯基）苯酚（6)、2. 5mmol的2-羟基四氢呋喃（7a)和 0. 3mmol催化剂⑶溶于3mL氯仿，加入Immol苯甲酸，反应在25°C下搅拌24小时，直至 2-(2-硝基乙烯基）苯酚反应完全。反应液加入2mL浓盐酸和二氯甲烷的混合物（二氯 甲烷：浓盐酸=10 :〇. 1)，继续反应2小时。反应进行完全，加入IOmL水，然后用二氯甲烷 (8mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，残留物进行 硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=3:1洗脱，得到白色固体即为产物，其结构式如下：
[0030]
[0031] 产率：89 %。产物 ee 值 99 % JH 匪 R (300MHz, CDCl3) δ 7. 23 (t, J =6. 6Hz, 1H) , 7. 09 - 6. 73 (m, 3H) , 5. 80 (d, J = 4. 7Hz, 1H) , 5. 08 (dd, J = 12. 4, 5. 6Hz, 1H), 4. 55 (t, J=IL 1Hz, 2H), 4. 10 - 3. 78 (m, 3H), 2. 94 - 2. 59 (m, 1H), 2. 05 - 1. 86 (m, 1H).
[0032] 实施例2 :
[0033] 把lmmol 2-(2-硝基乙烯基）-氯-苯酷（6)、2. 5mmol的2-羟基四氢呋喃（7a) 和0. 3mmol催化剂⑶溶于3mL氯仿，加入Immol苯甲酸，反应在25°C下搅拌24小时，直 至2-(2-硝基乙烯基）苯酚反应完全。反应液加入2mL浓盐酸和二氯甲烷的混合物（二氯 甲烷：浓盐酸=10 :〇. 1)，继续反应2小时。反应进行完全，加入IOmL水，然后用二氯甲烷 (8mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，残留物进行 硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=3:1洗脱，得到白色固体即为产物，其结构式如下：
[0034]
[0035] 产率：56%，dr = 88:12,98% ee。
[0036] 1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7. 19(d，J = 8. 6Hz，1H)，6· 99 - 6. 80(m，2H)，5. 81(d，J =5. 4Hz, 1Η), 5. 03(dd, J = 12. 5, 5. 7Ηζ, 1Η), 4. 54 (dd, J = 12. 4, 9. 9Hz, 1Η), 4. 03- 3. 80 (m, 4Η), 2. 78 (tt, J = 10.1 , 5. 1Hz, 1Η), 2. 10 - 1. 93 (m, 1Η), L 57 - 1. 38 (m, 1Η).
[0037] 实施例3 :
[0038] 把lmmol 2-(2-硝基乙烯基）-溴-苯酚（6)、2. 5mmol的2-羟基四氢呋喃（7a) 和0. 3mmol催化剂⑶溶于3mL氯仿，加入Immol苯甲酸，反应在25°C下搅拌24小时，直 至2-(2-硝基乙烯基）苯酚反应完全。反应液加入2mL浓盐酸和二氯甲烷的混合物（二氯 甲烷：浓盐酸=10 :〇. 1)，继续反应2小时。反应进行完全，加入IOmL水，然后用二氯甲烷 (8mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，残留物进行 硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=3:1洗脱，得到白色固体即为产物，其结构式如下：
[0039]
[0040] 产率：57%，dr = 88:12,96% ee。
[0041] 1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 7· 33 (d，J = 8. 6Hz，1H)，7· 06 (s，1H)，6· 82 (t，J =8. 3Hz, 1Η), 5. 80 (d, J = 5. 3Hz, 1Η), 5. 03 (dd, J = 12. 5, 5. 6Hz, 1Η), 4. 61 - 4. 44 (m, 1Η), 4. 05 - 3. 81 (m, 3Η), 2. 77 (ddd, J = 14. 9, 10. 0, 5. 1Hz, 1Η), 2. 09 - 1. 90 (m, 1Η), 1. 49 (dt, J = 20. 8, 10. 3Hz, 1Η).
[0042] 实施例4 :
[0043] 把1臟〇12-(2-硝基乙烯基）-甲基-苯酚（6)、2.5111111〇1的2-羟基四氢呋喃（7 &) 和0. 3mmol催化剂⑶溶于3mL氯仿，加入lmmol苯甲酸，反应在25°C下搅拌24小时，直 至2-(2-硝基乙烯基）苯酚反应完全。反应液加入2mL浓盐酸和二氯甲烷的混合物（二氯 甲烷：浓盐酸=10:0.1)，继续反应2小时。反应进行完全，加入IOmL水，然后用二氯甲烷 (8mL*3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，残留物进行 硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯=3:1洗脱，得到白色固体即为产物，其结构式如下：
[0044]
[0045] 产率：71%，dr = 98:2, 99. 8% ee〇
[0046] 1H NMR (400MHz, CDCl3) 57.05(d,J = 8. 2Hz, 1H) , 6. 87 (d, J =8. 2Hz, 1H), 6. 76(s, 1H), 5. 81 (d, J = 5. 6Hz, 1H) , 5. 09 (dd, J =