妊娠双烯醇酮醋酸酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种妊娠双烯醇酮醋酸酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 妊娠双烯醇酮醋酸酯（简称"双烯"）是一种重要的留体药物合成中间体，由它能 合成大部分留体激素类药物，在国内它的年产量在1000吨左右，市场需求量较大。其结构 式如下：
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[0004] 目前我国生产双烯还主要是使用从天然药物中提取的薯蓣皂素为原料，采用 美国化学家Marker在上世纪40年代发明的甾体阜苷元降解方法（Marker:J.Am.Chem. Soc. 1940, 62, 2537 ;J.Am.Chem.Soc. 1941，63, 774 ;J.Am.Chem.Soc. 1947, 69, 1267.)生产， 即利用高压使薯蓣皂苷元开环，在经过铬酐氧化，最终水解生成双烯，得到产品，总收率在 65 %左右。其基本路线如下：
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[0006] 此技术虽然一直在进行优化，但一直未对氧化剂进行改进，没有完全解决由铬 化合物形成的污染问题，同时在第一步开环过程中要使用到加压釜，具有一定的危险性， 对实验和生产场所有一定的限制。近些年针对氧化步骤的研究较多，主要是希望用几 乎没有污染的双氧水代替铬酐进行氧化，田伟生等人一直在进行相关研究，主要通过选 取不同的金属盐催化剂，催化氧化生产双烯及其类似物（田伟生：ZL01113196. 9;ZL 201410131436. 4)，得到了一条较好的路线。本发明也是利用双氧水为氧化剂，利用金属盐 和有机酸形成的配合物作为催化剂，同时对开环步骤进行优化，减少高压釜的使用，且使整 个反应都在同一个反应瓶中进行，且不用进行中间物的提取过程，减少整个制备过程中有 机溶剂的使用，最终得到一种安全、易控制且绿色的制备方法。
【发明内容】
[0007] 本发明目的是在原有路线上进行优化，提供一种新的妊娠双烯醇酮醋酸酯制备方 法。
[0008] 妊娠双烯醇酮醋酸酯制备方法，包括以下步骤：
[0009] 1)开环：以薯蓣皂素为原料，乙酸酐既是反应试剂同时也是溶剂，再加入氯化铵 和吡啶，在135-140°C下反应7-9h，所得反应液自然冷却至室温；
[0010] 2)氧化：向步骤1)所得反应液中加入冰乙酸，降温至5-KTC，在此温度下滴加氧 化液；所述氧化液为催化剂和氧化剂的混合，以草酸和二水合钨酸钠形成的配合物为催化 剂，以30wt%的过氧化氢为氧化剂；滴完后5-10°C保温反应1. 5-2. 5h;
[0011] 3)水解消除：步骤2)所得反应液自然升温至室温，加热到95-105 °C回流 40-50min，冷却至室温即可进行后处理。
[0012] 按上述方案，步骤1)中吡啶为催化剂；薯蓣皂素和乙酸酐、氯化铵的摩尔比为 1: (50 ~75) : (0? 95 ~1. 1) 〇
[0013] 按上述方案，步骤1)中吡啶为催化剂；薯蓣皂素和乙酸酐、氯化铵的摩尔比为 1:70:1. 07〇
[0014] 按上述方案，步骤2)中催化剂用量与薯蓣皂素的摩尔比为（3~4) :100;过氧化 氢用量与薯蓣皂素的摩尔比为2~4:1。
[0015] 按上述方案，步骤2)中过氧化氢用量与薯蓣皂素的摩尔比为2. 4:1。
[0016] 按上述方案，步骤2)用以下方法代替：
[0017] 向步骤1)所得反应液中加入冰乙酸和硅胶负载的硅钨酸，降温到5-10°C后向 内滴加质量分数为30 %的过氧化氢，其中硅胶负载的硅钨酸用量为薯蓣皂素摩尔量的 2% -4%，过氧化氢与薯蓣皂素的摩尔比为2~4:1。
[0018] 按上述方案，所述后处理过程如下：
[0019] 步骤3)所得的反应液用环己烷多次萃取收集有机相，用热水洗至所得水相为中 性，合并有机相；用无水硫酸钠干燥并加入硅胶，过滤，浓缩，得黄色粗品；乙醇重结晶得产 品。
[0020] 本发明有益效果如下：
[0021] 制备方法操作简单，从第一步开环到最后反应完全可在一个反应器内进行；
[0022] 第一步反应在常压下进行，避免了老方法中高压设备的使用，安全性好；
[0023]产品收率稳定，后处理过程中未出现不易分离的油状物；
[0024] 整个反应过程的溶剂为乙酸和乙酸酐，所需设备简单、污染小、成本低。
【具体实施方式】
[0025] 以下实施例进一步阐释本发明的技术方案，但不作为对本发明保护范围的限制。
[0026] 本发明的合成路线如下：
[0027]
[0028] 整个路线采用三步完成，第一步是开环步骤，以薯蓣皂素为最开始的原料，乙酸酐 既是反应试剂同时也是整个反应的溶剂，再加入氯化铵和吡啶，其中吡啶为催化剂，薯蓣皂 素和乙酸酐、氯化铵的摩尔比为1:70:1.07。整个反应在135-140°C下反应8小时，所得反 应液自然冷却至室温，直接用于下一步反应。
[0029] 第二步是氧化步骤，向上步所得反应液中加入一定量的冰乙酸和原反应液中的乙 酸酐共同作为反应溶剂，将整个反应体系降温至5-KTC，在此温度下滴加氧化液，所配置的 氧化液以草酸和二水合钨酸钠形成的配合物为催化剂，以30wt%的过氧化氢为氧化剂，其 中催化剂用量为薯蓣皂素摩尔量的4%，过氧化氢与皂素的摩尔比为2. 4:1。氧化液滴加完 全后，5-KTC保温反应2小时，所得反应液即可直接进行下一步反应。针对第二步的氧化反 应，还考虑用硅胶负载的硅钨酸为催化剂，其具体方法为，向第一步反应液中直接加入冰乙 酸和硅胶负载的硅钨酸，降温到5-10°C后向内滴加30wt%的过氧化氢，其中催化剂的用量 为薯蓣皂素摩尔量的2% -4%，过氧化氢与皂素的摩尔比为2. 5:1。
[0030] 第三步为水解消除反应，让上一步所得的反应液自然升温至室温，加装回流冷凝 管，油浴锅升温至l〇〇°C，回流45min，停反应，使反应液冷却至室温，即可进行后处理。
[0031] 所得的反应液用环己烷萃取三次，合并有机相，用60°C热水洗至所得水相为中性， 分出有机相，用无水硫酸钠干燥并加入一定量硅胶，过滤，浓缩，得黄色粗品，乙醇重结晶可 得广品。
[0032] 实施例1 :
[0033] 在250ml三口烧瓶上依次装有温度计、回流冷凝管，依次加入薯蓣皂素 10g(24.lmmol)，氯化铵1. 42g(26. 5mmol)，干燥乙酸酐150ml，吡啶0? 5ml，磁力搅拌子一 个。塞上玻璃塞后于集热式恒温加热磁力搅拌器（油浴）上加热至90°C可见薯蓣皂素完全 溶解，继续升温至140°C回流8小时后停止反应。将反应瓶从油浴锅内取出，自然冷却至室 温并加入40ml冰乙酸，将反应瓶放入低温反应器内降温至5°C左右，缓慢滴入配置好的氧 化液，保温2h，后自然升温至室温，再进行水解，将反应瓶移入油浴锅，升温至100°C，回流 45min，停反应。反应液放冷处理，向反应瓶内加入50ml环己烷萃取，重复3次此操作，合并 环己烷层加入70ml水，升温至60°C，搅拌5min，去除水层，重复水洗4次，分出有机相，加入 8g无水硫酸钠和7g硅胶，搅拌5min后静置30min，过滤，浓缩，得黄色粗品6. 5g，加入乙醇 重结晶，得类白色粉末2. 76g。用C1S色谱柱（4. 6nmX250nm,填料SinoChrom,粒度5ym)， 以乙腈：水=90 :10溶液的流动相，流速lml/min，241nm波长下测得产品纯度为96. 2%，收 率 32. 1%〇
[0034] 氧化液的配置：常温下向100ml单口瓶内加入0.088g草酸，0.318g二水合钨酸 钠，6. 6g30%双氧水，搅拌30min即得。
[0035] 实施例2 :
[0036]整个反应步骤和实例1相同，改变实验过程中的氯化铵的量为1. 23g(23.Ommol)， 最终所得产品粗品6. 4g，重结晶后得产品2. 12g。纯度为96. 5%，收率24. 7%。
[0037] 实施例3
[0038]整个反应步骤和实例1相同，改变实验过程中的氯化铵的量为1. 55g(28. 9mmol)， 最终所得产品粗品6. 8g，重结晶后得产品2. 82g。纯度为94. 4%，收率32. 8%。
[0039] 实施例4 :
[0040] 整个反应步骤和实例1相同，改变实验过程中氧化剂的用量，共加入30%双氧水 3. 3g，最终得到的粗品为黄色油状物6. 3g，无法重结晶得出产品，通过液相与标准品比对， 得出其转化率约为20%，无分离必要。
[0041] 实施例4:
[0042] 整个反应步骤和实例1相同，改变实验过程中氧化剂的用量，共加入30%双氧水 9. 6g，最终得到的粗品6. 7g，重结晶得产品2. 66g。纯度为96. 8%，收率30. 9%。
[0043] 实施例5
[0044] 前面开环步骤同实例1，只是氧化步骤和实例1不同，待反应液冷却后加入40ml冰 乙酸，6g硅胶负载的硅钨酸，降温至5°C缓慢滴加6. 8g30%双氧水，保温2h，后放入油浴锅 升温100°C，回流45min，停止反应，过滤去除硅胶，得滤液，后面处理过程同实例1。最终得 产品3.llg，纯度97. 3%，收率36. 2%。
【主权项】
1. 妊娠双烯醇酮醋酸酯制备方法，其特征在于包括以下步骤： 1) 开环：以薯蓣皂素为原料，乙酸酐既是反应试剂同时也是溶剂，再加入氯化铵和吡 啶，在135-140°C下反应7-9h，所得反应液自然冷却至室温； 2) 氧化：向步骤1)所得反应液中加入冰乙酸，降温至5-KTC，在此温度下滴加氧化液； 所述氧化液为催化剂和氧化剂的混合，以草酸和二水合钨酸钠形成的配合物为催化剂，以 30wt%的过氧化氢为氧化剂；滴完后5-10°C保温反应I. 5-2. 5h ; 3) 水解消除：步骤2)所得反应液自然升温至室温，加热到95-105°C回流40-50min，冷 却至室温即可进行后处理。2. 如权力要去1所述妊娠双烯醇酮醋酸酯制备方法，其特征在于步骤1)中吡啶为催化 剂；薯蓣皂素和乙酸酐、氯化铵的摩尔比为1: (50~75) : (0. 95~I. 1)。3. 如权力要去1所述妊娠双烯醇酮醋酸酯制备方法，其特征在于步骤1)中吡啶为催化 剂；薯蓣皂素和乙酸酐、氯化铵的摩尔比为1:70:1. 07。4. 如权力要去1所述妊娠双烯醇酮醋酸酯制备方法，其特征在于步骤2)中催化剂用量 与薯蓣皂素的摩尔比为（3~4) :100 ;过氧化氢用量与薯蓣皂素的摩尔比为2~4:1。5. 如权力要去1所述妊娠双烯醇酮醋酸酯制备方法，其特征在于步骤2)中过氧化氢用 量与薯蓣皂素的摩尔比为2. 4:1。6. 如权力要去1所述妊娠双烯醇酮醋酸酯制备方法，其特征在于步骤2)用以下方法代 替： 向步骤1)所得反应液中加入冰乙酸和硅胶负载的硅钨酸，降温到5-KTC后向内滴加 质量分数为30 %的过氧化氢，其中硅胶负载的硅钨酸用量为薯蓣皂素摩尔量的2% -4%， 过氧化氢与薯蓣皂素的摩尔比为2~4:1。
【专利摘要】本发明公开了一种妊娠双烯醇酮醋酸酯的制备方法。开环：以薯蓣皂素为原料，乙酸酐既是反应试剂同时也是溶剂，再加入氯化铵和吡啶，在135-140℃下反应7-9h，所得反应液自然冷却至室温；氧化：向所得反应液中加入冰乙酸，降温至5-10℃，在此温度下滴加氧化液；所述氧化液为催化剂和氧化剂的混合，以草酸和二水合钨酸钠形成的配合物为催化剂，以30wt％的过氧化氢为氧化剂；滴完后5-10℃保温反应1.5-2.5h；水解消除：所得反应液自然升温至室温，加热到95-105℃回流40-50min，冷却至室温即可进行后处理。产品收率稳定，后处理过程中未出现不易分离的油状物；整个反应过程的溶剂为乙酸和乙酸酐，所需设备简单、污染小、成本低。
【IPC分类】C07J13/00
【公开号】CN105111268
【申请号】CN201510612375
【发明人】祝宏, 吴云龙, 张俊, 彭薇
【申请人】武汉工程大学
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年9月22日