:根据实施方案38-42任一项的方法，其中所述反应在质子或非质子 溶剂的存在下进行。
[0084] 实施方案44 :根据实施方案43的方法，其中所述溶剂是选自CfCjf的质子溶剂。
[0085] 实施方案45 :根据实施方案44的方法，其中所述质子溶剂是甲醇。
[0086] 实施方案46 :根据实施方案43的方法，其中所述溶剂是非质子溶剂，其为DMS0或 DMF〇
[0087] 实施方案47 :根据实施方案38-46任一项的方法，其中步骤⑴的反应 在-30-100°C的温度下进行。
[0088] 实施方案48 :根据实施方案38-46任一项的方法，其中步骤（i)的反应在20_30°C 的温度下进行。
[0089] 实施方案49 :根据实施方案38-48任一项的方法，其中步骤（ii)中使用的还原剂 是二氧化硫脲或连二亚硫酸钠。
[0090] 实施方案50 :根据实施方案38-49任一项的方法，其中步骤（ii)的反应在 25-150°C的温度下进行。
[0091] 实施方案51 :根据实施方案38-49任一项的方法，其中步骤（ii)的反应在 55-65 °C的温度下进行。
[0092] 实施方案52 :根据实施方案38-51任一项的方法，其中反应步骤⑴和（ii)在同 一反应容器中进行。
[0093] 实施方案53 :根据实施方案38-52任一项的方法，该方法包含使式（IV)的化合物 或其盐与哌嗪环形成剂反应的另外的步骤，得到式（V)的化合物或其盐，
[0094]
[0095] 实施方案54 :根据实施方案53的方法，其中所述哌嗪环形成剂选自双（2-氯乙 基）胺或其盐、二乙醇胺或吗啉。
[0096] 实施方案55 :根据实施方案54的方法，其中所述哌嗪环形成剂是双（2-氯乙基） 胺的盐酸盐。
[0097] 实施方案56 :根据实施方案55的方法，其中所述反应在甲基二甘醇中在25_200°C的温度下进行。
[0098] 实施方案57 :根据实施方案56的方法，其中所述反应在120-140°C的温度下进行。 [0099] 实施方案58 :根据实施方案53-57任一项的方法，该方法包含将式（V)的化合物 或其盐转化成其氢溴酸盐的另外的步骤。
[0100] 实施方案59 :用于制备式（V)的化合物或其盐的方法，
[0101]
[0102] 该方法包含下列步骤：
[0103] ⑴使式⑴的化合物或其盐，
[0104]
[0105] 其中LG表示适合的离去基，
[0106] 与式（II)的化合物或其盐在适合的碱的存在下反应，
[0107]
[0108] 其中R1表示氢或一价金属离子，
[0109] 得到式（III)的化合物或其盐，
[0110]
[0111] (ii)还原式（III)的化合物或其盐，得到式（IV)的化合物或其盐，
[0112]
[0113] (iii)使式（IV)的化合物或其盐与哌嗪环形成剂反应。
[0114] 实施方案60 :根据实施方案59的方法，其中：
[0115] LG选自F、Cl、Br、OTs和OTf;
[0116] R1表不氢；
[01Π] 所述碱是.0)3或K2C03;
[0118] 步骤（ii)中使用的还原剂是二氧化硫脲或连二亚硫酸钠；
[0119] 所述哌嗪环形成剂选自双（2-氯乙基）胺或其盐、二乙醇胺或吗啉；
[0120] 步骤⑴在-30-KKTC的温度下进行；
[0121] 步骤（ii)在25_150°C的温度下进行；
[0122] 步骤（iii)在25-200°C的温度下进行；且
[0123]步骤（i)、（ii)和（iii)在质子或非质子溶剂的存在下进行。
[0124] 实施方案61 :根据实施方案59或60的方法，其中反应步骤⑴和（ii)在同一反 应容器中进行。
[0125] 实施方案62 :根据实施方案59的方法，其中：
[0126] LG选自F、Cl、Br、OTs和OTf;
[0127] R1表不氢；
[0128] 所述碱是.(：03或K2C03;
[0129] 步骤（ii)中使用的还原剂是铁或锌；且
[0130] 所述哌嗪环形成剂选自双（2-氯乙基）胺或其盐、二乙醇胺或吗啉；
[0131] 步骤⑴在-30-100°C的温度下在质子或非质子溶剂的存在下进行；
[0132] 步骤（ii)在0-100°C的温度下在质子溶剂的存在下进行；且
[0133] 步骤（iii)在25_200°C的温度下在质子或非质子溶剂的存在下进行。
[0134] 实施方案63 :根据实施方案62的方法，其中步骤（ii)中使用的质子溶剂是AcOH 或CfC6醇和AcOH的混合物。
[0135] 为了解释本发明说明书中使用的术语的目的，下列定义适用。本文所用的所有其 它术语应当根据本领域技术人员通常所理解的含义解释。
[0136] 本文所用的术语"酸"表示能够提供质子的分子实体或化学种类。
[0137] 本文所用的术语"非质子溶剂"表示不含能够形成氢键的氢原子的任意溶剂。非 质子溶剂的实例包括、但不限于DMS0和DMF。
[0138] 本文所用的术语"碱"表示能够接受质子的分子实体或化学种类。
[0139] 本文所用的术语"离去基"表示原子或认为在特定反应中从原子脱离成为底物的 残留或主要部分的基团（带电荷或不带电荷）。更具体地，本文所用的"离去基"表示原子 或可以在亲核芳香取代反应中被取代的基团。本文所用的离去基的实例包括、但不限于F、 Cl、Br、OTs和OTf。
[0140] 本文所用的术语"还原"表示一个或多个电子完全转移至分子实体。
[0141] 本文所用的术语"还原剂"表示在还原反应中给分子实体提供一个或多个电子的 分子实体或化学种类。
[0142] 本文所用的术语"质子溶剂"表示包含一个或多个能够形成氢键的氢原子的任意 溶剂。质子溶剂的实例包括、但不限于醇类和AcOH。
[0143] 下列缩写用于本发明的说明书中。
[0144] AcOH=乙酸
[0145] DMF=二甲基甲酰胺
[0146] DMS0=二甲亚砜
[0147] Et0Ac=乙酸乙酯
[0148] iPr0Ac=乙酸异丙酯
[0149] LG=离去基
[0150] Me0H=甲醇
[0151] MeTHF=甲基四氢呋喃
[0152] 0Tf=三氟甲磺酸酯
[0153] 〇Ts=甲苯磺酸酯
[0154] 从原料到终产物的本发明全长方法的通用代表如如下方案1中所示。前两个反应 步骤可以在同一反应容器中使用一锅法进行。
[0155]
[0156] 方案1中所述的通用合成路径从2,4_二甲基苯硫酚（II，也称作2,4_二甲基苯硫 酚）的S-芳基化开始。该步骤得到中间体（2,4_二甲基苯基）（2-硝基苯基）硫烷（III)。 然后将III的硝基还原成氨基，得到中间体2-((2,4_二甲基苯基）硫代）苯胺（IV)，然后 通过哌嗪环形成将其转化成沃替西汀（V)。
[0157] 还能够在不分离III的情况下得到2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯胺（IV)。在 这种一锅法中，在同一反应容器中进行前两个化学反应步骤（取代和还原）后分离化合物 IV。可以将化合物IV分离为游离胺或所用酸的盐。优选将沃替西汀分离为氢溴酸盐（VI)。
[0158] 合成路径更详细地描述在方案la中。
[0160] 在第一个反应步骤中，1_氣_2_硝基苯（la)或1_氣_2_硝基苯（lb)用作原料。 可以使la或lb与2,4_二甲基苯硫酚（II)在碱的存在下在任意的溶剂中反应，得到中间 体III。所述碱可以是任意的有机碱或无机碱，优选Na2C03SK2C03，且所述溶剂可以是任意 的质子或非质子溶剂。对于质子溶剂，优选使用醇类，最优选甲醇。对于非质子溶剂， 优选使用DMS0或DMF。该反应可以在-30°C_100°C的温度范围进行，更优选0°C50°C，更 优选在20°C-30°C，且最优选在约25°C。
[0161] 在第二个反应步骤中，将硝基还原成氨基，得到中间体IV。硝基还原可以使用任 意已知的文献方法进行，优选Fe在AcOH中或Fe在CfC6醇类和AcOH的混合物中，在25°C 下。
[0162] 前两个反应步骤可以在一锅法中进行。可以通过使用如上所述的原料II对I中 的卤素进行亲核芳香取代、然后使用二氧化硫脲（也称作甲脒亚磺酸）或连二亚硫酸钠在 25°C_150°C、优选在55°C-65°C、更优选在约60°C还原硝基制备中间体IV。可以将化合物 IV分离为游离胺或所用酸的盐，优选HC1盐。
[0163] 在最终的反应步骤中，由中间体IV制备沃替西汀（V)。在该反应步骤中，使用试 剂例如双（2-氯乙基）胺游离碱或盐酸盐、二乙醇胺或吗啉形成哌嗪环。优选地，用于最终 反应步骤的试剂是在25°C_200°C、优选100°C_150°C、更优选在120°C_140°C、最优选在约 130°C下使用的甲基二甘醇的双（2-氯乙基）胺盐酸盐。
[0164] 下列实施例是非限制性的且用于示例本发明。
[0165] 实施例1 :由1-氟-2-硝基苯（la)制备（2,4-二甲基苯基）（2-硝基苯基）硫烷 (III)<