br>[0166]
[0167] 向K2C03(125g，0. 90mol)在干DMF(0. 5L)中的混合物中在25°C在搅拌下缓慢地加 入2,4-二甲基苯硫酚II(113mL，0. 84mol)，然后在2h内加入1-氟-2-硝基苯la(116g，0， 82mol)。在将该反应混合物搅拌30min后，加入1L水，将得到的混合物在25°C搅拌lh。然 后过滤出黄色沉淀，用水（2x0. 5L)洗涤，在50°C真空干燥，得到标题化合物III，为黄色结 晶〇11 =2098,98%收率）：05(：:起始93.34°(：，峰97.39°(：;1!1匪1?(0)(：13,5001抱）5 2.30(8， 3H)，2.40(s，3H)，6.71(dd，J= 1·2,8·2Ηζ，1Η)，7·ll(m，lH)，7. 18-7.22(m，2H)，7.32(m， 1H)，7· 46(d，J= 7. 8Hz，1H)，8· 25(dd，J= 1· 4,8· 2Hz，1H) ;MS(ESI)m/z:260[MH]+。
[0168] 实施例2 :由1-氯-2-硝基苯（lb)制备（2,4-二甲基苯基）（2-硝基苯基）硫烷 (III)
[0169]
[0170] 向1-氯-2-硝基苯lb(5. 00g，31. 7mmol)在干DMF(30mL)中的溶液中加入 1(2〇)3(5.268,38臟〇1)和2,4-二甲基苯硫酚11(4.501^，33.3臟〇1)，将得至1」的反应混合物 在25°C搅拌18h。加入水（60mL)，将得到的混合物在25°C搅拌30min。然后过滤出黄色沉 淀，用水（2x50mL)洗涤，干燥，得到标题化合物III，为黄色结晶（m= 8. 24g，总收率）： 4NMR(CDC13,500MHz)S2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，6.71(dd，J= 1·2,8·2Ηζ，1Η)，7·ll(m， 1H)，7· 18-7. 22(m，2H)，7· 32(m，1H)，7· 46(d，J= 7. 8Hz，1H)，8· 25(dd，J= 1· 4,8· 2Hz，1H); MS(ESI)m/z：260[MH]+〇
[0171] 实施例3 :2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯胺（IV)的制备
[0172]
[0173] 向（2,4_ 二甲基苯基）（2-硝基苯基）硫烷 111(10. 0g，38. 6_〇1)和AcOH(lOOmL) 的混合物中加入Fe(8. 61g，154mmol)，将得到的反应混合物在30°C搅拌16h。然后通过娃藻 土床过滤反应混合物，浓缩滤液。向残余物中加入300mL饱和NaHC0#P100mLEtOAc。分 离有机层，用EtOAc(lOOmL)洗涤水层，用Na2S04干燥合并的有机层，蒸发溶剂，得到标题化 合物IV，为橙色油状物（8.85g，99% 收率）：?NMR(CDC13,500MHz)S2.28(s，3H)，2.40(s， 3H)，4.24(brs，2H)，6.71 (d，J= 8· 1Ηζ，1Η)，6.75-6. 81 (m，2H)，6.87 (m，lH)，7.02 (m，lH)， 7. 23(m，1H)，7. 38(dd，J= 1. 5,7. 7Hz，1H) ;MS(ESI)m/z:230[MH] +。
[0174] 实施例4 :2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯胺盐酸盐（IVa)的制备
[0175]
[0176]向（2,4-二甲基苯基）（2-硝基苯基）硫烷111(1.0(^，3.86臟〇1)和厶(：0!1(101^) 的混合物中加入Fe(0. 86g，15. 4mmol)，将得到的反应混合物在室温搅拌16h。然后蒸发 AcOH，加入37%HC1 (20mL)，将得到的反应混合物在室温搅拌15min。然后过滤出沉淀，用1M HCl(2x 20mL)洗涤，干燥。然后用Et0Ac(2x 20mL)洗涤干燥固体，得到标题化合物，为白色 粉末（m= 0.68g，66%收率）：? NMR(DMS0-d6,500MHz) S2.24(s，3H)，2.28(s，3H)，6.97(m， 2H)，7· 00-7. 07(m，2H)，7· 12(m，1H)，7· 27(m，1H)，7· 37(m，1H)，8· 79 (brs，3H)。
[0177] 实施例5 :1-(2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯基）哌嗪（沃替西汀，V)的制备
[0178]
[0179] 将2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯胺1￥(5.(^，21.8臟〇1)、双（2-氯乙基）胺盐 酸盐（3.89g，21.8mm〇l)和二甘醇甲醚（10mL)的混合物在130°C搅拌3天。然后将反应混 合物冷却至25°C，加入水（20mL)，然后将该混合物再冷却至10°C，同时搅拌。然后过滤出沉 淀，用水（10mL)洗涤，干燥。然后用丙酮（3x10mL)洗涤固体，干燥，得到盐酸沃替西汀，为 白色粉末（m= 3.87g，53%收率）。
[0180] 将盐酸沃替西汀（3.5g，10. 5mmol)、MeTHF(20mL)和1M Na0H(20mL)的混合物在室 温搅拌lh。然后分离有机层，用MeTHF(2x 20mL)萃取水层。用Na2S04干燥合并的有机层，蒸 发溶剂，得到浅棕色油状物，静置时结晶，得到沃替西汀（V)，为无色结晶（m=2.84g，91% 收率）山5(：:起始115.69°(：，峰116.71°(：;1!1匪1?(0)(：13,5001抱）5 1.63〇^8，1!1)，2.33(8， 3H)，2. 37 (s，3H)，3. 02-3. 09 (m，8H)，6. 52 (m，1H)，6. 87 (m，1H)，7. 04 (m，1H)，7. 06-7. 10 (m， 2H)，7. 16(m，1H)，7. 39(d，J = 7. 8Hz，1H) ;MS(ESI)m/z :299[MH]+。
[0181] 实施例6 :1-(2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯基）哌嗪氢溴酸盐（沃替西汀HBr, VI)的制备
[0182]
[0183] 在室温向沃替西汀V(l. 80g，6. 03mmol)在iPr0Ac(20mL)中的溶液中缓慢地加入 48% HBr(0. 68mL，6. 03mmol)。将得到的混合物在室温搅拌lh，然后过滤出白色沉淀，用丙 酮（2x 20mL)洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色粉末（m= 2. 15g，94%收率）：DSC :起始 221. 74Γ，峰223. NMR(DMS0-d6,500MHz) δ 2. 23(s，3H)，2. 32(s，3H)，3· 15-3. 27(m， 8H)，6· 40 (m，1H)，6· 96 (m，1H)，7· 08-7. 17 (m，3H)，7· 24 (m，1H)，7· 32 (d，J = 7. 8Hz，1H)，8. 85(br，2H)〇
【主权项】
1. 式（IV)的化合物或其盐在制备式（V)的化合物或其盐中的用途，2. 式（IVa)的化合物或其可选的盐，3. 用于制备式（IV)的化合物或其盐的方法，该方法包括还原式（III)的化合物或其盐，4. 根据权利要求3的方法，其中所述还原剂是二氧化硫脲、连二亚硫酸钠、铁或锌。5. 式（III)的化合物或其盐在制备式（V)的化合物或其盐中的用途，6. 式（III)的化合物或其盐，7. 用于制备式（III)的化合物或其盐的方法，该方法包含使式（I)的化合物或其盐， 其中LG表示适合的离去基，与式（II)的化合物或其盐在适合的碱的存在下反应， 其中R1表示氢或一价金属离子。8. 根据权利要求7的方法，其中： LG 选自 F、Cl、Br、OTs 和 OTf ; R1表示氢；且 所述碱是 Na2C03S K 2C03。9. 用于制备式（IV)的化合物或其盐的方法， 该方法包含下列步骤：(i)使式（I)的化合物或其盐， 其中LG表示适合的离去基，与式（II)的化合物或其盐在适合的碱的存在下反应， 其中R1表示氢或一价金属离子，得到式（ΠΙ)的化合物或其盐，(ii)还原式（III)的化合物或其盐，得到式（IV)的化合物或其盐。10. 根据权利要求9的方法，其中： LG 选自 F、Cl、Br、OTs 和 OTf ; R1表不氢； 所述碱是.0)3或K 2C03;且 步骤（ii)中使用的还原剂是二氧化硫脲或连二亚硫酸钠。11. 根据权利要求9或权利要求10的方法，其中反应步骤（i)和（ii)在同一反应容器 中进行。12. 根据权利要求3、4、9、10和11任一项的方法，该方法包含使式（IV)的化合物或其 盐与哌嗪环形成剂反应的另外的步骤，得到式（V)的化合物或其盐，13. 根据权利要求12的方法，其中所述哌嗪环形成剂选自双（2-氯乙基）胺或其盐、二 乙醇胺和吗啉。14. 根据权利要求12或权利要求13的方法，该方法包含将式（V)的化合物或其盐转化 成其氢溴酸盐的另外的步骤。
【专利摘要】本发明提供式(III)和(IVa)的新的中间体或化合物及其盐，及其在用于生产处于研发中的用于治疗抑郁症和焦虑的实验药物1-(2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪(沃替西汀)的新合成方法中的用途。
【IPC分类】C07C323/37, C07C319/20, C07D295/096
【公开号】CN105283442
【申请号】CN201480029642
【发明人】B·祖潘契奇
【申请人】斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2014年4月4日
【公告号】EP2981520A1, US20160060215, WO2014161976A1