. 42 (m, 1H), 3. 54-3. 63 (m, 2H), 3. 75-3. 78 (m, 2H), 4. 08-4. 21 (m, 2H), 4. 51(t,1H,J= 6. 0Hz), 4. 64(d, 1H,J= 7. 6Hz), 4. 71 (d, 1H,J= 5. 2Hz), 4. 94 (d, 1H,J= 5. 6Hz), 6. 78 (d, 1H,J= 3. 6Hz), 7. 12-7. 20 (m, 3H), 7. 27 (d, 1H,J= 3. 6Hz), 7. 37 (dd, 1H,J =8. 0Hz), 7. 49 (d, 1H,J= 1. 2Hz), 7. 56-7. 61 (m, 2H)
[0031] MS(m/z) ：497. 3 [M+Na]+
[0032] 实施例2 :
[0033] 将5-碘-l-[-5_(4-氟苯基）-2-噻吩基甲基]-2-甲基苯（100g，0.245mol)、四 氢呋喃（6001111)、甲苯（1.11^)、2,3,4,6-四-0-(三甲基硅）-0-葡萄糖酸-3-内酯（247 8) 加入反应瓶中，搅拌至溶清，开启冷冻降温至_65°C-85°C，滴加正丁基锂溶液（200ml)，滴 加过程控制温度在_65°C-85°C，滴毕后_65°C-85°C搅拌反应2h，TLC检测原料反应完全。
[0034] 将对甲苯磺酸甲醇溶液（116g/800ml)滴加到反应液中，加毕后升至室温反应 16h。滴加饱和碳酸氢钠的水溶液至pH为7~8,静置分层，水层用乙酸乙酯（1. 5LX2)提 取两次，合并有机层，用水溶液（3LX2)洗涤两次次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得 到黄色油状物。
[0035] 将油状物用500ml甲苯加热溶清，滴加到2. 8L正庚烷中，滴毕后过滤，真空干燥过 夜，得到84g白色固体，摩尔收率72. 4%。
[0036] 经结构解析确证所得白色固体与实施例1产物相同。
[0037] 实施例3 :
[0038] 将5-碘-l-[-5-(4-氟苯基）-2_噻吩基甲基]-2-甲基苯（100g，0.245mol)、四 氢呋喃（600mL)、甲苯（600ml)加入反应瓶中，开启冷冻降温至-65°C_85°C，滴加正丁基锂 溶液（200ml)，滴加过程控制温度在-65°C-85°C，滴毕后_65°C-85°C搅拌反应0. 5h，滴加 2, 3, 4, 6-四-0-(三甲基硅）-D-葡萄糖酸-δ-内酯（247g)的甲苯（500ml)溶液，滴加过 程控制温度在-65°C-85°C，滴毕后_65°C-85°C搅拌反应2h，TLC检测原料反应完全。
[0039] 将甲磺酸甲醇溶液（65g/800ml)滴加到反应液中，加毕后升至室温反应16h。滴加 饱和碳酸氢钠的水溶液至pH为7~8,静置分层，水层用乙酸乙酯（1. 5LX2)提取两次，合 并有机层，用水溶液（3LX2)洗涤两次次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油 状物。
[0040] 将油状物用500ml甲苯加热溶清，滴加到2. 8L正庚烷中，滴毕后过滤，真空干燥过 夜，得到61.lg白色固体，摩尔收率52. 6%。
[0041] 经结构解析确证所得白色固体与实施例1产物相同。
【主权项】
1. 一种卡格列净中间体的制备方法，包括以下步骤： 将2, 3, 4, 6-四-0-(三甲基硅）-D-葡萄糖酸-δ -内酯与2-(4-氟苯 基）-5-[(5_碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩加入有机溶剂A中，在低温条件下加入碱性试 剂，反应完全后加入酸性醇溶液脱保护并酸处理，加入碱性溶液调pH值至7~8,静置分 出有机层，水层用有机溶剂B提取，合并有机层，洗涤、干燥、过滤、浓缩得油状物，油状物析 晶、过滤，得到卡格列净中间体（I ):2. 根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于所述 2, 3, 4, 6-四-0-(三甲基硅）-D-葡萄糖酸-δ -内酯与2- (4-氟苯基）-5- [ (5-碘-2-甲基 苯基）甲基]噻吩的摩尔比为1.1:1~2. 5:1，优选1.8:1。3. 根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂Α选 自四氢呋喃，苯，甲苯和乙醚中的一种或多种，优选四氢呋喃和甲苯的混合溶剂；所述有机 溶剂B选自乙酸乙酯，乙醚和二氯甲烷中的一种或多种，优选乙酸乙酯。4. 根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂选 自甲基锂、正己基锂、正丁基锂或叔丁基锂，优选正丁基锂。5. 根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，将碱性试剂加入 2, 3, 4, 6-四-0-(三甲基硅）-D-葡萄糖酸-δ -内酯与2- (4-氟苯基）-5- [ (5-碘-2-甲基 苯基）甲基]噻吩的混合有机溶剂中。6. 根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述酸选自甲磺 酸，三氟乙酸或对甲苯磺酸，优选甲磺酸。7. 根据权利要求4所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述正丁基锂与 2_ (4-氟苯基）-5-[ (5-碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩的摩尔比为1. 5:1~3:1，优选2. 2:1。8. 根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述低温条件的 反应温度为〇~_85°C，优选-65~-75°C。9. 根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，析晶步骤的溶剂 选自甲苯，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷和正庚烷中的一种或多种，优选甲苯和正庚烷混 合溶剂。10. 根据权利要求9所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述甲苯和正庚 烷的体积比为1:2~1:10,优选1:5。
【专利摘要】本发明提供一种卡格列净中间体的制备方法，所述方法包括以下步骤：将2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯与2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩加入有机溶剂A中，在低温条件下加入碱性试剂，反应完全后加入酸性醇溶液脱保护并酸处理，加入碱性溶液调pH值至7～8，静置分出有机层，水层用有机溶剂B提取，合并有机层，洗涤、干燥、过滤、浓缩得油状物，油状物析晶、过滤，得到卡格列净中间体。本发明反应操作简单、适合工业化生产，且产率高，纯度好。
【IPC分类】C07H1/00, C07H15/04
【公开号】CN105330706
【申请号】CN201410247909
【发明人】于海州, 田辉, 余俊, 杨宝海
【申请人】江苏豪森药业股份有限公司, 连云港宏创药业有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2014年6月5日