2° /min。
[0023] 本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗对既往螯合治疗反应不佳的 以及由于输血导致铁负荷过多的地中海贫血的特性外，在其溶解性、稳定性和生物利用度 上都有了明显的改观。
【附图说明】
[0024] 图1 :去铁酮药物共晶结构图；
[0025] 如图1所示，一个去铁酮分子、一个对羟基苯甲酸分子构成去铁酮-对羟基苯甲酸 药物共晶的基本结构单元。对羟基苯甲酸分子中的苯环与去铁酮分子中的吡啶环在z轴方 向存在π π堆积作用，两分子平面间的距离为3.927A;同时，相邻的去铁酮分子之 间，两个吡啶环在ζ轴方向也存在π ··· π堆积作用，两个分子平面间的距离为3 592Α. 此外，对羟基苯甲酸分子中羧基上的氢原子作为氢键给体与相邻的对羟基苯甲酸羧基上的 羰基氧作为氢键受体形成0-Η· ··0氢键，去铁酮分子中羟基上的氢原子作为氢键给体与 相邻的去铁酮分子中的羰基氧作为氢键受体形成0-Η· ··0氢键，从而构成去铁酮-对羟 基苯甲酸药物共晶的网状结构。
[0026] 该药物共晶空间群为三斜晶系，其晶胞参数如下：轴长a=7.41 A，b=8.51 C=11.13 A,轴角 α = 94. 55°，β = 92. 37°，γ = 111. 09°。
[0027] 图2 :去铁酮药物共晶XRD谱图；
[0028] 如图2所示，根据晶体信息数据并通过Materials Studio软件模拟的XRD谱图 (a)与实验室条件下得到的单晶的XRD(b)的几组特征峰一致，特征峰依次出现在11. 18°、 12. %~、14. 50°、18. 70°、21.35°、25. 65°、26. 14°。
【具体实施方式】
[0029] 实施例1 :
[0030] (1)将去铁酮和对羟基苯甲酸按摩尔比1 :1投料，用分析天平准确称取13. 90mg 去铁酮，13. 80mg的对羟基苯甲酸于玻璃小瓶中；加入去离子水6mL，放入lcm大小的磁力搅 拌子，在玻璃小瓶瓶口上铺一层锡箱纸，并拧紧瓶盖对小瓶密封。
[0031] (2)将上述玻璃小瓶置于60°C磁力搅拌器上，搅拌使原料完全溶解于去离子水 中，恒温搅拌3h后迅速取出搅拌子，将玻璃小瓶加盖密封，之后迅速置于60°C烘箱中，放置 4天。
[0032] (3)将上述玻璃小瓶从烘箱中取出，在室温下密封放置3天，有透明的针状晶体生 成，即为所述的去铁酮-对羟基苯甲酸药物共晶，干燥称重质量为21. 50mg。
[0033] 实施例2 :
[0034] (1)将去铁酮和对羟基苯甲酸按摩尔比1 :2投料，用分析天平准确称取14. 10mg 去铁酮，28. 90mg的对羟基苯甲酸于玻璃小瓶中；加入去离子水8mL，放入lcm大小的磁力搅 拌子，在玻璃小瓶瓶口上铺一层锡箱纸，并拧紧瓶盖对小瓶密封。
[0035] (2)将上述玻璃小瓶置于70°C磁力搅拌器上，搅拌使原料完全溶解于去离子水 中，恒温搅拌3h后迅速取出搅拌子，将玻璃小瓶加盖密封，之后迅速置于70°C烘箱中，放置 2天。
[0036] (3)将上述玻璃小瓶从烘箱中取出，在室温下密封放置4天，有透明的针状晶体生 成，即为所述的去铁酮-对羟基苯甲酸药物共晶，干燥称重质量为39. 70mg。
[0037] 实施例3 :
[0038] (1)将去铁酮和对羟基苯甲酸按摩尔比1 :1投料，用分析天平准确称取28. OOmg 去铁酮，27. 90mg的对羟基苯甲酸于玻璃小瓶中；加入去离子水10mL，放入lcm大小的磁力 搅拌子，在玻璃小瓶瓶口上铺一层锡箱纸，并拧紧瓶盖对小瓶密封。
[0039] (2)将上述玻璃小瓶置于80°C磁力搅拌器上，搅拌使原料完全溶解于去离子水 中，恒温搅拌2h后迅速取出搅拌子，将玻璃小瓶加盖密封，之后迅速置于80°C烘箱中，放置 3天。
[0040] (3)将上述玻璃小瓶从烘箱中取出，在室温下密封放置2天，有透明的针状晶体生 成，即为所述的去铁酮-对羟基苯甲酸药物共晶，干燥称重质量为43. 60mg。
【主权项】
1. 一种W对径基苯甲酸为前驱体的去铁酬药物共晶，其特征在于：一个去铁酬分子、 一个对径基苯甲酸分子构成药物共晶的基本结构单元，对径基苯甲酸分子中的苯环与去铁 酬分子中的化晚环在Z轴方向存在31 ... 31堆积作用，两分子平面间的距离为3.927A; 同时，相邻的去铁酬分子之间，两个化晚环在Z轴方向也存在31 ... 31堆积作用，两个 分子平面间的距离为3.592知此外，对径基苯甲酸分子中簇基上的氨原子作为氨键给体与 相邻的对径基苯甲酸分子簇基上的幾基氧作为氨键受体形成0-H· ··0氨键；去铁酬分 子中径基上的氨原子作为氨键给体与相邻的去铁酬分子中幾基上的氧原子作为氨键受体 形成0-H· ··0氨键，从而构成去铁酬-对径基苯甲酸药物共晶的网状结构；该药物共晶 的空间群为立斜晶系，其轴长沪7,21~7.71爲.，巳=8.31~8.81八，〇=10.93~11.43八.轴角〇 = 94. 35 ~94. 75。，β= 92. 07 ~92. 57。，丫 = 110. 79 ~111. 29。，并且X畑谱特征峰 值出现在 10. 98。~11. 48。，12. 61 ~13. 11。，14. 30。~14. 80。，18. 40。~18. 90。， 21.05° ~21. 55° ,25. 35° ~25. 85° ,25. 94° ~26. 44°。2. 权利要求1所述的一种W对径基苯甲酸为前驱体的去铁酬药物共晶的制备方法，其 步骤如下： (1) 将去铁酬和对径基苯甲酸按摩尔比1 :1~1 :2混合置于反应容器中，加入去离子 水5~10血，放入磁力揽拌子后将反应容器密封，溶液中固含量为0. 2~0. 6mol/mL; (2) 将上述反应容器置于60~8(TC磁力揽拌器上，揽拌使原料完全溶解于去离子水 中，恒溫揽拌2~化后迅速取出揽拌子，将反应容器密封后迅速置于60~80°C烘箱中放置 2~4天； (3) 将上述反应容器从烘箱中取出后在室溫下放置2~4天，有透明的针状晶体生成， 即为所述的去铁酬药物共晶。
【专利摘要】本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型的去铁酮-对羟基苯甲酸药物共晶及其制备方法。本发明制备得到的去铁酮-对羟基苯甲酸药物共晶空间群为三斜晶系，一个去铁酮分子和一个对羟基苯甲酸分子通过π-π堆积作用和氢键结合在一起构成去铁酮-对羟基苯甲酸药物共晶的基本结构单元。本发明药物共晶制备过程中所选的溶剂为水，采用方法为溶液共结晶法，通过搅拌加热使药物与前驱体充分溶解，放烘箱保温一段时间后，冷却即有晶体结晶出来。本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗对既往螯合治疗反应不佳的以及由于输血导致铁负荷过多的地中海贫血的特性外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改观。
【IPC分类】C07D213/69, C07C65/03, C07C51/43
【公开号】CN105399665
【申请号】CN201510918275
【发明人】张晓明, 朱广山, 王洪艳, 张建会, 孟凡欣, 李静, 王静, 刘雨萌, 刘明石, 谢鹏
【申请人】吉林大学珠海学院
【公开日】2016年3月16日
【申请日】2015年12月11日