英加韦林的单晶、制备方法及其药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体来说，本发明涉及英加韦林的单晶及其药物组合 物。
[0002] 背景领域
[0003] 英加韦林（Ingavirin)，化学名为：5-{[2-(1Η-咪唑-4-基）乙基]氨基}-5_羰 基戊酸；分子式为：C1(]H15N303;化学结构式为：
[0004]
[0005] 英加韦林是俄罗斯军事病毒学家、首席治疗学家亚历山大院士的团队研究开发， 由俄最大的制药公司之一的Valenta公司推出上市的新型抗病毒产品，其对流行性感冒 (H3N2亚型、甲型H1N1流感、H5N1)、B型病毒、腺病毒具有较高抗病毒疗效。其作用机制是 抑制病毒核复制阶段，与现在的抗病毒药物作用机制不同，英加韦林抑制新合成的病毒NP 蛋白从细胞质到细胞核的迁移，这是病毒感染宿主的重要阶段。
[0006] 英加韦林目前尚未在我国上市，亦无进口注册申请，仅有四川百利药业有限责任 公司于2012年1月提出胶囊剂的注册申请。
[0007] 申请号为W09901103的专利申请中首次提到了英加韦林及其合成方法、含有它们 的药用组合物以及抗病毒用途，但未讲述晶型的问题。目前市场上的英加韦林为胶囊制剂， 胶囊是医药领域应用广泛的口服固体剂型之一，由于药物是以粉末或颗粒状态直接填充于 囊壳中，不受压力等因素的影响，因此在胃肠道中迅速分散、溶出和吸收，具有较高的生物 利用度。
[0008] 化合物的晶型形式可以影响药物制剂的稳定性、水溶性、存储稳定性、制剂容易性 等。在某些方面诸如制备的容易性、稳定性、水溶性和优异药代动力学方面被认为关键时， 一种结晶形式可能由于另一种结晶形式。英加韦林粘性较大，稳定性较差，鉴于该化合物的 药学价值，获得纯度高、稳定性高、具有确定晶型的产品是很重要的。这里我们就英加韦林 的单晶构型进行研究，发现其在稳定性和溶出度方面优于现有技术。
【发明内容】
[0009] 本发明的一个目的是通过选用适宜的溶剂提供一种英加韦林单晶构型，它是一种 纯度高、较均匀粒度分布的良好晶型，比无定型粉末更稳定。所述单晶为单斜晶系，其晶轴： 备二15?50(1幻（入>，句.，.晶面间夹角α= 90.00。，β= 109.050(4)。，γ= 90.00。，见附图 1。
[0010] 本发明的另一个目的是提供一种上述英加韦林单晶的制备方法，其特征在于：
[0011] 将英加韦林在高极性溶剂中溶清，之后加入低极性溶剂震荡摇匀，密封放置一段 时间，得到晶体。
[0012] 其中所述高极性溶剂为Q3醇类、有机碱或其混合液，其中醇类优选为甲醇、乙醇； 有机碱类优选三乙胺、N，N-二异丙基乙胺。
[0013] 所述高极性溶剂体积（ml)与英加韦林质量（g)比为1:10-100。
[0014] 所述高极性溶剂为混合液时，其中醇类与有机碱的体积比为2-20:1。
[0015] 所述低极性溶剂为C6s烷烃类溶剂，优选烷烃类溶剂为正己烷。
[0016] 所述密封放置一段时间，为2~10天。
[0017] 该法制得的英加韦林晶型纯度商（达99. 9%以上），单一杂质小于1%。，对制得商 品质的药品极为重要。
[0018] 本发明的另外一个目的是提供含有这种英加韦林单晶的药物组合物及其在抗流 感病毒上的应用。
[0019] 本发明所述的英加韦林单晶的药物组合物及其制备如下：药物组合物由英加韦林 单晶及填充剂、润滑剂等药学上可接受的辅料组成并制备成制剂。
[0020] 本发明所述的英加韦林单晶的药物组合物中，英加韦林单晶用量为45~180mg， 进一步地英加韦林含量优选为90mg;填充剂为乳糖、微晶纤维素或甘露醇，优选为甘露醇， 其中英加韦林与填充剂的重量比为3:1~1:3;所述润滑剂优选硬脂酸镁和/或微粉硅胶， 润滑剂的含量为英加韦林与甘露醇重量之和的1%~2%。
[0021] 本发明所述的药物组合物为口服制剂，可以为片剂或胶囊剂，优选为胶囊剂。
[0022] 本发明药物组合物的制备方法为：称取处方量的英加韦林及辅料，并将其过50或 60目筛，之后将英加韦林和乳糖等量递加混合均匀，加入水作为润湿剂进行湿法制粒，之后 于50°C~80°C温度下烘干，20目整粒；加入处方量的润滑剂，混合均匀，检测英加韦林颗粒 的中间体含量；调节装量，灌装成胶囊；铝塑泡罩包装7粒/板。
【附图说明】
[0023] 图1:本发明所述的英加韦林单晶空间结构图
【具体实施方式】
【具体实施方式】 [0024] 仅为进一步解释或说明本发明，不应被解释为对本发明的任何限 制。
[0025] 实施例1:英加韦林单晶的制备方法
[0026] 称取英加韦林0. 2g，加入2ml甲醇，室温溶清，然后慢慢加入适量正己烷，震荡摇 匀，静止分层，密封放置10天，得到无色块状晶体，抽滤。
[0027] 实施例2:英加韦林单晶的制备方法
[0028] 称取英加韦林0. 2g，加入20ml甲醇，室温溶清，然后慢慢加入适量正己烷，震荡摇 匀，静止分层，密封放置5天，得到无色块状晶体，抽滤。
[0029] 实施例3:英加韦林单晶的制备方法
[0030] 称取英加韦林0.2g，加入2ml甲醇及1ml三乙胺，室温溶清，然后慢慢加入适量正 己烷，震荡摇匀，静止分层，密封放置2天，得到无色块状晶体，抽滤。
[0031] 实施例4:英加韦林单晶的制备方法
[0032] 称取英加韦林0. 2g，加入10ml甲醇及1ml三乙胺，室温溶清，然后慢慢加入适量正 己烷，震荡摇匀，静止分层，密封放置2天，得到无色块状晶体，抽滤。
[0033] 实施例5:英加韦林单晶的制备方法
[0034] 称取英加韦林0.2g，加入20ml甲醇及1ml三乙胺，室温溶清，然后慢慢加入适量正 己烷，震荡摇匀，静止分层，密封放置3天，得到无色块状晶体，抽滤。
[0035] 实施例6 :英加韦林单晶的药物组合物
[0036] 英加韦林单晶90mg
[0037]甘露醇 90mg
[0038] 微粉硅胶1. 8mg
[0039] 硬脂酸镁1. 8mg
[0040] 工艺：将英加韦林与甘露醇置于湿法制粒机中混合均匀；将混匀后的物料以10号 冲压制成硬度为100~150的片；将压好的片置于摇摆制粒机中以24目筛整粒；整粒后的 颗粒与微粉硅胶、硬脂酸镁一起在三维运动混合机中混合；灌装胶囊。
[0041] 经检测，其溶出度为：
[0042]
[0043] 结果表明，本发明产品溶出速度较快，体外的一致性较好。
[0044] 实施例7:英加韦林单晶的药物组合物
[0045] 英加韦林单晶90mg
[0046]甘露醇 125. 6mg
[0047] 微粉硅胶2. 2mg
[0048] 硬脂酸镁2. 2mg
[0049] 工艺：制备工艺：称取处方量的英加韦林及辅料，并将其过50或60目筛，之后将 英加韦林和甘露醇等量递加混合均匀，加入水作为润湿剂进行湿法制粒，之后于50°C~ 80°C温度下烘干，20目整粒；加入处方量的润滑剂，混合均匀，检测英加韦林颗粒的中间体 含量；调节装量，灌装成胶囊；铝塑泡罩包装7粒/板。
[0050] 经检测，其溶出度为：
[0051]
[0052] 结果表明，本发明产品溶出速度较快，体外的一致性较好。
[0053] 实施例8:英加韦林单晶稳定性实验
[0054]
【主权项】
1. 一种英加韦林单晶，其特征用下列参数表示：晶系、空间群、晶格参数、单位晶格面 积、单位晶格中的分子数（Z)、密度（d)，2. -种如权利要求1所述的英加韦林单晶的制备方法，其特征在于：将英加韦林在高 极性溶剂中溶清，之后加入低极性溶剂震荡摇匀，密封放置一段时间，得到晶体。3. 如权利要求2所述的英加韦林单晶的制备方法，其中所述高极性溶剂为C1 3醇类、有 机碱或其混合液。4. 如权利要求3所述的英加韦林单晶的制备方法，其中醇类选自甲醇、乙醇；有机碱类 选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺。5. 如权利要求3所述的英加韦林单晶的制备方法，其中所述高极性溶剂体积（ml)与英 加韦林质量（g)比为1:10-100。6. 如权利要求3所述的英加韦林单晶的制备方法，其中所述的混合液中醇类与有机碱 的体积比为2-20 :1。7. 如权利要求2所述的英加韦林单晶的制备方法，其中所述低极性溶剂为C6 8烷烃类 溶剂。8. 如权利要求2所述的英加韦林单晶的制备方法，其中所述低极性溶剂为正己烷。9. 如权利要求2所述的英加韦林单晶的制备方法，所述密封放置一段时间，为2~10 天。10. -种药物组合物，其特征在于包括权利要求1所述的英加韦林单晶，以及药学上可 接受的的载体。
【专利摘要】本发明涉及英加韦林的单晶，制备方法及药物组合物，所述单晶为单斜晶系，其晶轴：晶面间夹角α＝90.00°，β＝109.050(4)°，γ＝90.00°，另外本发明还涉及了这种单晶构型的制备方法及其药物组合物。
【IPC分类】A61K31/417, C07D233/64, A61P31/12
【公开号】CN105418512
【申请号】CN201410483627
【发明人】杨杨, 高彪, 张建超, 朱永强
【申请人】江苏正大丰海制药有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2014年9月19日