g在甲醇50ml中，加入10%钯碳0. 51g，甲酸铵8. 31g，40°C下 搅拌反应3小时，过滤，滤饼溶于二甲基亚砜20ml中，滤除钯碳，滤液加入水100ml中，搅拌 析出固体，水洗滤饼，干燥得到产物3. 51g，收率77. 6 %，纯度99. 92 %。
[0049] 4 NMR(500MHz，DMS0_d6) δ 11. 〇8(s，1H)，7. 47(dd，J = 8. 5, 7. 0Hz，1H)，7. 01(t，J =8.2Hz, 2H),5. 05 (dd, J = 12. 7, 5. 4Hz, 1H),3. 33 (s, 1H),2. 89 (ddd, J = 16. 6, 13. 7, 5. 3Hz, 1H), 2. 64 - 2. 47 (m, 2H), 2. 03 (ddd, J = 13. 0, 5. 8, 3. 3Hz, 1H). MS (ESI) m/e(M+H+)274〇
[0050] 实施例二：
[0051] (1)式V化合物的制备
[0052] 3-硝基邻苯二甲酸酐19. 32g，D，L_谷氨酸二甲酯17.6g，醋酸钠8.92g，醋酸 100ml中进行搅拌，回流反应，保持搅拌反应7小时，冷却至室温过滤，水洗，干燥，得到灰色 固体，过滤，干燥，得到产物34. 16g，收率97. 6 %。
[0053] NMR(500MHz, DMS〇-d6) δ 8. 11 (dd, J = 7. 4, 1. 9Hz, 1H) , 8. 03 (dd, J =7. 4, 1. 9Hz, 1H),7. 74 (t, J = 7. 4Hz, 1H),4. 29 (t, J = 6. 9Hz, 1H),3. 64 (d, J =10. 2Hz, 6H) , 2. 77 (ddd, J = 12. 3, 5.2,1. 8Hz, 1H) , 2. 55 (td, J = 12. 1, 4. 5Hz, 1H) , 2. 46 (dddd, J = 11. 8, 6. 7, 4. 7, 1. 9Hz, 1H) , 2. 29 (tdd, J = 12. 2, 6. 9, 5. 2Hz, 1H).
[0054] (2)式VI化合物的制备
[0055] 在反应瓶中加入30g式V化合物，DMFlOOml，氨基钠0. 41g。150°C保温反应5小 时。反应液60°C减压浓缩，倒入快速搅拌的冰水中，析出紫色固体。过滤，滤饼在醋酸中常 温搅拌一小时，过滤，水洗，干燥，得到产物20. 41g，收率78. 6%。
[0056] 4匪R(500MHz，DMS0-d6) δ 11. 21 (s，1H), 8. 40(d，J = 8. 0Hz，1H)，8. 27(d，J =7. 3Hz, 1H), 8. 16(t, J = 7. 8Hz, 1H),5. 25 (dd, J = 12. 9, 5. 4Hz, 1H),2. 93 (ddd, J = 17. 2, 13. 9, 5. 4Hz, 1H), 2. 67 - 2. 51 (m, 2H), 2. ll(dtd, J = 13. 1, 5. 4, 2. 4Hz, 1H).
[0057](3)式W化合物伯马度胺的制备
[0058] 将式VI化合物10.03g在甲醇100ml中，加入10%钯碳1.llg，甲酸铵8. 31g，40°C 下搅拌反应3小时，过滤，滤饼溶于二甲基亚砜20ml中，滤除钯碳，滤液加入水100ml中，搅 拌析出固体，水洗滤饼，干燥得到产物7. 03g，收率77. 65 %，纯度99. 96 %。
[0059] 4匪1?(5001抱，0150-(16)3 11.10(8，1!1)，7.48((1(1，了= 8.4,7.0!^，1!1)，7.06-6. 99 (m, 2H),6. 52 (s, 2H),5. 06 (dd, J = 12.7,5. 4Hz, 1H),2. 95 - 2. 84 (m, 1H),2. 65 -2. 48 (m, 2H), 2. 09 - 1. 99 (m, 1H)；
[0060] MS(ESI)m/e(M+H+)274。
[0061] 实施例三：
[0062](1)式IV化合物的制备
[0063] 3-硝基邻苯二甲酸酐19. 66g，D, L-异谷氨酰胺14. 73g，三乙胺3. 68g，DMFlOOml 中进行搅拌，回流反应，保持搅拌反应9小时，冷却至室温过滤，水洗，干燥，得到灰色固体 23. 89g，收率 74. 56%。
[0064] (2)式VI化合物的制备
[0065] 在反应瓶中加入10g式IV化合物，四氢呋喃50ml，于10°C搅拌下分批加入 ⑶113. 12g。加料完毕后，回流反应2~3小时。浓缩后，倒入快速搅拌的冰水中，2X50ml 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠，母液减压浓缩至干。醋酸中常温搅拌一 小时，过滤，水洗，干燥，得到产物4. 17g，收率44. 2%。
[0066] (3)式W化合物泊马度胺的制备
[0067] 将式￥1化合物58溶于010710〇1111中，加入10%把碳0.5]^，通氢气约3~4个大 气压下，室温搅拌反应2小时，滤除钯碳，滤液活性炭脱色，滤除活性炭后滤液加入水100ml 中，搅拌析出固体，水洗滤饼，干燥得到产物2. 63g，收率58. 2 %，纯度99. 89 %。
[0068] 实施例四：
[0069] (1)式V化合物的制备
[0070] 3-硝基邻苯二甲酸酐19. 13g，D，L-谷氨酸二甲酯17.77g，醋酸铵7.92g，醋酸 100ml中进行搅拌，回流反应，保持搅拌反应7小时，冷却至室温过滤，水洗，干燥，得到灰色 固体，过滤，干燥，得到产物31. 77g，收率90. 77%。
[0071] (2)式VI化合物的制备
[0072] 在反应瓶中加入30g式V化合物，DMAClOOml，氨基钾0. 47g。150°C保温反应5小 时。反应液60°C减压浓缩，倒入快速搅拌的冰水中，析出紫色固体。过滤，滤饼在醋酸中常 温搅拌一小时，过滤，水洗，干燥，得到产物19. 79g，收率76. 2%。
[0073] (3)式W化合物伯马度胺的制备
[0074] 将式VI化合物10. 03g在丙酮：甲醇=1 :1的100ml溶液中，加入10%钯碳1. llg， 氢气压力在3~4个大气压下40°C下搅拌反应3小时，过滤，滤饼溶于二甲基亚砜20ml 中，滤除钯碳，滤液加入水l〇〇ml中，搅拌析出固体，水洗滤饼，干燥得到产物6.19g，收率 68. 33%，纯度99.58%。
【主权项】
1. 一种式（VII)所示的泊马度胺的制备方法，包括如下步骤： (1) 以式（I )所示的3-硝基邻苯二甲酸酐为原料，与式（II )所示的D，L-异谷氨酰 胺或式（III)所示的D，L-谷氨酸二甲酯在碱性试剂存在下反应得到相应的式（IV)或式 (V)化合物；(2) 将式（IV )或式（V)化合物关环得到式（VI)化合物；(3) 将式（VI)化合物进行硝基还原得到式（VII)所示的泊马度胺；2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，所述的碱性试剂选自醋酸 钠、醋酸钾、醋酸胺、三乙胺、碳酸氢钠、二异丙基乙胺中的一种或几种混合物；步骤（1)的 反应在反应溶剂A中进行，所述反应溶剂A选自醋酸、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰 胺、乙腈、丙酮中的一种或者几种的混合物。3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤⑴中，反应在室温~溶剂的回流 温度范围内进行。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2)中，式（IV )化合物关环得到 式（VI)化合物的反应采用的关环试剂A选自氯化亚砜、二环己基碳二亚胺、三氯氧磷或羰 基二咪唑，所述关环反应在反应溶剂B中进行，反应溶剂B选自干燥的N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、卤代烃中的一种或者几种的混合物。5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤（2)中，式（IV )化合物关环得到 式（VI)化合物的反应在-40~80°C之间进行。6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2)中，式（V )化合物关环得到 式（VI)化合物的反应采用的关环试剂B选自氨基钠、氨基钾或氨基锂，该关环反应在反应 溶剂C中进行，反应溶剂C选自干燥的N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或 者两种的混合物。7. 如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（2)中，式（V )化合物关环得到 式（VI)化合物的反应在50°C~250°C之间进行。8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3)中，所述的硝基还原以钯炭为 催化剂，以H2或甲酸铵为还原剂，该硝基还原反应在反应溶剂D中进行，所述反应溶剂D选 自丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、醋酸中的一种或几 种的混合物。9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤（3)中，硝基还原反应在室温~ 50°C之间进行。10. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述制备方法按照如下进行： (1) 在醋酸中，式（I )所示的3-硝基邻苯二甲酸酐与式（II )所示的D，L-异谷氨酰 胺或式（III)所示的D，L-谷氨酸二甲酯在醋酸钠存在下于回流温度之间进行反应，得到相 应的式（IV )或式（V)化合物； (2) 在N，N-二甲基甲酰胺中，式（IV)化合物在氯化亚砜的作用下于-20~20°C进行 关环得到式（VI)化合物；或者， 在反应溶剂C中，式（V )化合物在关环试剂B的作用下于120~150°C进行关环得到 式（VI)化合物，关环试剂B选自氨基钠或氨基钾，反应溶剂C选自干燥的N，N-二甲基甲 酰胺或N，N-二甲基乙酰胺； (3) 在甲醇中加入式（VI)化合物和钯炭催化剂，加入甲酸铵或者通入氢气作为还原 剂，于30~40°C进行硝基还原反应，得到式（VII)所示的泊马度胺。
【专利摘要】一种式(VII)所示的泊马度胺的制备方法，包括如下步骤：(1)以式(Ⅰ)所示的3-硝基邻苯二甲酸酐为原料，与式(Ⅱ)所示的D,L-异谷氨酰胺或式(III)所示的D,L-谷氨酸二甲酯在碱性试剂存在下反应得到相应的式(Ⅳ)或式(V)化合物；(2)将式(Ⅳ)或式(V)化合物关环得到式(Ⅵ)化合物；(3)将式(Ⅵ)化合物进行硝基还原得到式(VII)所示的泊马度胺。本发明工艺路线新颖，工艺条件合理，反应步骤短，操作简单，生产成本低，反应收率高，产物质量好，三废低，具有较大的实施价值和社会经济效应。
【IPC分类】C07D401/04
【公开号】CN105440013
【申请号】CN201410437494
【发明人】倪晟, 陈鸿翔, 姜维斌, 汤建拓
【申请人】杭州和泽医药科技有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2014年8月29日