一种抗衰老肽化合物、其组合物及应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及功能肽技术领域，尤其涉及一种抗衰老肽化合物、其组合物及应用。
【背景技术】
[0002] 表皮的首要功能是在外界环境与内部介质之间形成屏障。表皮的最外层（角质 层）执行这项任务。角质层由在分化末期的角质形成细胞一角化细胞一构成，通过柔性和 不可渗透性的厚细胞间粘合质彼此粘合。这个皮肤物理屏障使得人体可以保护自身免于各 种类型攻击。这些攻击可具有不同内在来源，如随时间的衰老或者发生在疲劳、压力或者激 素改变如妊娠期等期间的生物化学改变。其它攻击是外在来源的，如污染、日晒、疾病等。应 答于这些攻击，皮肤外观发生改变，并观测到出现皱纹和细纹、色素沉着过多或者色素减少 的区域、皮肤干燥或者甚至脱水、表皮变薄、弹性组织变性、瑕疵、衰老区等。这些改变是由 于细胞更新功能、细胞结合力及胶原、弹性蛋白及其它蛋白质的合成的改变所致，最终导致 皮肤的保护屏障特性降低以及降低外观的吸引力。
[0003] 与所有其它器官一样，皮肤受到周期性变化的影响。其代表昼夜节律（circadian andnycthemeralrhythms)的协调机构的总部，调节各种通常为大规模的生物学周期 (F.Henryetal.，RevMedLiege;57 :10 :661-665)。在人体中，这些皮肤节律提示在白天 皮肤促进关于环境的各种保护性功能。在傍晚和夜间，其促进细胞更新和各种代谢合成过 程。
[0004] 在健康生物体中，如果生物体与其环境协调相处，生物节律是同步的。相反，在称 作"去同步化（desynchronisation)"的某些情况中，生物节律可呈现紊乱（Reinbergand Touitou，1996)。去同步化是先前同步的两（或多个）变量不再具有相同频率和/或峰值 期（acrophase)关系，以及呈现出与通常的关系不同的时间关系。去同步化可以是外源性 的，并因此依赖于环境改变并在例如跨越5个时区的越子午线飞行期间（飞行时差）发生， 或者在熬夜工作时发生。内源性去同步化不依赖于环境因素。其随着衰老或者某些疾病如 抑郁或者一些癌症而发生。这些去同步化问题可以通过各种处理矫正：例如施用强光以治 疗季节性抑郁，或者施用褪黑激素（Dijketcoll·，1995;EastmanetMiescke，1990;Palm etcoll·，1992;Schochatetcoll·，1998;Touitouetcoll·，1998)。在化妆品中，熟知根 据其施用的时刻可以优化处理效力。例如，日霜使得可以在白天保护皮肤免于外部攻击，而 晚霜通过增加细胞更新和代谢而使得皮肤修复在白天遭受的任何损害。此外，已经证实衰 老伴随着生物节律的改变，具有降低的幅度（amplitude)及相位超前的倾向（WeinertD.， Chronobiol.Int. 2000 ;17 :261-83)。此外，已经示出昼夜节律生物钟由这种相同的衰老过 程改变。然而，目前没有使得皮肤"重新启动"或者恢复其昼夜节律周期或者再同步其生物 钟的处理方法。这种处理因此将使得可以帮助皮肤从时差、夜班工作中恢复，或者对抗衰老 引起的迹象。
[0005] 长久以来已知昼夜节律生物钟是由负调节环控制，其包括一组基因，特别是 Per-1 (period)、Clock和BMAL-1 (脑和肌肉ARNt-样蛋白质）。先前在现有技术中，针对由 Clock、Per-l或BMAL-1基因产生的核苷酸和/或蛋白质的用途已建议了许多应用。例如， 美国专利US6291429描述了用Clock基因产物使睡眠周期或生理学或内分泌过程再同步， 或者使机体在飞行时差等之后再同步。
[0006] 中国专利申请公布号CN102272150A公开了一种肽化合物，具有恢复昼夜节律 及再同步皮肤细胞生物钟的性质。这些肽化合物特征在于其是参与昼夜节律周期调节的 Clock(昼夜节律运动输出周期故障）蛋白的直接或者间接的激活物。并具体公开了作为 Clock激活物的肽化合物，以及涉及其在化妆品和药物组合物中的应用，用于恢复昼夜节律 及再同步皮肤细胞的生物钟或者预防或矫正由衰老引起的迹象。
[0007] 但是，上述肽化合物恢复昼夜节律及再同步皮肤细胞生物钟的功能还需要进一步 提高，而且本领域还需要更多的具有类似功能的肽化合物被开发以满足人们的需要。
【发明内容】
[0008] 针对现有技术的不足，本发明人经过大量实验和创造性劳动，发现了一类肽化合 物具有很强的恢复昼夜节律及再同步皮肤细胞的生物钟的功能，因此完成本发明。
[0009] 本发明具体包括：
[0010] 在第一方面，本发明提供式（I)表示的抗衰老肽化合物，
[0011] (AA)m-Thr-Ser-Thr-Pr〇-Ser- (AA)n-R2 (I)；
[0012] 其中，
[0013] AA是除了脯氨酸或者其衍生物之外的任意氨基酸，以及m和n是0-4之间的整数；
[0014] &是~末端氨基酸的伯胺官能团，其是游离的或者由保护基团取代，所述保护基团 可以选自乙酰基团、苯甲酰基团、甲苯磺酰基团或者苄氧基羰基基团；
[0015] 私是C末端氨基酸的羧基官能团的羟基基团，其由保护基团取代，所述保护基团 可选自。烷基链或者ΝΗ2、ΝΗΥ或者ΝΥΥ基团，其中Υ是(；-(：4烷基链；
[0016] 所述通式（I)的序列由5-13个氨基酸残基组成；
[0017] 所述通式（I)的序列具有恢复昼夜节律及再同步皮肤细胞的生物钟的功能。
[0018] 优选地，本发明提供的抗衰老肽化合物通过氨基末端的乙酰化而被保护。
[0019] 优选地，本发明提供的抗衰老肽化合物具有下列任一所示的氨基酸序列：
[0020] Thr-Ser-Thr-Pr〇-Ser-Glu-NH2(SEQIDNO：1)；
[0021] Thr-Ser-Thr-Pr〇-Ser-His-Glu-NH2(SEQIDNO：2)；
[0022] Thr-Ser-Thr-Pr〇-Ser-Leu-His-Val-NH2(SEQIDNO：3)；
[0023] Thr-Ser-Thr-Pr〇-Ser-Asn-Asp-Leu-Ile-NH2(SEQIDNO：4)；
[0024] Ala-Thr-Ser-Thr-Pr〇-Ser-Gly-NH2(SEQIDNO：5)；
[0025] Met-Phe-Thr-Ser-Thr-Pr〇-Ser-Glu-His-NH2(SEQIDNO：6)；
[0026] Gln-Cys-Gly-Trp-Thr-Ser-Thr-Pr〇-Ser-Gly-Arg-NH2(SEQIDNO：7)〇
[0027] 在第二方面，本发明提供一种化妆品组合物，以第一方面所述的肽化合物为活性 成分。
[0028] 优选地，本发明提供的化妆品组合物中，所述活性成分是单一肽化合物或两种以 上肽化合物的混合物。
[0029] 优选地，本发明提供的化妆品组合物还包含化妆品学上可接受的介质。
[0030] 优选地，本发明提供的化妆品组合物中，所述活性成分溶解于一或多种溶剂中；
[0031 ] 优选地，所述溶剂是水、甘油、乙醇、丙二醇、丁二醇、一缩二丙二醇、乙氧基化二甘 醇或者丙氧基化二甘醇、环状多元醇、凡士林油、植物油或者这些溶剂的任何混合物。
[0032] 优选地，本发明提供的化妆品组合物中，所述活性成分在所述化妆品组合物中的 浓度是 〇· 001_200ppm、优选 0· 01_2ppm。
[0033] 优选地，本发明提供的化妆品组合物进一步含有促进所述肽化合物的活性成分作 用的至少一种其它活性成分；
[0034] 优选地，所述其它活性成分选自肽活性剂、植物提取物、愈合剂、抗衰老剂、抗皱 剂、安抚剂、抗辐射剂、抗氧化剂、抗UV剂、真皮大分子合成的刺激剂或者能量代谢的刺激 剂、水合剂、抗细菌剂、抗真菌剂、抗炎剂、麻醉剂、调节皮肤分化、色素沉着或者色素脱失的 制剂、指甲或毛发生长的刺激剂。
[0035] 优选地，本发明提供的化妆品组