法，本发明提供的盐酸阿考 替胺二水合物晶型的化学性质稳定，在影响因素试验中显示，光照、高湿、高温条件下放置 10天，该晶型的总杂不高于0.13%，且无明显引湿性，晶型未发生改变。经过6个月的加速实 验，该晶型的总杂不高于0.14%，且无明显引湿性，晶型未发生改变。说明本发明提供的盐 酸阿考替胺二水合物晶型性质稳定。
[0058]本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型的溶解度略高，制得片剂的溶出度略 高。实验表明，采用本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型制备片剂，在辅料相同的情况 下，片剂的溶出度优于现有的盐酸阿考替胺三水合物晶型。特别是在pH值为1.00~1.50的 盐酸溶液中，本发明提供晶型制得的片剂溶出度可达78.03%，优于现有晶型的溶出度 (72.46%)。其他介质中溶出显示略快于现有晶型(盐酸阿考替胺三水合物）。
[0059]并且，本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型的制备方法简单，不需采用复杂 仪器，制备周期较短，所得产物的产率可达83%以上。
【附图说明】
[0060]图1实施例1制得晶型的X-射线粉末衍射图谱；
[0061 ]图2专利CN101006040B所述盐酸阿考替胺三水合物的X-射线粉末衍射图谱；
[0062]图3实施例1制得晶型的DC^图谱；
[0063]图4实施例1制得晶型的TG图谱。
【具体实施方式】
[0064]本发明提供了一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型及其制备方法与应用。，本领域 技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换 和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法 及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
【发明内容】
、精神和范 围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0065]本发明采用的药品、试剂或仪器皆为普通市售品，皆可于市场购得。
[0066]其中，盐酸阿考替胺三水合物的制备参考文献CN101006040B，其X-射线粉末衍射 图谱参见图2。
[0067] 下面结合实施例，进一步阐述本发明：
[0068] 实施例1
[0069]将20.0g盐酸阿考替胺三水合物及200mL乙醇加入反应瓶中，升温至回流，搅拌 30min，在搅拌下自然冷却至室温析晶，过滤，滤饼于60°C鼓风干燥得16.6g盐酸阿考替胺二 水合物，收率83.0 %，纯度为99.86 %。
[0070]测X-射线粉末衍射图谱，如图1;详细参数见表2，表现为衍射峰位置:2Θ值(°);衍 射峰相对强度:峰高值(Height % )。
[0071 ]表2盐酸阿考替胺二水合物的晶型的X射线衍射参数
[0074]对制得的盐酸阿考替胺二水合物进行差热分析和热重分析，其中DCS图谱如图3， TG图谱如图4。
[0075] 结果显示，当升温速率为每分钟5°C的DSC图谱中存在2个吸热峰，在104.3°C±1°C 处和 198.42°C±1°C 处。
[0076] TG线出现2个失重阶段，分别为4.5310%、1.5062 %。说明制备的盐酸阿考替胺含 有两个结晶水。
[0077] 实施例2
[0078] 考察实施例1所得盐酸阿考替胺二水合物的稳定性，以盐酸阿考替胺三水合物为 对照。检测结果见表3:
[0079] 表3本发明实施例1制备得到的盐酸阿考替胺二水合物的稳定性检测结果
[0080]
[0081] 试验结果表明，本发明盐酸阿考替胺二水合物晶型物理化学性质稳定，在影响因 素试验、加速试验中无明显引湿性，且晶型未发生改变。
[0082] 实施例3
[0083]考察本发明盐酸阿考替胺二水合物晶型的溶解性，测定盐酸阿考替胺二水合物在 生理pH范围内的一系列缓冲溶液中的溶解度，以盐酸阿考替胺三水合物晶型为对照，试验 结果如表4:
[0084]表4溶解度检测结果 [0085]
[0086]试验结果表明，本发明盐酸阿考替胺二水合物晶型与原研上市的盐酸阿考替胺三 水合物晶型比较，在2种介质内三个pH范围溶解度类似，表明二水合物晶型的溶解性优于三 水合物晶型。
[0087] 实施例4 [0088]按照处方为： 盐酸阿考替胺二水合物 1 OOmg 乳糖 5 3 mg. 微晶纤维素（PH102 ) 68mg
[0089] 羟丙纤维素 9mg 幾丙纤维素（低取代 15mg 硬脂酸镁 2.5 mg 二氧化石圭 2.5 mg
[0090] 制备盐酸阿考替胺二水合物片剂，压片采用常规方法。
[0091] 对比例1
[0092] 按照处方为： 盐酸阿考替胺三水合物 :1.0:0mg 乳糖 .53mg
[0093] 微晶纤维素（PH102) 68mg 择丙纤维素： 9mg 择丙纤维素（低取代） 15mg 硬脂酸4美 2.5mg
[0094] 二氧化硅 ：2.5 mg
[0095] 制备盐酸阿考替胺三水合物片剂，压片采用常规方法。
[0096] 实施例5
[0097] 对实施例4及对比例1得到的含有盐酸阿考替胺二水合物的片剂和盐酸阿考替胺 三水合物的片剂进行溶出度检测，试验条件：
[0098] 仪器 溶出试验仪 溶出介质 水、pH6.8 $粦酸盐缓冲溶液、pH4.5的醋'酸盐缓冲液、 pH 1.2盐酸溶液 溶出介质体积 900ml 温度 rrc 转速 50ipm (桨法）
[0099] 结果如表5:
[0100]表5溶出度检测结果(单位％ )
[0102]从表5可知，实施例4制得片剂的溶出与对比例1的溶出具有显著性差异(p〈0.05)， 实施例4制得片剂中药物溶出度略高。
[0103]以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来 说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为 本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射图在2θ±〇. 2°位 置有衍射峰，所述29为6.237、11.093、12.434、14.427、15.166、19.324、24.759、26.253、 27·321、27·810和29.105。。2. 权利要求1所述盐酸阿考替胺二水合物的晶型的制备方法，包括： 步骤1:将盐酸阿考替胺三水合物与乙醇混合回流，制得盐酸阿考替胺溶液； 步骤2:将所述盐酸阿考替胺溶液冷却、析出晶体，获得权利要求1所述的盐酸阿考替胺 二水合物的晶型。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述盐酸阿考替胺与乙醇的 质量体积比为1: (8~10)。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述盐酸阿考替胺与乙醇的 质量体积比为1:10。5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述冷却温度为10~30°C。6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述冷却方式为搅拌冷却或 静置冷却。7. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述析出晶体后还包括分离 与干燥的步骤;所述分离为离心分离或固体过滤。8. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述干燥的温度为40~70°C。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述干燥的温度为60°C。10. -种治疗功能性消化不良、餐后的饱胀感、上腹部饱胀感或早饱的药物，其特征在 于，包括权利要求1~9任一项所述的盐酸阿考替胺二水合物晶型。
【专利摘要】本发明涉及晶型药物领域，尤其涉及一种盐酸阿考替胺二水合物的晶型及其制备方法与应用，本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型的化学性质稳定，在影响因素试验、加速试验中无明显引湿性，晶型未发生改变，且有关物质含量较低。本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型的溶解度略高，制得片剂的溶出度略高。并且，本发明提供的盐酸阿考替胺二水合物晶型的制备方法简单，不需采用复杂仪器，制备周期较短，所得产物的产率可达83％以上。
【IPC分类】A61K31/426, C07D277/56, A61P1/14
【公开号】CN105481791
【申请号】CN201510906155
【发明人】王东, 张宪美, 谈敦潮, 方胜, 邹德超, 赵大龙, 王珂
【申请人】北京科莱博医药开发有限责任公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年12月9日