多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物及制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化学领域，特别涉及一种多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化 合物及制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 多取代吡喃类化合物，尤其是基于吡喃并环骨架的多取代化合物广泛存在于具有 生理活性的天然产物或医药中间体中，鉴于这类化合物在生物医药领域的重要作用，已经 引起越来越多的化学家的关注和研究兴趣。[a)D.H.Hua，X.Huang，Y.Chen，S.K.Battina， M.Tamura? S.K.Noh ?S.I.Koo ?I.Namatame ?H.Tomoda?E.M.PercheIlet ?J.-P.Perchellet ? J.0rg.Chem.2004，69，6065;b)I .Koyama，T.Kurahashi， S.Matsubara.J.Am.Chem.Soc.2009 ?131?1350；c)A.Shaabani ?M.M.Amini ? S.Ghasemi ? R.Ghadari ?A.H.Rezayan?Y.Fazaeli ?S.Feizi ?Chem.Pharm.Bul1.2010?58?270；d) A. Kumar，S.Sharma，R.A.Maurya，J.Sarkar，J.Comb.Chem.2010,12,20;e)J.B.BaelI， G.A.Holloway?J.Med.Chem.2010?53?2719；f)G.G.Pawar ?V.K.Tiwari ?H.S.Jena?M.Kapur? Chem.Eur.J.2015,21，9905.]。近年来，通过多组分反应或串联反应合成此类吡喃并环骨 架，随后研究其潜在的药用价值已经陆续有相关文献报道，对此类化合物的取代基修饰、结 构类似物的衍生化以及进一步生物学活性再评价成为了研究热点。目前，制备吡喃并环骨 架的常规方法，主要是利用形式[3+3]的环合反应来实现的，且合成的并环骨架结构类型非 常有限。如何利用新的合成策略，来制备结构新颖的吡喃类杂环化合物库，并且制备方法简 单，反应温和，收得率高，有着重要意义[a)T.H. V.Huynh，I .Shim，H.Bohr，B. Abrahamsen， B. Nielsen，A.A.Jensen，L.Bunch，J.Med.Chem.2012,55,5403;b)A.SoIhy，A.Elmakssoudi， R.Tahir?M.Karkouri ?M.Larzek?M.Bousmina?M.Zahouily ?Green Chem.2010 ?12?2261.c) G·Shanthi，P·T·Perumal，Tetrahedron Lett·2007，48，6785;d)S·R.Mandha，M.Alla， V.R.Bommena?J.B.NanuboIu?S.K.Lingala?S.Yarasi ?J.Org.Chem.2012?77?10648.]〇
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种多取代基类型的γ -吡喃并吡咯烷酮化合物及制备方法 和用途，所述化合物具有潜在生物学活性和抗菌活性，所述制备方法所用的催化剂易得，催 化活性高，反应条件温和，反应绿色环保，收率最高可达到99%yield。
[0004] 本发明的技术方案是：
[0005] 多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物，具有以下结构通式：
[0007] 其中，R1任意选自H、C1_C16的烷基、芳杂环或者
玟代的芳环;R2、R3选自 H、F、C1、Br、I、C1-C16的烷基、芳杂环或者
取代的芳环;R4选自氰基及其衍生物； R5选自胺基及其衍生物。
[0008]
取代的芳环中父1、父2、父 3、父4或父5任意选自!1、卩、(：1、8^1、(：1-(：16的 烃氧基、C1-C16的烷基;R4的氰基衍生物为醛基、胺甲基;R5的胺基衍生物为脂肪胺、芳香胺、 苯甲酰胺、磺酰胺。
[0009] 多取代基类型的γ-吡喃并吡咯烷酮化合物的制备方法，在室温的条件下，纯水、 乙醇或其他有机溶剂中，以吡咯烷酮缺电子二烯化合物和丙二腈及其结构类似物为原料， 以二级胺作为催化剂，进行高区域选择性的1，4-Michael加成反应及串联半缩醛化成环反 应0.25-1小时，得到γ -吡喃并吡咯烷酮化合物，所得γ -吡喃并吡咯烷酮化合物经过滤或 柱层析分离得到纯品；其中，所述吡咯烷酮缺电子二烯化合物:丙二腈及其结构类似物：四 氢吡咯烧的摩尔比为1:1.1 :〇.〇1，反应液的摩尔浓度为1Μ，其反应式如下
[0011] 所述二级胺为四氢吡咯烷。
[0012] 所述纯水为蒸馏水，所述有机溶剂为乙醇、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、1，4_二 氧六环、四氢呋喃、石油醚或乙酸乙酯的任一种。
[0013] 所述吡咯烷酮缺电子二烯类化合物的结构通式为：
其中：R1任意 选自H、C1-C16的烷基、芳杂环或者
取代的芳环;R2、R3选自H、F、Cl、Br、I、Cl-C16
的烷基、芳杂环或者 取代的芳环。 ?
[0014] 所述丙二腈结构类似物的结构通式为：
其中，R4任意选自Η、氰基、酯基、酰胺、 芳杂环或者
取代的芳环，。
[0015] 上述
取代的芳环中X\X2、X3、X 4或X5任意选自!1、？、(：1』^1、(：1-(：16的 烃氧基、C1-C16的烷基。
[0016] 多取代基类型的γ -吡喃并吡咯烷酮化合物在制备治疗抗菌药物中的用途。
[0017] 所述菌为革兰氏菌，优选地，所述革兰氏菌为肠球菌和绿脓杆菌。
[0018] 上述烷基，烃氧基等，除非另外说明，均推荐为碳数为1-16的基团，进一步推荐碳 数为1-10的基团，尤其推荐碳数为1-4的基团；上述芳基，除非另外说明，均指苯基或萘基， 推荐为苯基;上述的杂环为C5-C10的含N，0，S的杂环基。
[0019] 采用本发明所制得的产物可以经过滤直接分离得到纯品，也可用柱层析的方法加 以分离，其中柱层析所用的展开剂和洗脱剂为极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂，推荐溶 剂:二氯甲烷/甲醇。
[0020] 本发明所述多取代的γ -吡喃并吡咯烷酮化合物，经实验验证，表现出了良好的抗 肠球菌等革兰氏阳性菌的抗菌活性以及抗绿脓杆菌等革兰氏阴性菌的抗菌活性，可以作为 具有潜力的新型抗菌药物用于临床治疗。
[0021] 本发明所述制备方法，利用廉价易得的二级胺类化合物-特别是四氢吡咯烷，在低 催化用量条件下，催化吡咯烷酮缺电子二烯化合物和丙二腈及其结构类似物，其反应条件 温和，进行高区域选择性的1，4-Michael加成反应及串联半缩醛化成环反应，用于合成一类 多取代类型的γ -吡喃并吡咯烷酮化合物。该方法催化活性高、催化剂用量低，反应条件温 和，操作简单，原子经济性好，底物适用范围广，产物区域选择性高，用纯水或无毒的乙醇作 为反应溶剂，绿色环保，收率高(最高可到99%yield)。
[0022] 本发明所述多取代的γ -吡喃并吡咯烷酮化合物和制备方法为首次报道。
【附图说明】
[0023] 图1为化合物g的晶体数据图。
【具体实施方式】
[0024]通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
[0025] 试剂和材料：
[0026]柱层析用400目硅胶H60(青岛海洋化工厂生产）；
[0027] HSGF 254高效薄层硅胶板(烟台汇友硅胶开发有限公司）；
[0028] TLC显色：（l)254nm紫外灯下显色；（2)12显色；（3)5%磷钼酸/乙醇溶液显色；（4) 2 %茚三酮/乙醇溶液显色；
[0029] 本发明所述试剂和溶剂除特别说明外，均为市售分析纯。
[0030] 实施例1化合物a的制备
[0031] 二级胺催化吡咯烷酮缺电子二烯化合物和丙二腈在室温条件下发生高区域选择 性的I，4-Mi chae 1加成反应及串联半缩醛化成环反应
[0033] 在一干净的反应管中，依次加入二级胺催化剂哌啶(0.OOlmmol)，吡咯烷酮缺电子 二稀化合物l(〇.2mmol)，丙二腈(0.22mmol)，和蒸馏水(2mL)或乙醇(2mL)，在25°C下搅拌15 至30分钟，TLC监测原料IaU1 = Bn, R2 = Ph)消失，反应结束后，过滤，所得固体化合物用乙醇 或纯水洗涤得化合物a。化合物a的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
[0034] 2-amino~6-benzyl~7-〇XO-4-phenyl~4,5,6,7~tetrahydropyrano[2,3~c] pyrrole-3-carbonitrile a
[0036] 化合物a为白色固体，其反应收率为98%，
[0037] 1H MMR(400MHz，DMS0-d6):S(ppm) :7.4h7.29(m，5H)，7.27-7.25(m，2H)，7.22-7.19(m，4H)，4.66(d，J=15.2Hz，lH)，4.55(s，lH)，4.41(d，J=15.2Hz，lH)，3.85(d，J = 19.2Hz，lH)，3.40(d，J = 19.2Hz，lH).
[0038] 13C 匪R(100MHz，DMS〇-d6): δ(ρρπ〇 :162·4，161·I，142·5，139·4，137·7，129·3， 129.1，128.1，128.0，127.9，127.8，126.5，120.5,56.1，47.4,45.8,39.0
[0039] HR-MS(ESI) ：m/z calculated for C2IHi7N3O2Na+:366.1218,found：366.1227. [0040]实施例2化合物b的制备
[00411化合物b的制备同实施例1，不同的是TLC监测原料IMR1 = Bn，R2 = P-BrC6H4)消失。
[0042] 化合物b的结构、英文名称、产率及表征数据如下：
[0043] 2-amin〇-6-benzyl-4-(4_bromophenyl)-7-〇xo_4，5，6，7_tetrahydropyrano[2， 3-c]
[0044] pyrrole-3-carbonitrile b
[0046] 化合物b为白色固体，其反应收率为85%，
[0047] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6) :δ(ρρπι) :7.59(d，J = 8.4Hz，2H)，7.38-7.34(m，2H)， 7.32-7.28(m，lH)，7.25-7.21(m，6H)，4.69(d，J=15.2Hz，lH)，4.57(s，lH)，4.38(d，J = 15.2Hz，lH)，3.84(d，J = 19.2Hz，lH)，3.44(d，J = 19.2Hz，lH).
[0048] 13C 匪R(100MHz，DMS0-d6):S(ppm):161.8，160.7，141.4，139.0，137.1，131.7， 129.9，128.6，127.7，127.4，125.4