一种1,2,3,4-四氢喹啉衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属化学化工技术领域，具体涉及一种采用微反应连续流技术制备1，2，3，4-四氢喹啉衍生物的合成方法。
【背景技术】
[0002] 1，2,3,4_四氢喹啉类化合物是一类重要的含氮杂环化合物，是构成许多天然产物 和生物活性分子的重要单元，也是组成一些新型功能材料的结构片段。因此对于1，2,3,4_ 四氢喹啉类化合物合成方法的研究一直以来是人们研究的热点。而在众多的合成方法中， Povarov反应由于其高效简便的特点吸引着广大研究者的关注。Po varov反应是发生在芳基 亚胺（由苯胺类与苯甲醛类缩合产生)与富电子烯烃或烯烃衍生物之间的表观氮杂D-A环加 成反应。其中芳基亚胺反应活性较差，需要经过催化剂的活化才能够进一步的反应，所以到 目前为止一系列的催化剂被开发出来以促进该反应，例如：（1)文献Angew. Chem .，Int. Ed.， 2006，3324，报道了一种稀土配合物催化的Povarov反应；（2)文献J · Am · Chem· Soc ·，2006， 13070,报道了以手性磷酸为催化剂促进的Povarov反应来构建四氢喹啉的骨架；（3)文献 Green Chem.，2015，3148，报道了α-胰凝乳蛋白酶催化的三组分Povarov反应。虽然这些已 有报道的方法对于发展Povarov反应具有重要的意义，但是它们也存在着诸如催化剂较为 昂贵，反应时间长，催化剂用量多，含有重金属和操作复杂等缺陷，因此开发一种绿色高效， 简便易操作的制备1，2,3,4_四氢喹啉衍生物的合成方法具有重要的现实意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的就是开发一种绿色高效，安全经济，适用于工业化的制备1，2,3,4_ 四氢喹啉衍生物的合成方法。尤其是微反应器的应用使得操作更加安全，方便。而在管道反 应器中的实验成功则大大降低了工业的成本，使得更加适用于工业化的发展。
[0004] 本发明的一种1，2，3，4-四氢喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0006] (1)将如式I所示的芳基醛溶于有机溶剂中，得到均相溶液;所述的R1SHXlwCe 链状烷基、Cl~C6链状烷氧基、卤素、羟基或硝基
[0007] (2)将如式II所示的芳基胺溶于有机溶剂中，得到均相溶液;所述的办为!1、Cl~C6 链状烷基、Cl~C6链状烷氧基、卤素、羟基或硝基
[0008] (3)将步骤（1)，（2)得到的两种均相溶液分别同时栗送入微混合器中进行混合，然 后经管道进入微反应器，保持反应停留时间〇.5-15min，于常压和60~120°C下进行缩合反 应得到芳基亚胺中间体；
[0009] (4)将三苯甲基四氟硼酸盐和富电子烯烃溶于有机溶剂，得到均相溶液，然后与步 骤3反应所得到的芳基亚胺反应液分别同时栗送入微混合器中进行混合，继而经管道进入 微反应器，保持反应停留时间〇.5-15min，于常压和25~80°C下进行环合反应得到1，2,3,4_ 四氢喹啉衍生物;所述的富电子烯烃可以为乙烯基乙醚、苯乙烯、2,3_二氢呋喃或3,4_二氢 吡喃；
[0010] 其中，所述的有机溶剂可以是四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯，二氧六环，DMF，DMSO和乙 腈中的至少一种，步骤(1)、步骤(2)和步骤(4)中的有机溶剂可以相同或者不同；
[0011] 其中，芳基醛、芳基胺和富电子烯烃的摩尔比为1:1:1~5,优选1:1:1.5~3。
[0012] 其中，式I所示的芳基醛为苯甲醛，4-甲基苯甲醛，4-氯苯甲醛，4-甲氧基苯甲醛， 4-硝基苯甲醛，4-羟基苯甲醛，2-羟基苯甲醛，2-氯苯甲醛，2-甲基苯甲醛，2-硝基苯甲醛， 2-甲氧基苯甲醛，其均相溶液浓度为0.02-8mol/，优选0. l-2mol/L。
[0013] 其中，式II所示的芳基胺为苯胺，4-甲基苯胺，4-氯苯胺，4-甲氧基苯胺，4-硝基苯 胺，4_羟基苯胺，2-羟基苯胺，2-氯苯胺，2-甲基苯胺，2-硝基苯胺，2-甲氧基苯胺，其均相溶 液浓度为〇. 〇2-8mol/L，优选0. l-2mol/L。
[0014] 其中，步骤(4)中所述的富电子烯烃为2,3_二氢呋喃或3,4_二氢吡喃，其均相溶液 浓度为〇 · 〇2_8mol/L，优选0 · l-2mol/L〇
[0015] 其中，所述的微混合器为slit plate mixer LH25;微反应器为meander reactor HC、sandwich reactor HC、fixed bed meander reactor HC、哈氏合金微通道反应器或直 径为0.1-20mm的管道。
[0016]其中，所述的微反应器直径为0.1_20mm的管道，所述的管道长度为l-100m，优选 10-80m〇
[0017] 其中，步骤(3)中停留时间为8-10min，于温度为80-105°C下进行缩合反应。
[0018] 其中，步骤(4)中停留时间为2-5min，于温度为25-40°C下进行环合反应。
[0019] 有益效果
[0020] 由于上述技术的应用，特别是微反应或者微通道技术的应用，使得本发明与现有 技术相比具有如下的优点：
[0021] 1、本发明以低载量的三苯甲基四氟硼酸盐为有机催化剂，降低了生产成本，避免 了金属催化剂的使用。
[0022] 2、本发明的制备方法为连续操作，过程中无需分离纯化芳基亚胺中间体，简化操 作步骤，易于控制。
[0023] 3、本发明由于微反应器或者微通道的密闭性以及高传质和高传热的优势，使得操 作安全性高，反应时间短，副反应被弱化，能耗低、污染小，还具有生产装置简单，易拆装，便 于携带和移动的特点，适于工业化的生产。
【附图说明】
[0024] 图1表示实施例1所制备的（c i s) -4-苯基代-2，3，3a，4，5，9b_六氢呋喃并[3，2-c ] 喹啉1H NMR示意图
[0025] 图2表示实施例1所制备的（c i s) -4-苯基代-2，3，3a，4，5，9b-六氢呋喃并[3，2-c ] 喹啉13C NMR示意图
[0026] 图3表示实施例1所制备的（trans )-4_苯基代-2，3，3a，4，5，9b-六氢呋喃并[3，2- C]喹啉1H NMR示意图
[0027] 图4表示实施例1所制备的（trans )-4_苯基代-2，3，3a，4，5，9b_六氢呋喃并[3，2- c]喹啉13C NMR示意图
【具体实施方式】
[0028]根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实 施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的 本发明。
[0029] 反应原料通过精确低脉动的栗（如HPLC栗或注射栗）实现输入微混合器及其之后 的设备中，从而使物料能够实现连续通过微通道模块化反应装置同时控制其停留时间。
[0030] 所述微结构混合器为slit plate mixer LH25(Hastelloy C)、valve_assisted mixer(Hastelloy C);购自于Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH，型号分别为0109-4-0004-F;0111-2-0014-F〇
[0031] 微结构反应器为meander reactor HC、sandwich reactor HC、fixed bed meander reactor HC、哈氏合金微通道反应器或直径为0.1-20mm的管道，优选sandwich reactor HC和直径为0 · l_20mm管道。
[0032] 实施例1
[0033] 将55mmol苯甲醛溶于四氢咲喃中，稀释到50ml为A相;将55mmol的苯胺溶于四氢咲 喃中，稀释到50ml为B相;将0.25mmol的三苯甲基四氟硼酸盐，55mmol的2,3_二氢呋喃溶于 四期呋喃中，稀释到50ml为C相。按照苯甲醛与苯胺的摩尔比为1:1的比例栗入微反应器 (sandwich reactor HC)，于60°C进行反应，停留4min后，所得的反应液与C相按照苯甲醛、 苯胺和2,3-二氢咲喃的摩尔比为1:1:1.5的比例栗入微反应器(sandwich reactor HC)，于 25°C进行反应，停留2min后浓缩，经柱层析得到目标产物，产率为89%，cis/trans = 63:37。 (Cish1H 匪R(400MHz，CDC13)S7.48-7 ·46(ι?，2H)，7· 4卜7 · 29(m，4H)，7· 12-7 ·08(ι?，1H)， 6.82(t，J = 7.4Hz，lH)，6.61(d，J = 8.0Hz，lH)，5.29(d，J = 8.0Hz，lH)，4.70(d，J = 2.9Hz， 1H)，3.85-3.80(m，2H)，3.76-3.69(m，lH)，2.83-2.76(m，lH)，2.27-2.17(m，lH)，1.57-1.49 (m，lH). 13C NMR(100MHz，CDC13)S145.0,142.2,130.2,128.6,128.4,127.7,126.5,122.7， 119.2，114.9,76.0,66.8,57.5,45.8,24.7.HRMS(ESI +)calcd for[Ci7Hi7N0+H]+252.1383， Foun(USS-ISTKtrans):1!! NMR(400MHz，CDC13)S7.46-7.44(m，2H)，7.41-7.34(m，4H)， 7.15-7.11(m，lH)，6.83-6.79(m，lH)，6.63(d，J = 7.6Hz，lH)，4.61(d，J = 5.2Hz，lH)，4.19 (br，lH)，4.07-4.01(m，lH)，3.87-3.80(m，2H)，2.50-2.43(m，lH)，2.05-1.98(m，lH)，1.76-1.69(m，lH). 13CMMR(100MHz，CDCl3)Sl44.38，140.7，130.2，127.9，127.6，127.2，127.1， 119 ·0,117.3,113·7,75·2,64·2，56.7，42.3，27.8.HRMS(ESI + )Calcd for[Ci7Hi7N0+H] + 252.1383,found：252.1372 [0034] 实施例2:
[0035] 将300mmol 4-氯苯甲醛溶于四氢咲喃中，稀释到50ml为A相;将300mmol的苯胺溶 于四氢呋喃中，稀释到50ml为B相;将1.36mmol的三苯甲基四氟硼酸盐，300mmol的2,3_二 氢呋喃溶于四期呋喃中，稀释到50ml为C相。按照苯甲醛与苯胺的摩尔比为1:1的比例栗入 微反应器(sandwich reactor HC)，于60°C进行反应，停留0.5min后，所得的反应液与C相按 照苯甲醛、苯胺和2,3_二氢咲喃的摩尔比为1:1:5的比例栗入微反应器(sandwich reactor HC)，于25°C进行反应，停留15min后浓缩，经柱层析得到目标产物，产率为90%，cis/trans =64：36〇
[0036] 实施例3:
[0037