类型(例如，因为偏离正常状态但是与疾病状态不相关）。因此，"癌症" 或者"寶生性"是指细胞的没有生理学功能的任何不需要的生长。一般来说，具有寶生性的 细胞已经脱离于其正常的细胞分离控制，即，在细胞环境中其生长没有受到常规生物化学 和物理影响的控制的细胞。在大多数情况中，寶生性细胞增殖从而形成要么是良性的要么 是恶性的细胞克隆。癌症或者寶生物的示例包括转化并且永生化细胞、肿瘤W及癌例如乳 腺细胞癌和前列腺癌。术语癌症包括从技术上来说是良性的但是可能存在变成恶性的风险 的细胞生长。"恶性"是指任何细胞类型或者组织的异常生长。术语恶性包括从技术上来说 是良性的但是存在变成恶性的风险的细胞生长。该术语还包括任何癌症、癌、寶生物、肿瘤 形成或者肿瘤。因此，运些术语是指包括所有类型的癌生长或者肿瘤发生过程、转移性组织 或者恶性转化细胞、组织或者器官，不管是组织病理学类型或者侵袭阶段。在一些实施方式 中，包括促调亡Bd-2家族成员的融合蛋白没有结合影响干细胞的癌症使用。
[0150] 大多数癌症分为=个大的组织学类别：癌，其是占多数的癌症W及表皮细胞或者 覆盖在器官、腺体、或者其他身体结构(例如，皮肤、子宫、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃、肠)的 外部或者内部表面上的细胞的癌症，并且往往会发生转移；肉瘤，其衍生于结缔组织或者支 撑组织(例如，骨、软骨、肌腫、初带、脂肪，肌肉）；和血液肿瘤，其衍生自骨髓和淋己组织。癌 症的示例包括但不限于:癌、肉瘤和血液肿瘤形成素乱例如白血病。
[0151] 癌可W是腺癌(其一般在能够分泌的器官或腺体中，如乳腺、肺、结肠、前列腺或膀 脫），或者可W是鱗状细胞癌(其衍生自鱗状上皮并且一般在身体的大部分区域形成）。
[0152] 肉瘤可W是骨肉瘤或骨源性肉瘤(骨）、软骨肉瘤(软骨）、平滑肌肉瘤(平滑肌）、横 纹肌(骨骼肌），间皮肉瘤或间皮瘤(体腔的膜质内层）、纤维肉瘤(纤维组织）、血管肉瘤或血 管内皮瘤血管）、脂肪肉瘤(脂肪）、神经胶质瘤或星形细胞瘤(见于大脑的神经源性结缔组 织）、粘液肉瘤(原始胚胎结缔组织)或间叶细胞肿瘤或中胚叶混合瘤(混合结缔组织类型）。
[0153] 造血肿瘤形成性素乱包括设及造血起源的增生性/寶生性细胞，例如源自于髓系、 淋己系或红细胞系或其前体细胞。优选的是，所述疾病源自于分化不良的急性白血病（例 如，成红细胞性白血病和急性成巨核细胞性白血病）。另外的例示性髓性素乱包括但不是限 于急性前髓细胞性白血病(APML )、急性骨髓性白血病(AML)和慢性骨髓性白血病(CML);淋 己恶性疾病包括但不是限于急性成淋己细胞性白血病(A化），其包括B系急性成淋己细胞性 白血病和T系急性成淋己细胞性白血病，慢性淋己细胞性白血病(OX)、前淋己细胞性白血 病（PLL)、毛细胞白血病和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症（Waldenstrom'S macroglobulinemia)。
[0154] 其他形式的恶性淋己瘤包括但不是限于非霍奇金淋己瘤及其变体，外周T细胞淋 己瘤，成人T细胞白血病/淋己瘤(A化）、皮肤T细胞淋己瘤(CTCL)、大颗粒淋己细胞白血病 (LG巧、霍奇金病和里-斯疾病。
[0155] 还可W根据癌症所源自的器官即"原发位点"而对运些癌症进行命名，例如乳腺、 大脑、肺、肝、皮肤、前列腺、睾丸、膀脫、结肠和直肠、子宫颈、子宫等。即使癌症转移到身体 的另外部分即不同于原发位点也坚持运种命名。根据原发位点进行命名的癌症可W与组织 学分类相关联。例如，肺癌一般是小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其可能是鱗状细胞癌、腺癌、 大细胞癌;皮肤癌通常是基底细胞癌、鱗状细胞癌或黑色素瘤。淋己瘤可能出现在与头部、 颈部和胸部相关联的淋己结中W及腹部淋己结或蔽窝淋己结或腹股沟淋己结中。癌症的类 型和阶段的识别和分类可W通过使用监测、流行病学和例如国家癌症研究所的最终结果 (S邸R)项目所提供的信息进行。
[0156] 在一些实施方式中，包含促调亡Bcl-2蛋白家族成员或其片段的融合蛋白可用于 治疗癌症，如胃癌、侵袭性垂体腺瘤、胆道癌、宫颈癌、淋己瘤、黑色素瘤、慢性淋己细胞性白 血病、非霍奇金淋己瘤、滤泡性淋己瘤、膜腺癌、直肠癌、结肠癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、前 列腺癌、膀脫癌、肾细胞癌、间皮瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、头和颈部癌症或卡 波西氏癌。
[0157] -些实施方式中，包含促调亡Bcl-2家族蛋白成员或其片段的融合蛋白可用于治 疗中枢神经系统的癌症，如神经胶质瘤、脑膜肿瘤、弥漫性内在脑桥神经胶质瘤、髓母细胞 瘤、神经母细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性神经胶质母细胞瘤、脑转移癌或中枢神经系 统淋己瘤。
[0158] 所述融合蛋白可用于治疗、稳定或预防癌症。融合蛋白也可W用于治疗惰性癌症； 复发性癌症包括局部复发、远处复发和/或难治性癌症（即对其他抗癌症治疗没有反应的癌 症）；转移性癌症;局部晚期癌症和侵袭性癌症。在运些情况下，所述融合蛋白可W施加细胞 毒性或抑制细胞生长的影响，导致例如癌症细胞的数量的减少或生长的减缓、肿瘤尺寸的 减小或者肿瘤尺寸增大的减缓或者防止、肿瘤消失或者切除及其再次出现之间的无病存活 时间的增加、肿瘤的原发性或者继发性出现(例如转移)的预防、疾病进展前时间的增加，与 肿瘤相关联的一个或者多个不利症状的减缓、或者患有癌症的受试者的总体存活时间的增 加。
[0159] 可W使用包含促调亡Bcl-2家庭成员的融合蛋白治疗增殖性和分化性素乱的其他 示例包括增殖性非恶性疾病如肺纤维化或增生(如良性前列腺增生）、屯、肌纤维化或肝纤维 化;炎性疾病，如前列腺炎、春季型角膜结膜炎、动脉粥样硬化、特发性肺炎;或自身免疫性 疾病如格雷夫氏症。
[0160] 在一些实施方式中，包含促调亡Bcl-2家族蛋白成员的融合蛋白或其片段能够抑 制细胞存活、抑制细胞增殖，或促进细胞死亡或调亡。在一些实施方式中，所述IL-4R结合蛋 白-促调亡Bcl-2家族融合蛋白在与适当的对照如单独的IL-4、结合至非促调亡Bcl-2家族 蛋白的IL-4等相比时，能够抑制细胞存活、抑制细胞增殖、促进细胞死亡或调亡。合适的对 照还可W包括W前建立的标准。因此，用于确定IL-4R结合蛋白-促调亡Bcl-2家族融合蛋白 的疗效或活性的任何测试或者分析法都可W与既定标准进行比较，并且可能不需要每次都 包括与对照进行的比较。"抑制细胞存活"指的是降低(例如，至少10%、20%、30%、或者高 达50 %、75 %、85 %或90%或更多)存在细胞死亡风险的细胞将存活的可能性/'抑制细胞增 疆'指的是降低(例如，至少10%、20%、30%、或者50%、75%、85%或90%或更多)细胞生长 或增殖。"促进细胞死亡或调亡"指的是增加(例如，至少10 %、20 %、30 %、或者50 %、75 %、 85%或90%或更多）的存在细胞死亡风险的细胞将会经历调亡、坏死或任何其他形式的细 胞死亡的可能性。
[0161] 在一些实施方式中，包含促调亡Bcl-2家族蛋白成员或其片段的融合蛋白在与在 类似条件下培养但是不与所述融合蛋白接触的细胞相比时，能够抑制细胞存活、抑制细胞 增殖，促进细胞死亡或调亡至少20% ,30%、或者高达50 %、75%、85%或90%或更多。适用 于测量细胞存活的抑制作用、细胞增殖的抑制作用或者细胞死亡或调亡的促进作用的分析 法在本文中有描述或者在本领域中是已知的。
[0162] 在一些实施方式中，包含促调亡Bcl-2家族蛋白成员或者其片段的融合蛋白在抑 审卿胞存活、抑制细胞增殖、促进细胞死亡或调亡中的ICso的范围可W为约O.lng/mL至约 10,00011旨/111]^，或者其间的任何数值，例如为约0.5]1旨/1111^、1叫/1111^、5]1旨/1111^、10]1旨/111]^、25]1邑/ mL、50ng/mL、75ng/mL、lOOng/mL、150ng/mL、200ng/mL、250ng/mL、300ng/mL、350ng/mL、 400ng/mL、450ng/mL、500ng/mL、550ng/mL、600ng/mL、650ng/mL、700ng/mL、750ng/mL、 800ng/mL、850ng/mL、900ng/mL、950ng/mL、或者 I OOOng/mL。
[0163] "祀细胞"包括但不限于：神经元、淋己细胞、干细胞、上皮细胞、癌症细胞、寶生物 细胞、免疫细胞，肿瘤微环境的非恶性细胞、增殖过度性细胞等。所选择的祀细胞将取决于 拟用所述融合蛋白治疗的疾病或损伤或病症。
[0164] 药物组合物，剂量和施用
[0165] 根据本公开内容的药物组合物可W包含一种或多种融合蛋白和一种或多种非毒 性的药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂和佐剂。运些组合物可W适合在本文所述的治疗 性适应症的治疗中使用。
[0166] 如果需要，可W将其它活性成分包含在所述组合物中。因此，在一些实施方式中， 包含促调亡Bd-2家庭成员的融合蛋白可W W治疗有效量结合一种或多种抗癌症或其他疗 法施用。可W在使用抗肿瘤或者其他疗法进行治疗之前、期间或之后施用所述融合蛋白。 "抗癌治疗"是预防或者延迟癌症细胞的生长和/或转移的化合物，组合物或处置(例如，手 术）。运种抗癌治疗包括但并不仅限于手术(例如，切除所有或部分肿瘤）、化疗药物治疗、福 射、基因疗法、激素控制、免疫疗法(例如，治疗性抗体和癌症疫苗)和反义或RNAi寡核巧酸 治疗。有用的化疗药物的例子包括但不是限于:径基脈、白消安(busul地an)、顺销、卡销、苯 下酸氮芥、马法兰、环憐酷胺、异环憐酷胺，道诺霉素(danorubicin)、阿霉素、表阿霉素、米 托蔥酿、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、依托泊巧、替尼泊巧、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他 滨、胞喀晚、阿糖胞巧、博莱霉素、新制癌菌素(neocarcinostatin)、苏拉明、泰素、丝裂霉素 C、阿伐斯汀、Herceptin巧、氣尿喀晚、替莫挫胺(temozolamide)等。融合蛋白还适合通过采 用两种或更多种的化疗药物的标准组合疗法使用。应当理解的是，抗癌治疗包括未来开发 的新化合物或治疗方法。
[0167] 还可W与福射敏化剂如放射性治疗敏化剂结合使用所述融合蛋白（参见例如 Diehn等，J.化tl. Cancer Inst. 98:1755-7，2006)。一般而言，敏化剂是能够增加所述融合 蛋白的活性的任何试剂。例如，敏化剂将增加融合蛋白抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的能 力。例示性的敏化剂包括抗IL -10的抗体、骨形态发生蛋白和H D A C抑制剂（参见例如 Sakariassen等，Neoplasia 9( 11):882-92，2007)。运些敏化剂可W在使用所述融合蛋白进 行的治疗之前或期间施用。运些敏化剂的例示性剂量包括至少lug/mL，例如至少lOug/mL、 至少lOOug/mL，例如5-lOOug/mL或者10-90ug/血。所述敏化剂可W W每日一次、每周S次， 每周两次、每周一次或每两周一次施用。还可W在使用所述融合蛋白进行的治疗结束后施 用所述敏化剂。
[0168] 所述融合蛋白可能用作新辅助治疗(到初级治疗）的一部分、作为辅助治疗方案的 一部分，其中目的是为了治愈受试者中的癌症。所述融合蛋白也可W在肿瘤发生和发展的 不同阶段施用，包括在晚期和/或侵袭性寶生物(例如受试者中通过局部治疗形式(例如手 术或者放射性治疗)不能治愈的显性疾病）、转移性疾病、。局部晚期疾病和/或难治性肿瘤 (例如，对治疗不反应的癌症或肿瘤）的治疗中的各个阶段施用。"初级疗法"是指受试者中 癌症的初次诊断后的一线治疗。例示性的初级疗法可能设及手术、大范围的化学治疗和放 射性治疗。"辅助治疗"是指运样的一种疗法，其跟随一种初级疗法之后W及在存在复发风 险时施用于受试者。辅助系统性治疗在初级疗法之后很快开始，例如在最后一次的初级疗 法治疗之后2、3、4、5、或6周开始^延迟复发，延长存活时间或治愈所述受试者。如此处讨论 的那样，考虑到了所述融合蛋白可W单独使用或作为辅助疗法的一部分与一种或多种其他 化疗药物结合使用。所述融合蛋白与标准化疗试剂的组合可W起到提高化疗疗效的作用， 因此，可W用来改善标准癌症疗法。运种应用对对标准治疗不反应的耐药性癌症的治疗尤 为重要。
[0169] 在癌症中，肿瘤的微环境包含恶性和非恶性的细胞。肿瘤微环境可W使用一种或 多种下列标准鉴定：（a)包含共享相同的生理环境或直接邮邻恶性细胞的非恶性细胞的区 域；（b)延展的肿瘤区域；（C)包围肿瘤或者邻近肿瘤的炎症区域；（d)其中调节性T细胞的增 殖数量或速度增加的区域;和(e)与肿瘤相关联的巨隧细胞、树突状细胞、髓源性抑制细胞、 Th2细胞或纤维细胞增加的区域。在非实体肿瘤类型的情况中，所述肿瘤微环境还可W通过 恶性细胞之间和恶性细胞和任何邻近或者附近的非恶性细胞之间的局部相互作用进行确 定。运种相互作用可W包括例如肿瘤微环境中的细胞粘附事件和/或由一种细胞(恶性或者 非恶性)产生的可溶性调节子对另一种细胞(恶性或者非恶性)的旁分泌作用。
[0170] 所述肿瘤微环境中的所述非恶性细胞对于肿瘤的发作和进展可能是重要的 (Reynolds等，Cancer Res. ,1996,56(24):5754-5757)。所述非恶性细胞，也称为基质细胞， 占据或者累积在与恶性细胞相同的细胞空间或者邮邻或者邻近恶性细胞的细胞空间，运调 节肿瘤细胞生长或者存活。例如，一般起到支撑炎性和免疫反应的作用的非恶性细胞可能 能够对肿瘤的发作或者进展有贡献。因此，在一些另外可选的实施方式中，包括促调亡Bcl-2家族成员的融合蛋白可W被用来抑制细胞存活、抑制细胞增殖或者促进在肿瘤微环境中 表达I型或者II型IL-4R的非恶性细胞的细胞死亡或者调亡。运些非恶性细胞可W是免疫调 节性细胞或者炎性细胞，例如在肿瘤微环境中存在的抗原呈递细胞(例如巨隧细胞、树突状 细胞、B细胞)或者髓系源性抑制细胞(例如髓系源性单核细胞和tie-2表达单核细胞），W及 用于抑制用于支撑肿瘤进展（例如调节T细胞和化2辅助细胞）的T细胞亚组和/或用于抑制 肿瘤微环境中的一种或者多种炎性细胞因子的生成。在肿瘤微环境中的非恶性细胞中有调 节T细胞，其在很多肿瘤W较高的频率被观察到，所述肿瘤包括霍奇金淋己瘤、非霍奇金淋 己瘤（SM等，Ai Zheng.，2004,23(5) :597-601 (只有摘要））、恶性黑色素瘤(Viguier等， J. Immunol .，2004，173(2): 1444-53; Javia等，J. Immunother .，2003，26(1): 85-93)、和卵巢 癌（Woo等，Cancer Res .，2001，61 (12): 4766-72)、胃肠道癌（Ichihara等，Cl in Cancer Res. ,2003,9(12) :4404-4408 ; Sasada 等，Cancer ,2003,98(5): 1089-1099)、乳腺癌 (Liyanage等，J Immunol. ,2002,169(5): 2756-2761 )、肺癌（Woo等，Cancer Res. ,2001，61 (12) :4766-72)和膜腺癌化iyanage等，J Immunol .，2002，169(5): 2756-2761)。所述调节T 细胞响应于由肿瘤细胞分泌的化学因子而被募集到肿瘤部位，参见例如，Curiel等， 化t.Med. ,2004,10:942-949。调节T细胞的数量的增加还可能与不良预后相关联(Curiel 等，化t. Med .，2004，10:942-949; Sasada等，Cancer，2003，98:1089-1099)。相反，调节T细胞 被观察到在化学治疗之后降低(B巧er等，Blood,2005，106:2018-2025)。当与化1细胞比较 时，肿瘤微环境还具有较高比例的化2细胞，其与不良预后和存活相关联。在一些另外可选 的实施方式中，根据本发明的包含促调亡Bcl-2家族成员的融合蛋白例如cpIL-4-Bad例如 通过消耗化2细胞来恢复化1〉〉化2平衡是有用的。在一些实施方式中，根据本发明的包含促 调亡Bd-2家族成员的融合蛋白例如cpIL-4-Bad可W在化学疗法、放射性疗法、免疫疗法等 之前或者其间施用于受试者，W关闭或者调低肿瘤微环境。
[0171] 非恶性细胞还可W是成纤维细胞、肌成纤维细胞、神经胶质细胞、上皮细胞、脂肪 细胞、血管细胞(包括血液和淋己血管内皮细胞与周皮细胞）、驻留和/或募集炎性及免疫细 胞(例如，巨隧细胞、树突状细胞、骨髓抑制细胞、粒细胞、淋己细胞等）、能够产生或分化成 任何上述非恶性细胞和上述细胞的任何功能上不同的亚型的驻留和/或募集细胞，如本领 域已知的那样。
[0172] "受试者"可W是需要治疗的哺乳动物，如人类或兽医学患者(例如，晒齿类动物， 如小鼠或者大鼠、猫、狗、奶牛、马、绵羊、山羊，或其他牲畜）。在一些实施方式中，"受试者" 可W是临床患者、临床试验志愿者、实验动物等等。所述受试者可能被怀疑患有W细胞增殖 为特征的疾病或者具有患上W细胞增殖为特征的疾病、被诊断为患有W细胞增殖为特征的 疾病、或者是被证实不患有W细胞增殖为特征的疾病的对照受试者，如本文所述。用于W细 胞增殖为特征的疾病的诊断方法和运种诊断的临床划分对于本领域技术人员是已知的。
[0173] 所述组合物可W是液体溶液、悬浮液、乳液、缓释制剂或粉末，并且可W和药学上 可接受的载体配制。所述组合物可W使用传统的粘合剂和载体例如甘油=醋配制成栓剂。 "药学上可接受的载体"是指不会干扰活性成分的生物活性的有效性并且不对所述宿主或 者受试者产生毒性的载体基质或者媒介物(vehicle)。
[0174] 融合蛋白可W和药学上可接受的媒介物一起输送。在一个实施例中，媒介物可W 增强稳定性和/或输送性质。因此，本公开内容还提供了所述融合蛋白与合适的媒介物，如 人造膜囊泡(包括脂质体、非离子表面活性剂泡囊(noisome)、纳米微脂囊等）、微粒或者微 胶囊、或者包含药学可接受的聚合物的胶体制剂。运种媒介物/聚合物的使用有利于实现所 述融合蛋白的持续释放。作为替代方式或者另外的方式，