紫红素?18醚类衍生物及其制备方法和用图
【专利摘要】本发明涉及医药技术领域，具体涉及是一种新型二氢卟吩类光敏剂——紫红素?18醚类衍生物及其制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明的紫红素?18醚类衍生物的化学结构如通式(I)所示，本发明的紫红素?18醚类衍生物具有高效、低毒等优点，可用于制备新的光动力治癌药物、光动力治疗良性血管性疾病如老年性黄斑变性及鲜红斑痣的药物和光动力治疗尖锐湿疣药物。
【专利说明】
紫红素-18醚类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及是一种新型二氢卟吩类光敏剂一一紫红素 -18醚类衍生物及其制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)是在上世纪八十年代逐渐发展起来的 肿瘤靶向治疗新技术即给药(光敏剂)后用波长与光敏剂固有的红光区最大吸收波长相匹 配的激光定向辐照病灶（肿瘤）组织，由光敏剂诱发组织中的基质氧(〇 2)激发产生单态氧 (%)等活性氧物质(R0S)，导致肿瘤细胞凋亡或坏死而发挥肿瘤靶向治疗作用。由于PDT仅 对肿瘤组织实施靶向光照，可选择性地破坏肿瘤细胞而对正常组织或器官则几乎没有损害 或损害很小，在临床上也具有很好的控制性，因此，它是一种对人体非侵害性的治疗技术， 具有副作用小(无手术产生的创伤痛苦，无放疗和化疗产生的呕吐、恶心和免疫抑制）、可单 独或配合其它治疗手段重复多次使用等优点。
[0003] 光照、组织中的氧和光敏剂是TOT的三大要素，其中，光敏剂是核心。第一代卟啉类 光敏剂如卟吩姆钠 (porfimer sodium)等成功用于肿瘤临床治疗，取得了令人瞩目的疗效， 但也存在明显缺陷：（1)红光区最大吸收波长短(630nm)使得波长与之相匹配的激光穿透杀 伤肿瘤深度不够;且摩尔吸收系数(ε)小，导致光敏活性低；（2)为多组分卟啉混合物；（3)体 内清除慢导致滞留光毒性大。因此，从上世纪九十年代末起开展了二氢卟吩如苯并卟啉衍 生物(benzoporphyrin (^1'；^31:;^6，1^0)及叶绿素 3降解衍生物为代表的第二代光敏剂的 研发。由于二氢卟吩类光敏剂具有结构单一明确、红光区（>600nm)最大吸收波长较卟啉类 红移至660-690nm致使该波长激光具有更佳的肿瘤杀伤深度且摩尔吸收系数（ε)高一个数 量级、光敏活性强、体内代谢快、滞留光毒性小，已成为光敏新药研究热点。其中，维替泊芬 (verteporf in)、替莫泊芬（temoporf in)和他拉泊芬（talaporf in)分别于2000年、2001年和 2004年成功上市。
[0004] 紫红素 -18目前的结构优化，主要集中在其3-乙烯基和内酸酐环二个部位进行结 构改造（韩光范，等.红紫素 -18酰亚胺衍生物的合成.有机化学，2008，25 (3): 319-326 ; Karmakova,T.,et al.Tissue distribution and in vivo photosensitizing activity of 13,15-[N-(3-hydroxypropy1)Jcycloimide chiorin p6and 13,15-(N-methoxy) cycloimide chlorin p6methyl ester.Journal of Photochemistry and Photobiology B:Biology,2006,82:28-36；Mettath,S.,et al.Cycloaddition reaction on 3-vinylemeraldins: formation of unexpected porphyrins with seven-membered exocyclic ring systems . Tetrahedron Letters，1999，40:6171-6175;Rungta，A.，et al.Purpurinimides as photosensitizers:Effect of the presence and position of the substituents in the in vivo photodynamic efficacy.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters ,2000,10:1463-1466；Lebedeva ,V.S. ,et al.Synthesis of glycoconjugated chlorin p6cycloimide.Mendeleev Commun·，2007，17:212-213;Yan Yi-jia,et al.Studies on preparation and photodynamic mechanism of chlorin P6-13,15-N-(cyclohexyl)cycloimide(Chlorin-H)and its antitumor effect for photodynamic therapy in vitro and in vivo.Bioorganic&Medicinal Chemistry, 2010,18:6282-6291；Drogat,N.,et al.Design and synthesis of water-soluble polyaminated chlorins and bacteriochlorins-ffith near-infrared absorption.Dyes and Pigments,2013,98:609-614；Li,J.Z.,et al.Synthesis of novel long wavelength cationic chlorins via stereoselective aldol-1ike condensation.Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters，2012，22:1846-1849;Li，J.Z.，et al·Synthesis，optical properties and preliminary in vitro photodynamic effect of pyridy1 and quinoxalyl substituted chlorins.Bioorganic&Medicinal Chemistry,2015,23:1684-1690；Lebedeva,V.S.,et al. Synthesis of donor-acceptor systems based on the derivatives of chlorophyll a and[60]fullerene.Mendeleev Commun.,2015,25:32-33.)〇
[0005] 其中，文献报道二氢卟吩的3-位乙烯基的醚类衍生物比其先导物具有更强的光敏 活性和肿瘤roT疗效(姚建忠等，二氢卟吩f甲醚的合成及其光敏化力和肿瘤光生物活性.药 学学报，2000，35(1): 63-66;姚建忠等，2-α-羟基）乙基二氢卟吩f及其醚类衍生物的合成 和肿瘤光生物活性.中国药物化学杂志，2001，39( 1): 1-4.)，本发明拟在此基础上研发新的 一类二氢卟吩类光敏剂。
[0006] 目前尚无文献报道将紫红素-18作为先导结构，仅仅在其3-位乙烯基的进行醚化 结构设计。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是提供一种紫红素-18醚类衍生物，本发明的另一目的在于提供该 类紫红素-18醚类衍生物的制备方法，本发明的第三目的是提供该类紫红素-18醚类衍生物 在制备抗肿瘤药物中特别是光敏剂中的用途。
[0008] 本发明以结构稳定且制备方便的叶绿素 a降解产物紫红素-18为先导结构，对其3-位乙烯基进行醚化，优化设计合成了一类新型二氢卟吩类光敏剂一一紫红素-18醚类衍生 物。
[0009] 本发明的第一方面，提供了一种紫红素-18醚类衍生物，本发明所述的紫红素-18 醚类衍生物的化学结构如式(I)所示：
[0010]
[0011]式(I)中，
[0012 ] R代表η、低级烷基、高级烷基、（CH2)⑷心或(CH2CH20) kR2;
[0013] R^R2独立地代表H、低级烷基；
[0014] m表示3-6之间的整数；
[0015] k表示1-6之间的整数；
[0016] 所述的低级烷基，指含1-6个碳原子的直链或支链烷基；
[0017]所述的高级烷基，指含7-18个碳原子的直链或支链烷基。
[0018] 本发明所述的紫红素-18醚类衍生物，部分优选化合物^~〖^的取代基R如表1所 示：
[0019] 表1:本发明部分优选化合物^~工^
[0020]
[0021]
[0022] 其中η表示"正_"。
[0023] 进一步地，本发明还提供了上述紫红素-18醚类衍生物的药用盐和药学上可接受 制剂，所述的药用盐可以为碱金属盐，优选钠盐等，所述的制剂优选脂质体和脂肪乳等静脉 制剂。
[0024] 本发明的第二方面，提供了上述的紫红素-18醚类衍生物的制备方法。
[0025] 本发明提供一种原料来源广、制备方法简单、毒性低的新型二氢卟吩类光敏 剂一一紫红素-18醚类衍生物的制备方法。
[0026]本发明所用原料为叶绿素 a稳定降解产物一紫红素-18(pUrpUrin-18)，其化学结 构式如下：
[0027]
[0028] 紫红素 -18结构中的3-乙烯基与醇经醚化合成得到本发明新的结构类型的二氢卟 吩类光敏剂一一紫红素 -18醚类衍生物。
[0029] 上述原料可用蚕沙中的叶绿素 a经酸碱降解制备。
[0030]我国是世界蚕丝生产大国，蚕沙(家蚕粪)是蚕业的主要副产物之一。我国每年蚕 丝生产中约可产生100万吨蚕沙。蚕沙中叶绿素 a含量约占0.75%，是极为丰富而廉价的叶 绿素资源。利用蚕沙制备紫红素-18醚类衍生物，可拓展蚕业废物资源的医药应用，最终实 现"变废为宝"。
[0031] 紫红素-18也可直接购买，或用文献方法合成得到（姚建忠，等.蚕沙中叶绿素 a降 解过程的化学研究.中草药，1999，30 (8): 568-57.)
[0032] 本发明所述的紫红素 -18醚类衍生物的制备方法，以蚕沙叶绿素粗提物一一市售 糊状叶绿素为起始原料的制备方法如下：
[0033] A、以叶绿素 a(chlorophyll a，V)为原料制备紫红素 -18(purpurin_18，in)，
[0034] 反应流程如下：
[0035]
[0036] B、用化合物m制备目标化合物紫红素 -18醚类衍生物I，反应流程如下：
[0037]
[0038]具体合成步骤为：
[0039] △、制备紫红素 -18(口11印111'；[11-18，111):
[0040]首先，市售糊状叶绿素的乙醚溶液，在0~5°C条件下与等体积量浓盐酸搅拌反应 0.5h生成脱镁叶绿酸a(pheophorbide a，IV);然后，化合物IV在25 %氢氧化钾的正丙醇液 中通氧气反应2制得m;
[0041 ] B、制备紫红素-18醚类衍生物目标衍生物I:
[0042] 化合物ΙΠ 与过量的33%HBr冰醋酸液室温反应24h制得中间体Π ，中间体Π 在过量 K2C〇3存在下与各种醇(R0H)反应制得化合物I。
[0043] 本发明的部分优选化合物^~〖^的取代基R分别如前述表1所示。
[0044] 本发明的第三方面，提供上述紫红素-18醚类衍生物的制药用途。
[0045] 本发明紫红素-18醚类衍生物对小鼠黑色素瘤细胞B16-F10和人乳腺癌细胞MDA-MB-231等具有优良的TOT杀伤效应，且具有高效、低毒的优点。
[0046] 与现有临床应用的新一代光敏剂维替泊芬(verteporf in)相比，本发明紫红素-18 醚类衍生物具有高效、低毒等优点，可用于制备抗肿瘤药物，特别是新的光动力治癌药物、 光动力治疗良性血管性疾病如老年性黄斑变性(一种视网膜微血管增生性疾病)及鲜红斑 痣(一种先天性皮肤微血管畸形病变)的药物和光动力治疗尖锐湿疣(人乳头瘤病毒感染疾 病)药物。
【具体实施方式】
[0047] 现结合实施例，对本发明作详细描述，但本发明的实施不仅限于此。本发明所用试 剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。
[0048] 下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商 所建议的条件。
[0049] 实施例1:脱镁叶绿酸a(IV)的制备
[0050] 蚕沙叶绿素 a(V)粗提物(糊状叶绿素），购自浙江海宁市凤鸣叶绿素有限公司。 [0051 ] 蚕沙叶绿素 a( V )粗提物100g溶于500mL乙醚，于0~5°C条件下加入等体积的浓盐 酸并搅拌反应lh，分取下层酸液，加2倍量水稀释，冷却下用10m 〇l/L的NaOH中和至pH为5-6， 抽滤，P2〇5干燥后得到黑色粉末IV粗品15g，不做纯化直接用于下一步反应。
[0052]实施例2:紫红素-180Π )的制备
[0053] IV粗品15g，溶于50mL四氢呋喃，加入300mL乙醚稀释，再加入25% (w/v)的氢氧化 钾正丙醇溶液20mL，于0~5°C条件下通〇2反应2h，用水提取(30〇1111^2)，10%!123〇4中和，过 滤，P2〇5干燥，硅胶Η柱层析分离得黑色粉末ΙΠ2.7g。
[0054]实施例3:3-(1-溴乙基)-3_去乙烯基紫红素-180Π )的制备
[0055] 化合物ΙΠ (1.0g)，加33%HBr冰醋酸液100mL，室温密封反应24h，减压蒸除冰醋酸， 得到墨绿色固体化合物Π ，直接用于下一步反应。
[0056]实施例4:3-(1-甲氧基）乙基-3-去乙烯基紫红素-18(h)的制备
[0057] 上述墨绿色固体化合物Π (0. lg)，溶于干燥二氯甲烧50mL，加入Κ2⑶3(100mg)和 2mL干燥甲醇，在N2保护下室温反应2.5h后反应完毕，停止反应，过滤，水洗3次，饱和食盐水 洗1次，无水Na2S04干燥2h，减压回收有机溶剂后硅胶Η色谱分离(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇/丙 酮/甲酸=1〇〇/2/2/0.1，￥八八八），得黑色粉末1121.811^，收率23.6%。
[0058] MS(ESI+)m/z : 597.70[M+H] + ( 100% ) 〇
[0059] 4 NMR[(CD3)2SO,300MHz]:S12.05(s，1H)，9.65(s，1H)，9.37(s，1H)，8.88(s，1H)， 5.89(q，lH)，5.02(m，lH)，4.5(m，lH)，3.48(m，2H)，3.42(s，3H)，3.33(s，3H)，3.07(s，3H), 2.28-2.15(m,4H),1.98(d,3H),1.71(d,3H),1.48(m,3H),-0.17(s,lH),-0.33(s,lH)〇HRMS (ESI+)m/z :596.2635[M]+,calcd for C34H36N4O6 596.2638。
[0060] 化合物Ii的化学结构式如下：
[0061]
[0062]实施例5:3-(1-乙氧基）乙基-3-去乙烯基紫红素 -18(I2)的制备 [0063]按实施例4的方法，化合物Π 与无水乙醇制得黑色固体12,收率21.7%。
[0064] MS(ESI+)m/z :611.82[M+H] + ( 100% )〇
[0065] 4 NMR[(CD3)2S0,300MHz]:S9.74(s，lH)，8.88(s，lH)，8.84(s，lH)，5.99(q，lH)， 5.02(m，lH)，4.52(m，lH)，3.48(m，2H)，3.40(s，3H)，3.36(s，3H)，3.05(s，3H)，2.99(m，lH)， 2.93(m，lH)，2.58(s，3H),2.32-2.15(m，4H)，2.02(d，3H)，1.76(d，3H)，0.81(m，3H) ,-0.43 (s，1H)，-0.48(s，1H)。
[0066] 化合物I2的化学结构式如下：
[0067]
[0068] 实施例6:3-(1-正丙氧基）乙基-3-去乙烯基紫红素 -18(13)的制备 [0069]按实施例4的方法，化合物Π 与无水正丙醇制得黑色固体13，收率29.6 %。
[0070] MS(ESI+)m/z:625.58[M+H] + (100%)〇
[0071] 4 NMR[(CD3)2S0,600MHz]:S12.08(s，1H)，9.66(s，1H)，8.85(s，1H)，8.55(s，1H)， 5.90(m，lH)，4.97(m，lH)，4.48(m，lH)，3.66(m，lH)，3.50(m，lH)，3.37(s，3H)，3.33(s，3H)， 3.06(m，lH)，3.01(m，lH)，2.97(s，3H)，2.73(s，lH)，2.64(s，lH)，2.28(m，2H)，1.98(d，3H)， 1.73(d，3H)，1.68(m，3H)，0.93(m，3H)，-0.51(s，lH)，-0.68(s，lH)。
[0072] 化合物I3的化学结构式如下：
[0073]
[0074] 实施例7:3-(1-正丁氧基）乙基-3-去乙烯基紫红素-18(14)的制备
[0075] 按实施例4的方法，化合物Π与无水正丁醇制得黑色固体14,收率21.4%。
[0076] MS(ESI + )m/z:639.66[M+H] + (100%)；HRMS(ESI + )m/z:638.3116[M] + ,calcd for C37H42N4O6 638.3104。
[0077] 4 NMR[(CD3)2S0,600MHz]:S12.04(s，1H)，9.63(s，1H)，8.83(s，1H)，8.53(s，1H)， 5.87(m，lH)，4.97(m，lH)，4.47(m，lH)，3.66(m，lH)，3.50(m，lH)，3.31(s，3H)，3.04(m，lH)， 2.99(m，lH)，2.95(s，3H)，2.72(s，lH)，2.61(s，lH)，2.27(m，2H)，1.95(d，3H)，1.78(m，2H)， 1.71(d，3H)，1.63(m，3H)，0.81(m，3H)，-0.52(s，lH)，-0.68(s，lH)。
[0078] 13C 匪R[(CD3)2SO, 600MHz ] :δ176· 99,173.99,163.27,158.07,155.20,148.72， 145.20,143.41,142.19,138.46,137.85,136.09,135.43,132.91,129.80,110.14,106.57， 103.41.95.03.92.14.71.85.68.46.54.45.48.10.41.25.32.00. 31.74.30.67.28.74， 24.18.23.52.19.00. 18.11.16.88.13.69.10.94.10.37〇
[0079] 化合物14的化学结构式如下：
[0080]
[00811实施例8:3-(1-正戊氧基)乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I5)的制备 [0082]按实施例4的方法，化合物Π 与无水正戊醇制得黑色固体15,收率21.8%。
[0083] MS(ESI+)m/z:653.68[M+H] + (100%)〇
[0084] 4 NMR[(CD3)2S0,600MHz]:S12.06(s，1H)，9.65(s，1H)，8.83(s，1H)，8.77(s，1H)， 5.85(m，lH)，4.97(m，lH)，4.46(m，lH)，3.64(m，lH)，3.53(m，lH)，3.47(m，lH)，3.35(s，3H)， 3.30(s,3H),3.12(m,2H),2.97(s,3H),2.92(s,lH),2.83(s,lH),2.28(m,2H),1.95(d,3H), 1.77(m，2H)，1.71(d，3H)，1.60(m，3H)，0.73(m，3H)，-0.47(s，lH)，-0.50(s，lH)。
[0085] 化合物I5的化学结构式如下：
[0086]
[0087]实施例9:3-(1-正己氧基）乙基-3-去乙烯基紫红素-18(16)的制备 [0088]按实施例4的方法，化合物Π 与无水正己醇制得黑色固体16，收率19.0 %。
[0089] MS(ESI+)m/z:667.80[M+H] + (100%)〇
[0090] 4 NMR[(CD3)2S0,600MHz]:S12.04(s，1H)，9.66(s，1H)，8.95(s，1H)，8.84(s，1H)， 5.85(m，lH)，4.98(m，lH)，4.47(m，lH)，3.64(m，lH)，3.55(m，lH)，3.47(m，lH)，3.33(s，3H)， 3.30(s,3H),3.21(m,2H),3.07(m,lH),3.01(m,lH),2.99(s,3H),2.28(m,2H),1.95(d,3H), 1.78(m，2H)，1.69(d，3H)，1.60(m，3H)，0.63(m，3H)，-0.43(s，2H)。
[0091] 化合物I6的化学结构式如下：
[0092]
[0093] 实施例10:3-(1-正辛氧基）乙基-3-去乙烯基紫红素-18(17)的制备 [0094]按实施例4的方法，化合物Π 与无水正辛醇制得黑色固体17，收率22.0 %。
[0095] MS(ESI+)m/z:695.57[M+H] + (100%)〇
[0096] 化合物17的化学结构式如下：
[0097]
[0098] 实施例11:3-(1-(3-甲氧基)丙氧基）乙基-3-去乙烯基紫红素-18(18)的制备
[0099] 按实施例4的方法，化合物Π与无水1，3-丙二醇单甲醚制得黑色固体18,收率 32.4%〇
[0100] MS(ESI+)m/z:655.73[M+H] + (100%)〇 [0101 ]化合物Is的化学结构式如下：
[0102]
[0103] 实施例12:3_( 1_( 3_乙氧基)丙氧基）乙基_3_去乙烯基紫红素_18( Ig)的制备
[0104] 按实施例4的方法，化合物Π与无水1，3_丙二醇单乙醚制得黑色固体19,收率 30.8%〇
[0105] MS(ESI+)m/z:669.78[M+H] + (100%)〇
[0106] 化合物19的化学结构式如下：
[0107]
[0108] 实施例13:3-(1-(3-正丁氧基)丙氧基）乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I1Q)的制备
[0109] 按实施例4的方法，化合物Π与无水1，3-丙二醇单正丁醚制得黑色固体I1Q，收率 24.3%〇
[0110] MS(ESI+)m/z:697.83[M+H] + (100%)〇
[0111] 化合物Iio的化学结构式如下：
[0112]
[0113] 实施例14:3-(1-(4-甲氧基)丁氧基）乙基-3-去乙烯基紫红素_18(In)的制备
[0114] 按实施例4的方法，化合物Π 与无水1，4_ 丁二醇单甲醚制得黑色固体In，收率 26.4%〇
[0115] MS(ESI+)m/z:669.65[M+H] + (100%)〇
[0116] 化合物In的化学结构式如下：
[0117]
[0118] 实施例15:3-(1-(2-甲氧基）乙氧基）乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I12)的制备
[0119] 按实施例4的方法，化合物Π 与无水乙二醇单甲醚制得黑色固体112，收率30.2%。
[0120] MS(ESI+)m/z :641.73[M+H] + ( 100% )〇 [0121 ]化合物112的化学结构式如下：
[0122]
[0123] 实施例16:3-(卜(2-乙氧基）乙氧基）乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I 13)的制备
[0124] 按实施例4的方法，化合物Π与无水乙二醇单乙醚制得黑色固体113，收率25.6%。
[0125] MS(ESI+)m/z:655.75[M+H] + (100%)〇
[0126] 化合物113的化学结构式如下：
[0127]
[0128] 实施例17:3-(1-(2-正丙氧基）乙氧基）乙基_3_去乙烯基紫红素_18(Ii4)的制备
[0129] 按实施例4的方法，化合物Π与无水乙二醇单正丙醚制得黑色固体I i4，收率 23.3%〇
[0130] MS(ESI+)m/z:669.78[M+H] + (100%)〇 [0131 ]化合物Iw的化学结构式如下：
[0132]
[0133] 实施例^:3-0-(2-正丁氧基）乙氧基）乙基-3-去乙烯基紫红素- 18(Il5)的制备
[0134] 按实施例4的方法，化合物Π与无水乙二醇单正丁醚制得黑色固体115，收率 22.7%。
[0135] MS(ESI+)m/z : 683.81 [M+H] + ( 100% ) 〇
[0136] 化合物115的化学结构式如下：
[0137]
[0138] 实施例^3-0-(2-(2-甲氧基）乙氧基）乙氧基）乙基-3-去乙烯基紫红素-18(I16) 的制备
[0139] 按实施例4的方法，化合物Π 与无水二乙二醇单甲醚制得黑色固体I i 6，收率 25.3%〇
[0140] MS(ESI+)m/z:685.69[M+H] + (100%)〇 [0141 ]化合物116的化学结构式如下：
[0142]
[0143] 实施例20:3-(1-(2-(2-乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙基-3-去乙烯基紫红素_18(Ιπ) 的制备
[0144] 按实施例4的方法，化合物Π与无水二乙二醇单乙醚制得黑色固体I i7，收率 21.6%〇
[0145] MS(ESI+)m/z : 699.80[M+H] + ( 100% ) 〇
[0146] 化合物In的化学结构式如下：
[0147]
[0148] 实施例21:3-(1-(2-(2-(2-甲氧基）乙氧基）乙氧基）乙氧基）乙基-3-去乙烯基紫 红素-18(1 18)的制备
[0149] 按实施例4的方法，化合物Π与无水三乙二醇单甲醚制得黑色固体118，收率 22.5%。
[0150] MS(ESI+)m/z : 729.83[M+H] + ( 100% ) 〇 [0151 ]化合物118的化学结构式如下：
[0152]
[0162] 4)细胞光毒性:B16-F10或HCT116细胞按照上述条件培养，加入已知浓度的待测样 品，培养24小时。然后用678nm波长光照射，光剂量10J/cm 2，继续培养24小时。再选用CCK-8 法测定细胞的存活率。
[0163] 3.结果
[0164] 本发明部分中间体和优选目标化合物对体外肿瘤细胞的暗毒性和TOT杀伤效应结 果，见表2。
[0165] 表2部分优选目标化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度Κ：5〇(μΜ)
[0166]
[0167] 上述实验结果显示：
[0168] 在光照剂量为lOJ/cm2条件下，绝大多数测试目标化合物对受试肿瘤细胞株均具 有优良的TOT抗癌活性，且其治疗指数(暗毒和光毒比）显著优于同类上市的阳性对照光敏 药物维替泊芬(verteporf ?η,ΒΡ?-ΜΑ)。
[0169] 以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述 实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的 变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
【主权项】
1. 一种紫红素-18酸类衍生物及其药用盐，所述的紫红素-18酸类衍生物的化学结构如 式(I)所示：式(I)中， R代表H、低级烷基、高级烷基、（C出)mO化或(C出C出0)戍2; 化和R2独立地代表H、低级烷基； m表示3-6之间的整数； k表示1-6之间的整数； 所述的低级烷基，指含1-6个碳原子的直链或支链烷基； 所述的高级烷基，指含7-18个碳原子的直链或支链烷基。2. 根据权利要求1所述的一种紫红素-18酸类衍生物及其药用盐，其特征在于，所述的 紫红素-18酸类衍生物中取代基R分别为：?|5 CH:CH:0-h-CjHq 1.6 CH-_'CH:,OCH]CH:,OCH; 1.7 CH2CH]0CH]CH]0C:H'; liH CH2CH.OCH2CH.OCH2CH-.OCH3 "3. 根据权利要求1或2所述的一种紫红素-18酸类衍生物及其药用盐，其特征在于，所述 的药用盐为碱金属盐。4. 包含如权利要求1或2所述的一种紫红素-18酸类衍生物及其药用盐的药学上可接受 制剂，其特征在于，所述的制剂为脂质体或脂肪乳静脉制剂。5. 如权利要求1所述的一种紫红素-18酸类衍生物及其药用盐的制备方法，其特征在 于，该方法包括W下步骤： W紫红素-18为原料，紫红素-18结构中的3-乙締基与醇经酸化反应，合成紫红素-18酸 类衍生物。6. 根据权利要求5所述的一种紫红素-18酸类衍生物及其药用盐的制备方法，其特征在 于，所述的紫红素-18是用叶绿素 a经酸碱降解制备得到的。7. 根据权利要求5所述的一种紫红素-18酸类衍生物及其药用盐的制备方法，其特征在 于，该方法包括W下步骤： A、 W叶绿素 a(chlo;ro地yll日，V )为原料制备紫红素-18(pu;rpu;rin-18,虹），反应流程 如下：首先，市售糊状叶绿素的乙酸溶液，在0~5°C条件下与等体积量浓盐酸揽拌反应0.化 生成脱儀叶绿酸a(地eo地orbide a，IV);然后，化合物IV在25%氨氧化钟的正丙醇液中通 氧气反应2制得虹； B、 用化合物虹制备目标化合物紫红素-18酸类衍生物I，反应流程如下：将化合物虹与过量的33%H化冰醋酸液室溫反应24h制得中间体Π ，中间体Π 在过量 K2CO3存在下与各种醇(R0H)反应制得化合物I。8. 如权利要求1或2所述的一种紫红素-18酸类衍生物及其药用盐在制备抗肿瘤药物中 的应用。9. 根据权利要求8所述的一种紫红素-18酸类衍生物及其药用盐在制备抗肿瘤药物中 的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为光动力治癌药物。10. 如权利要求1所述的一种紫红素-18酸类衍生物及其药用盐在制备光动力治疗老年 性黄斑变性、鲜红斑捷，或尖锐湿痛药物中的应用。
【文档编号】A61P35/00GK106083872SQ201610356855
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年5月25日
【发明人】姚建忠, 孟志, 张万年, 盛春泉, 缪震元, 董国强, 贾宁阳, 韩贵焱, 刘明辉, 刘娜
【申请人】中国人民解放军第二军医大学