索氟布韦的晶型h2及其制备方法
【专利摘要】本发明为专利“索氟布韦的晶型及其制备方法”的分案申请。本发明索氟布韦的晶型H2以及用于制备这该晶型的方法。这种索氟布韦新晶型的结构和晶胞参数均采用单晶X?射线衍射分析加以确定。晶型H2衍射角2θ在6.7°、7.0°、9.7°、19.1°、19.3°、19.8°、20.3°、24.9°、25.1°、25.6°等处具有特征峰。该索氟布韦的晶型分别具有理化性质优良、稳定性好、溶解性好、制备操作简单等优点。
【专利说明】
索氟布韦的晶型H2及其制备方法
[00011 本发明申请是申请日2014年11月7日、申请号201410624111.X、发明名称"索氟布 韦的晶型及其制备方法"的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及索氟布韦（异丙基（2S)-2-[[[(2R，3R，4R，5R)-5-(2,4-二氧嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基]-甲氧基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸酯，化学 式:C 22H29FN309P)的四种新颖晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0003] 索氟布韦（sofosbuvir)，化学名为异丙基（2S)-2-[[[(2R，3R，4R，5R)-5-(2,4_: 氧嘧啶-1-基)-4-氟-3-羟基-4-甲基-四氢呋喃-2-基]-甲氧基-苯氧基-磷酰基]氨基]丙酸 酯，CAS编号为1190307-88-0,化学结构式如下：
[0004]
[0005] 索氟布韦是由美国吉利德公司(Glead Sciences)研制的一种NS5B聚合酶抑制剂， 其在单独或与其它药物联合使用时，可阻断丙型肝炎病毒复制所需要的一种特异性蛋白 质，从而用于丙型肝炎的治疗。索氟布韦于2013年12月由美国食品药品监督管理局批准上 市，商品名为Sovaldi。索氟布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗的药物，在用于特 定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素（IFN)的需求，预期2014年全 球销售额超过100亿美元，具有广阔的市场前景。
[0006] 美国专利US20110251152记载了索氟布韦的6种晶型并教导了其中晶型form 6的 制备方法。该文件中记载的6种晶型如下：
[0007] 晶型Form 1，其粉末X射线衍射特征峰为5.2°、7.5°、9.6°、16.7°、18.3°、22.2°。专 利US20110251152未教导晶型form 1的具体制备方法，但是指出晶型form 1可以由晶型 form2~5转化而来。晶型form 1本身吸湿性较强，在敞口容器中易转变成凝胶状物质或转 化为晶型f〇rm6〇
[0008] 晶型form 2为二氯甲烷溶剂化物结晶，其粉末X射线衍射特征峰为4.9°、6.9°、 9.8°、19.8°、20.6°、24.7°、26.1。晶型form 2从二氯甲烷中结晶得到，干燥时转化为晶型 form 1〇
[0009] 晶型form 3为三氯甲烷溶剂化物结晶，其粉末X射线衍射特征峰为6.9°、9.8°、 19.7°、20·6°、24·6°。晶型form 3从三氯甲烷中结晶得到，干燥时转化为晶型form 1〇 [0010] 晶型form 4,其粉末X射线衍射特征峰为5.0°、6· 8°、19.9°、20.6°、24· 6°。晶型 form 4从乙腈中结晶得到，性质不稳定，过滤分离时转化为晶型form 1。
[0011] 晶型form 5,其粉末X射线衍射特征峰为5.2°、6.6°、7.1°、15.7°、19.1°、25.0°。晶 型form 5从苯甲醚中结晶得到，性质不稳定，过滤分离时转化为晶型form 1。
[0012] 晶型form 6,其粉末X射线衍射特征峰为6.1°、8·2°、10·4°、12·7°、17·2°、17·7°、 18.0°、18.8°、19.4°、19.8°、20·1°、20·8°。专利US20110251152披露了以下两种制备晶型 form 6的方法，均是从晶型form 1转化获得：
[0013] 1)将晶型form 1粉末置于室内湿度下几天形成凝胶状物，将凝胶状物研磨成粉末 (其粉末X射线衍射与form 1相同）。将此粉末置于开口容器中6-10星期后样品缓慢变成晶 型form 6〇
[0014] 2)将晶型form 1常温下加入5~50毫克/毫升的水中，在常温或50°C下搅拌，晶型 form 1在数小时内转化为晶型form 6。
[0015] 现有的六种索氟布韦的晶型不同程度地存在稳定性较低、溶解度较低、生产工艺 可重复性较差等缺点，这直接影响了索氟布韦原料药的生产、储存及其药物制剂在丙型肝 炎治疗中的效果。
[0016] 众所周知，药物的结晶形态能够在很大程度上影响药物的特性，比如化学稳定性、 熔点、溶解度、溶解速率等等。而这些特性可以直接影响原料药和制剂的生产、储存和使用。 因此，控制索氟布韦的晶形对于获得更出色的索氟布韦药物制剂至关重要，人们期望开发 出新的具有$父尚稳定性、$父尚溶解度和$父易制备的索氣布韦的新颖晶型。
【发明内容】
[0017] 本发明的目的在于提供新的具有较优良理化性质的索氟布韦晶型，以及用于制备 这些晶型的方法。
[0018] 本发明人等为了解决所述课题而进行了潜心研究，结果令人惊奇地发现了四种新 的索氟布韦的晶型H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4。其中，晶型H1为含1:1水分子的水合物结 晶，晶型H2为含1:1甲醇分子的甲醇合物结晶，晶型H3为含1:1乙醇分子的乙醇合物结晶，晶 型H4为含1:1二苯醚分子的二苯醚合物结晶。另外，本发明人还发现分别选择性地获得晶型 H1、晶型H2、晶型H3和晶型H4的制备方法。这四种新结晶形态分别具有理化性质优良、稳定 性好、溶解性好、制备操作简单等优点，在工业生产和医药应用上具有优越性。
[0019]本发明公布的晶型H1在使用Cu-Κα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2 Θ在 4.9°、6·6°、7·1°、8·2、9·6°、16.5°、19.0°、19.2°、19.9°、24.9° 等处具有特征峰。
[0020] 经单晶X射线衍射实验和晶体结构计算后确认，晶型Η1属于单斜晶系，空间群Ρ21， 晶胞参数:'a=13.93:4(3)A， b=6.1530(12)A, G=17.833(4)A；a = 90.00° ,β= 108.05(3)° , γ =90.00°;晶胞体积V=1453,7(5)A3;晶胞内含不对称单位数Ζ = 2，一个不对称单位内的化 学计量式为C22H31FN3〇1QP，分子量为547.47，晶体密度d = 1.251g/cm3。单晶X射线衍射结构分 析确认晶型H1晶格中含1:1的水分子。
[0021] 本发明的晶型H1在DSC图（差示扫描量热图）中，在50-200°C范围内具有在65~80 °C处较小的吸热峰和95~110°C处较大的吸热峰(其峰值温度为100.6°C)。
[0022] 本发明提供晶型H1的制备方法，其中，将索氟布韦与水加入到苯甲醚和二丁醚的 混合溶剂或苯甲醚和异丙醚的混合溶剂中，加热至70~95°C，然后降温至0~35°C，进行析 晶，析晶时间为1~10天，由此获得无色针状的晶型HI。
[0023]在本发明的用于制备晶型HI的方法中，苯甲醚与二丁醚或异丙醚的体积比例为3: 1~1:1，优选为1:1;索氟布韦重量(g)与混合溶剂体积(mL)的比例为1:5~1:20，更优选为1 :10;水与索氟布韦重量比例为1:100~1:20，更优选为3:100;加热温度优选为80~85°C ;优 选降温至20~25°C;析晶时间优选为3天。
[0024]本发明的晶型H2在使用Cu-Κα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2Θ在6.7°、 7.0°、9.7°、19.1°、19.3°、19.8°、20.3°、24.9°、25.1°、25.6° 等处具有特征峰。
[0025]经单晶X射线衍射实验和晶体结构计算后确认，晶型H2属单斜晶系，空间群P21，晶 胞参数：a= 13.818(3)A，b=6.0860(12)A , c= 17.847(4)A ；a = 90.00° ,(6=108.86(3)° , γ = 90.00° ;晶胞体积V=1420.3(5)A3;晶胞内含不对称单位数Z = 2，一个不对称单位内的化学计 量式为C23H33FN3〇1QP，分子量为561.49，晶体密度d= 1.313g/cm3。单晶X射线衍射结构分析确 认晶型H2晶格中含1:1的甲醇溶剂分子。
[0026] 本发明的晶型H2在DSC图中，在50~200 °C的范围内具有一个在84~100 °C处的吸 热峰，峰值温度为89.1°C。
[0027] 本发明提供晶型H2的制备方法，其中，将索氟布韦与甲醇加入间苯二甲醚溶剂、间 苯二甲醚和二丁醚的混合溶剂，或间苯二甲醚和异丙醚的混合溶剂中，加热至70~95°C，然 后降温至0~35°C，进行析晶，析晶时间为1~10天，由此获得无色针状的晶型H2。
[0028] 在本发明的用于制备晶型H2的方法中，间苯二甲醚与二丁醚或异丙醚的体积比例 为3:1~1:1，更优选为1:1;索氟布韦重量(g)与溶剂体积(mL)的比例为1:5~1:20,优选为1 :8;甲醇与索氟布韦重量比例为1:20~3:20，更优选为1:10;加热温度优选为80~85°C ;优 选降温至20~25°C;析晶时间优选为3天。
[0029]本发明的晶型H3在使用Cu-Ka射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2Θ在5.1°、 6.7°、7.1°、9.6°、15.8°、17.2°、19.3°、19.9°、20.7°、24.9° 等处具有特征峰。
[0030] 经单晶X射线衍射实验和晶体结构计算后确认，晶型H3属单斜晶系，空间群P21，晶 胞参数：a=13、808(3)A， b= 6.1030(12)A, c= 17,849(4)Α；α = 90.00° ,(6=108.78(3)° , γ = 90.00° ;晶胞体积V=1424.1(5) Α3;晶胞内含不对称单位数Ζ = 2,一个不对称单位内的化 学计量式为C24H35FN3〇1QP，分子量为575.52，晶体密度d = 1.342g/cm3。单晶X射线衍射结构分 析确认晶型H3晶格中含1:1的乙醇溶剂分子
[0031] 本发明的晶型H3在DSC图中，在50~200°C的范围内具有在70~88°C处的吸热峰， 峰值温度为74.4°C。本发明的晶型H3为含有一分子乙醇的索氟布韦乙醇溶剂合物。
[0032]本发明提供晶型H3的制备方法，其中将索氟布韦与乙醇加入二苄醚溶剂中，加热 至70~95°C，然后降温至0~35°C，进行析晶，析晶时间为1~10天，由此获得无色片状的晶 型H3。
[0033]在本发明的用于制备晶型H3的方法中，索氟布韦重量(g)与溶剂体积(mL)的比例 为1:10~1:20,优选为1:10;乙醇与索氟布韦重量比例为1:50~1:10,优选为1:20;加热温 度优选为85~90°C ;优选降温至20~25°C ;析晶时间优选为3天。
[0034]本发明的晶型H4在使用Cu-Κα射线的粉末X射线衍射图谱中的衍射角2Θ在5.5°、 5.6°、10.0°、10.9°、10.9°、16.6°、19.8°、20.0°、20.4°、25.0° 等处具有特征峰。
[0035] 经单晶X射线实验和晶体结构计算后确认，晶型H4属单斜晶系，空间群P21，晶胞参 数：a=l 7.688(4) A, b=6.2720( 13)A, ：e=l 7.849(4)A ； α = 90.00°,β=116.64(3)°,γ = 90.00° ;晶胞体积V= 1769.9(6) A3;晶胞内含不对称单位数Z = 2,一个不对称单位内的化学 计量式为C34H39FN3〇1QP，分子量为699.65，晶体密度d = 1.313g/cm3。单晶X射线衍射结构分析 确认晶型H4晶格中含1:1的二苯醚溶剂分子。
[0036] 本发明的晶型H4在DSC图中，在50~200°C的范围内具有一个在64~76°C处的吸热 峰，峰值温度为68.1°C。
[0037] 本发明提供晶型H4的制备方法，其中将索氟布韦加入二苯醚溶剂中，加热至70~ 95°C，然后降温至0~35°C，进行析晶，析晶时间为1~10天，由此获得无色针状的晶型H4。 [0038]在本发明的用于制备晶型H4的方法中，索氟布韦重量(g)与溶剂体积(mL)的比例 为1:3~1:20，优选为1:10;加热温度优选为85~90°C ;优选降温至20~25°C ;析晶时间优选 为3天。
【附图说明】
[0039] 图1为根据本发明的实施例1的索氟布韦晶型H1的X射线单晶分子结构椭球图；
[0040] 图2为根据本发明的实施例1的索氟布韦晶型H1的X射线粉末衍射图；
[00411图3为根据本发明的实施例1的索氟布韦晶型H1的DSC-TGA图；
[0042]图4为根据本发明的实施例2的索氟布韦晶型H2的X射线单晶分子结构椭球图； [0043]图5为根据本发明的实施例2的索氟布韦晶型H2的X射线粉末衍射图；
[0044]图6为根据本发明的实施例2的索氟布韦晶型H2的DSC-TGA图；
[0045] 图7为根据本发明的实施例3的索氟布韦晶型H3的X射线单晶分子结构椭球图；
[0046] 图8为根据本发明的实施例3的索氟布韦晶型H3的X射线粉末衍射图；
[0047]图9为根据本发明的实施例3的索氟布韦晶型H3的DSC-TGA图；
[0048]图10为根据本发明的实施例4的索氟布韦晶型H4的X射线单晶分子结构椭球图；
[0049] 图11为根据本发明的实施例4的索氟布韦晶型H4的X射线粉末衍射图；
[0050] 图12为根据本发明的实施例4的索氟布韦晶型H4的DSC-TGA图。
【具体实施方式】
[0051] 下面结合实施例对本发明进行更详细地说明，但并不因此将本发明限制在所述的 实施例范围之内。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件进行。 [0052]本发明中所述的室温是指10°C~30°C。
[0053]在本发明公布的四个晶型的制备方法中，索氟布韦均使用按现有文献报道的方法 制备的索氟布韦(J.Med. Chem. 2010,53:7202-7218);其他溶剂和试剂均使用市售化学纯或 分析纯产品。
[0054]本发明公布的四种新颖晶型均用单晶X射线衍射结构分析进行了测试和表征。单 晶X射线衍射结构分析可以直接获得晶体的晶胞参数、空间群、晶胞内分子数、晶胞内溶剂 以及分子的立体结构信息，是目前晶体研究手段中最直接、准确和有效的晶型分析方法。 [00 55] 本发明实施例所使用的晶体结构测定仪器为Enraf Noius&Enraf Noius公司 CAD4/PC单晶X射线衍射仪，测试温度为293(2)K。用石墨单色化ΜοΚα射线(λ=0,71073Α)。使 用 SHELXS-97(Sheldrick，1990)和 SHELXL-97(Sheldrick，1997)进行结构解析和修正。使用 程序ORTEP获得单晶分子结构椭球图（图1、图4、图7、图10)。
[0056]晶体结构测定所得到晶胞参数具有以下含义：
[0057] a，b，c为单位晶胞的边长；
[0058] α，β，γ为单位晶胞的晶面夹角；
[0059] V为晶胞体积；
[0060] Ζ为晶胞内所含不对称单位数。
[00611本发明实施例所使用的X射线粉末衍射仪器为PANalytical公司X' pert PRO型X射 线粉末衍射仪。采用Cu-Κα射线，测试功率为40kVX 250mA，扫描速度为5°/分钟，扫描范围4 ~80°(2Θ)的Θ-2Θ连续扫描。
[0062]本发明实施例所获得X射线粉末衍射图（图2、图5、图8、图11)中，横轴为衍射峰2Θ 位置(单位:度）；纵轴为衍射峰强度。
[0063]本发明实施例所使用的差式扫描量热-热重（DSC-TGA)分析测定仪器为Mettler To 1 edo公司的TGA/DSC 1型同步热分析仪。测量范围为25~350 °C，升温速度为10°C/分钟， 采用氮气保护。
[0064] 本发明实施例所获得差式扫描量热-热重(DSC-TGA)图（图3、图6、图9、图12)中，热 重(TGA)图和量热(DSC)图为上下并列表示。其中热重图中横轴为温度（°C)，纵轴为质量(毫 克），量热图中横轴为温度(单位:°C)，纵轴为功率(单位:毫瓦）。
[0065] 实施例1:晶型H1单晶的制备。
[0066] 将0.5克索氟布韦和15毫克水加入2.5毫升苯甲醚和2.5毫升二丁醚的混合溶剂， 加热此混合物至80~85 °C并搅拌使固体完全溶解，接着以1~3 °C /分钟的速度缓慢冷却至 室温并在室温下静置72小时，通过过滤取出析出的无色针状的晶型H1单晶。
[0067] 可选地，可将上述制备方法中的混合溶剂替换为2.5毫升的间苯二甲醚和2.5毫升 的异丙醚的混合溶剂。
[0068] 实施例1中的晶型H1单晶的X射线结构的测定。
[0069] 选取实施例1得到的晶体中尺寸为0.30mm X 0.20mm X 0.10mm的索氟布韦晶型H1单 晶，置于单晶X射线衍射仪上，在1.20° <2Θ<25.42°范围内收集5532个衍射数据，其中独立 衍射点5310个。收集到的数据经Lp因子和经验吸收校正。采用直接法，并经多轮差值傅里叶 合成，找出全部氢原子。所有非氢原子坐标及其等效各向异性位移参数全部用全矩阵最小 二乘法进行精修。
[0070] 经单晶X射线衍射试验和晶体结构计算后确认，索氟布韦晶型H1属于单斜晶系，空 间群P21，晶胞参数:a=13.934(3)A，b=6.1530(12) A, G=17.833(4)A；a = 90.00° ,β = 108.05 (3)°，γ =90.00° ;V=1453.7(5) A_NZ = 2,一个不对称单位内的化学计量式为C22H31FN3O10P， 分子量为547.47，晶体密度d= 1.251g/cm3。测定得到索氟布韦晶型HI的单晶分子结构椭球 图如图1所示，其非氢原子坐标数据如表1所示。
[0071] 表1晶型H1的非氢原子坐标参数
[0072]
[0073]
[0074] 实施例1的晶型HI单晶的粉末X射线衍射分析：
[0075] 将实施例1获得的晶型H1单晶研磨成粉末，对其进行粉末X射线衍射分析，其结果 如图2所示。图2所对应晶型H1的X射线衍射数据如表2所示。
[0076]表2晶型H1的粉末X射线衍射分析
[0077]
[0078] 12 根据X射线衍射结果可知，晶型HI的特征衍射峰2Θ的位置为4.9°、6.6°、7.1°、 8.2°、9.6°、16.5°、19.0°、19.2°、19.9°、24.9° 等。 2 对该粉末样品进行差示扫描量热-热重分析，其结果如图3所示。
[0081 ] 根据图3可知，晶型Η1在热重谱图中，在50~200°C范围内具有在65~80°C处较小 的吸热峰和95~110°C处较大的吸热峰。其差热谱图显示在室温至150°C范围内失重率为 2.3%，误差范围内与单晶X射线衍射分析得到的结构相吻合。
[0082]实施例2:晶型H2单晶的制备。
[0083] 将0.5克索氟布韦与0.05克甲醇加入5.0毫升间苯二甲醚溶剂，加热至85~90 °C使 固体完全溶解，接着以1~：TC/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置24~72小时，通 过过滤取出无色针状的晶型H2。
[0084]可选地，可将上述制备方法中的5.0毫升间苯二甲醚溶剂替换为5.0毫升的间苯二 甲醚和5.0毫升的异丙醚的混合溶剂。
[0085]实施例2中的晶型Η2晶体结构的测定。
[0086] 选取实施例2得到的晶体中尺寸为0.20mm X 0.10mm X 0.10mm的索氟布韦晶型Η2单 晶，置于单晶X射线衍射仪上，在1.21° <2Θ<25.40°范围内收集5446个衍射数据，其中独立 衍射点5216个。收集到的数据经Lp因子和经验吸收校正。采用直接法，并经多轮差值傅里叶 合成，找出全部氢原子。所有非氢原子坐标及其等效各向异性位移参数全部用全矩阵最小 二乘法进行精修。
[0087] 经单晶X射线衍射试验和晶体结构计算后确认，索氟布韦晶型H2属单斜晶系，空间 群P21，晶胞参数：a= 13.818(3) A_ b= 6.0860(12} A，(6= 17·847<4)Α:([ = 90.00。，β= 108.86 (3)。，γ =90.00° ;V=1420.3(5) Α:';Ζ = 2,一个不对称单位内的化学计量式为C23H33FN3O10P， 分子量为561 · 49，晶体密度d = 1 · 313g/cm3 0
[0088] 测定得到索氟布韦晶型Η2的单晶分子结构椭球图如图4所示，其非氢原子坐标数 据如表3所示。
[0089]表3晶型Η2的非氢原子坐标参数
[0090]
[0091]
[0092] 实施例2的晶型H2单晶的粉末X射线衍射分析：
[0093] 将实施例2获得的晶型H2单晶研磨成粉末，对其进行粉末X射线衍射分析，其结果 如图5所示。该晶型H2的X射线衍射数据如表4所示。
[0094]表4晶型H2粉末的X射线衍射分析
[0095]
[0096]根据X射线衍射结果可知，晶型H2的特征衍射峰2Θ的位置为6.7°、7.0°、9.7°、 19.1。、19.3。、19.8。、20.3。、24.9。、25.1。、25.6。等。
[0097]对该粉末样品进行差示扫描量热-热重分析，其结果如图6所示。
[0098] 根据图6可知，晶型H2在热重谱图中，在50-200°C范围内有一个吸热峰在84-100 °C。其差热谱图显示在室温至180°C范围内失重率为5.5%，误差范围内与单晶X射线衍射分 析得到的结构相吻合。实施例3:晶型H3单晶的制备
[0099] 将0.5克索氟布韦与25毫克乙醇及5毫升二苄醚混合，加热此混合物至85~90°C并 搅拌使固体完全溶解，接着以1~:TC/分钟的速度缓慢冷却至室温并在室温下静置72小时， 通过过滤取出析出的无色针状的晶型H3单晶。
[0100] 实施例3的晶型Η 3晶体结构的测定
[0101] 选取实施例3得到的晶体中尺寸为0.30mm X 0.20mm X 0.10mm的索氟布韦晶型Η3单 晶，置于单晶X射线衍射仪上，在1.20° <2Θ<25.38°范围内收集5460个衍射数据，其中独立 衍射点5230个。收集到的数据经Lp因子和经验吸收校正。采用直接法，并经多轮差值傅里叶 合成，找出全部氢原子。所有非氢原子坐标及其等效各向异性位移参数全部用全矩阵最小 二乘法进行精修。
[0102] 经单晶X射线衍射试验和晶体结构计算后确认，索氟布韦晶型H3属单斜晶系，空间 群P21，晶胞参数：a= 13·808(3)Α，b= 6.1030(12)A，ε=.17·849(4)Α;α = 90·00°，β=108·78 (3)°，γ =90.00° ;V=1424.1(5)八3;Ζ = 2,一个不对称单位内的化学计量式为C24H35FN3O10P， 分子量为575 · 52，晶体密度d = 1 · 342g/cm3 〇
[0103] 测定得到索氟布韦晶型H3的单晶分子结构椭球图如图7所示，其非氢原子坐标数 据如表5所不。
[0104]表5晶型H3的非氢原子坐标参数
[0105]
[0106]
[0107] 实施例3的晶型H3单晶的粉末X射线衍射分析：
[0108] 将实施例3获得的晶型H3单晶研磨成粉末，对其进行粉末X射线衍射分析，其结果 如图8所示。与图8相对应，晶型H3的X射线衍射数据如表6所示。
[0109] 表6晶型H3的粉末X射线衍射分析
[0110]
[0111]
[0119] 经单晶X射线衍射试验和晶体结构计算后确认，索氟布韦晶型H4属单斜晶系，空间 群P21，晶胞参数：a=. 17·688:(4)Α，. _b= 6,2720(l:3)A，. c= 17·849(4)Α;α = 90·00°，ρ=116·64 (3)°，γ =90.00° ;V=1769.9(6) A3;Z = 2,一个不对称单位内的化学计量式为C34H39FN3O10P， 分子量为699 · 65，晶体密度d = 1 · 313g/cm3 〇
[0120] 测定得到索氟布韦晶型H4的单晶分子结构椭球图如图10所示，其非氢原子坐标数 据如表7所示。
[0121] 表7晶型H4的非氢原子坐标参数
[0122]
[0123]
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[0125] 实施例4的晶型H4单晶的粉末X射线衍射分析：
[0126] 将实施例4获得的晶型H4单晶研磨成粉末，对其进行粉末X射线衍射分析，其结果 如图11所示。与图11相对应，晶型H4的X射线衍射数据如表8所示。
[0127] 表8晶型H4粉末的X射线衍射分析
[0128]
123456 根据X射线衍射结果可知，晶型H4的衍射峰2Θ的位置为5.5°、5.6°、10.0°、10.9°、 10.9°、16.6°、19.8°、20.0°、20.4°、25.0° 等。 2 对该粉末样品进行差示扫描量热-热重分析，其结果如图12所示。 3 根据图12中晶型H4的热重谱图可知，晶型H4在50~200 °C范围内有一个吸热峰在 64~76°C。其差热谱图显示在室温至200°C范围内失重率为17.4%，误差范围内与单晶X射 线衍射分析得到的结构相吻合。 4 试验例1 5 对根据实施例1-4获得的晶型H1、晶型H2、晶型H3、晶型H4进行耐高湿稳定性测定， 并与已知索氟布韦的晶型forml和form6进行对照。 6 将索氟布韦的各种晶型的样品均匀摊布在敞口容器中，样品厚度<5毫米，置于温 度25±2°C，相对湿度为60±5%的恒温恒湿培养箱中，间隔固定时间t后进行观测并与起始 晶型样品进行对比。结果如表9所示。
[0135] 表9索氟布韦晶型在湿度条件下的稳定性(25°C/60%相对湿度）
[0136]
[0137] 改变温度和湿度条件，将同样样品置于温度40±2°C，相对湿度为75±5%的恒温 恒湿培养箱中，间隔固定时间t后进行观测并与起始样品晶型进行对比。结果如表10所示。
[0138] 表10索氟布韦晶型在湿度条件下的稳定性(40°C/75%相对湿度）
[0139]
[0140] ""测试结果表明，晶型H2、晶型H3和晶型H4在不同温度、湿度条件下均表现出较小的_ 吸湿性，具有良好的稳定性，有效解决了现有索氟布韦晶型较易潮解的问题。
[0141] 试验例2
[0142] 对根据实施例1-4获得的晶型H1、晶型H2、晶型H3、晶型H4进行水中溶解度测定，并 与已知索氟布韦的晶型forml和form6进行对照。测试方法参照中国药典2010版二部标准凡 例规定的方法进行实验。具体方法如下:精密称取适量的不同晶型索氟布韦，缓慢加入一定 量水作为溶剂，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内的溶解情况。测试结果见表11。
[0143] 表11索氟布韦的不同晶型在水中的溶解度
[0144]
[0145]
[0146] 测试结果表明，晶型H1、晶型H2和晶型H3在水中的溶解度均高于现有已知的索氟 布韦晶型，有效解决了现有索氟布韦晶型溶解度不佳的问题。
【主权项】
1. 一种索氟布韦的晶型H2,其特征在于，使用Cu-κα射线，晶型H2的粉末X射线衍射图谱 中的衍射角2Θ在6.7°、7.0°、9.7°、19.1°、19.3°、19.8°、20.3°、24.9°、25.1°、25.6°处具有 特征峰。2. 如权利要求1所述的晶型H2，其特征在于，晶型H2的差示扫描量热分析图在84~100 °C处有吸热峰。3. 用于获得如权利要求1所述的索氟布韦的晶型H2的制备方法，其特征在于，将索氟布 韦与甲醇加入到间苯二甲醚溶剂，或间苯二甲醚和二丁醚的混合溶剂，或间苯二甲醚和异 丙醚的混合溶剂中，加热至70~95°C，然后降温至0~35°C，进行析晶，析晶时间为1~10天， 由此获得晶型H2。4. 如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，间苯二甲醚与二丁醚或异丙醚的体积比 例为3:1~1:1;所述索氟布韦按克计重量与溶剂按毫升计体积的比例为1:5~1:20;甲醇与 索氟布韦重量比例为1:20~3:20。
【文档编号】C07H1/06GK106083964SQ201610518132
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2014年11月7日
【发明人】胡咏波
【申请人】南京旗昌医药科技有限公司