涂覆有含有活性物质的涂层的丸剂的制作方法

专利名称：涂覆有含有活性物质的涂层的丸剂的制作方法
涂覆有含有活性物质的涂层的丸剂本发明涉及涂覆有含有活性物质的涂层的丸剂，其中将微水溶性活性成分包埋于由共聚物构成的涂层中，所述共聚物通过乙酸乙烯酯和N-乙烯基内酰胺在聚醚存在下聚合而获得。本发明进一步涉及该类丸剂的生产方法及其在药物给药剂型中用途。在均质配制剂，尤其是生物活性物质的生产中，疏水性，即微水溶性物质的增溶具有非常大的实践重要性。增溶应理解为指借助表面活性化合物，即增溶剂使微溶或不溶于特定溶剂，尤其是水中的物质增溶。这类增溶剂能将微水溶性或水不溶性物质转化成透明(最坏的情况为乳白色的水溶液)而不使这些物质的化学结构在该过程中发生任何改变。许多已知的聚合物增溶剂的缺点是它们不能形成稳定的固溶体。此外，就含水体系的增溶而言，它们仍存在改进的空间。就加工性而言，一些已知的增溶剂也由于它们倾向于变粘而具有缺点，因为它们不是充分自由流动的粉末。DE-A 199 350 63公开了基于乙烯基内酰胺和乙酸乙烯酯的含聚氧化烯的接枝聚合物及其作为气体水合物抑制剂的用途。WO 2007/051743公开了 N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的水溶性或水分散性共聚物在药物、化妆品、营养、农业或其他工业应用中作为增溶剂的用途。其中非常一般性说明了相应的接枝聚合物还可以与活性成分以熔体加工。WO 2009/013202公开了可将N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的这类接枝聚合物在挤出机中熔融并与粉状或液体活性成分混合，并且所述挤出在显著低于活性成分熔点的温度下进行。然而，挤出就设备而言是复杂的工艺。此外，挤出可导致对原料不希望的热应力。本发明的目的能够以更简单的方法将微水溶性物质掺入具有改善的溶解性的配制剂中。因此，发现了一种微水溶性活性成分的配制剂，其由提供有含活性成分的涂层的载体颗粒构成，其中所述微溶性活性成分包埋在由两亲性共聚物构成的涂层中。该两亲性共聚物通过如下组分的混合物的自由基引发聚合反应获得1)30-80重量％ N-乙烯基内酰胺，ii) 10-50重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-50 重量％聚醚，条件是i)、ii)和iii)之和为100重量％。此外，发现了用于生产该类配制剂的方法，所述方法包括通过将包含一种或多种活性成分和两亲性共聚物的溶液喷雾至由载体颗粒构成的流化床上而生产所述配制剂。在本发明的一个实施方案中，使用由如下组分获得的优选共聚物i)30-70重量％ N-乙烯基内酰胺，ii) 15-；35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-35 重量％聚醚。特别优选使用的聚合物可以由如下组分获得
i)40-60重量％ N-乙烯基内酰胺，ii) 15-；35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-30 重量％聚醚。非常特别优选使用的聚合物可以由如下组分获得i) 50-60重量％ N-乙烯基内酰胺，ii) 25-；35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-20 重量％聚醚。组分i)、ii)和iii)之和为100重量％的条件也适用于优选和特别优选的组合物。可用的N-乙烯基内酰胺为N-乙烯基己内酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮或其混合物。 优选使用N-乙烯基己内酰胺。所用接枝基体为聚醚。可用的聚醚优选为聚亚烷基二醇。聚亚烷基二醇的分子量可为1000-100 OOODa [道尔顿]，优选1500-35 OOODa，更优选1500-10 OOODa。分子量由根据DIN 53240测得的OH值测定。玻璃化转变温度为40_120°C。特别优选的聚亚烷基二醇为聚乙二醇。额外合适的还有聚丙二醇、聚四氢呋喃或可由2-乙基环氧乙烷或2，3- 二甲基环氧乙烷获得的聚丁二醇。合适的聚醚还有由氧化乙烯、氧化丙烯和氧化丁烯获得的聚亚烷基二醇的无规或嵌段共聚物，例如聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可为AB型或ABA型。优选的聚亚烷基二醇还包括在一个或两个OH端基上烷基化的那些。可用的烷基包括支化或未支化的C1-C22烷基，优选C1-C18烷基，例如甲基、乙基、正丁基、异丁基、戊基、 己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。用于制备本发明共聚物的一般方法本身是已知的。它们通过自由基引发的聚合， 优选在溶液中、在非水有机溶剂中或在混合非水/含水溶剂中制备。合适的制备方法例如描述于WO 2007/051743和WO 2009/013202中，通过引用明确将其与制备方法有关的公开内容并入。该方法的特征为将载体颗粒负载在具有包含微溶性活性成分的涂层的标准流化床单元中。这包括将活性成分与合适聚合物一起溶于有机溶剂中并将其喷雾至载体颗粒上。合适的载体颗粒为球形或至少近似球形的颗粒，已知为“彩色糖粒 (nonpareilles)”。在本发明的一个实施方案中，彩色糖粒整体，S卩100重量％由药物赋形剂构成。彩色糖粒可由常规药物赋形剂，例如蔗糖、角叉菜聚糖、淀粉或微晶纤维素构成。它们通常以不同尺寸(100-2000 μ m)获得。所用溶剂可为活性成分可在其中充分溶解且其可在标准压力和至多160°C下蒸发的所有溶剂。该类溶剂例如为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、甲基乙基酮。本发明所用聚合物在溶液中的浓度通常为1-40重量％。活性成分与两亲性聚合物之比通常为1 99-80 20，优选10 90-60 40。这导致在丸剂的最终干燥聚合物涂层中活性成分的浓度为1_80%。
施加当然可在保护气体(氮气)下进行。然而，如果使用标准有机溶剂且无保护气体，则要求流化床单元具有防爆设计。此外，该方法可在常规顶喷和转子系统中进行，也可在具有master插件的系统中进行。施加所述配制剂的特别合适的方法为所谓的喷射流化床法(Procell技术)。除了流化床单元以外，还可使用其中丸剂通过罐的旋转或通过空气流入而运动的其他设备如涂料盘、卧式转鼓式涂覆机、Kugeleoater、Innojet单元。进料空气温度通常为30_200°C，优选40_120°C。产物温度通常为25_100°C，优选 30-80 "C。在优选实施方案中，不使用彩色糖粒作为载体颗粒，而使用具有与涂层相同或至少相似的组成的颗粒，该涂层尤其包含活性成分和两亲性共聚物。这些起始剂颗粒可由其他方法生产，例如通过造粒或挤出生产。然而，它们还可由相同方法获得。当在开始时仅使用少量该起初加料-有效作为起始剂颗粒以使得该方法能够开始并且存在较大颗粒，其上可喷雾有喷雾溶液-时，在该方法过程中形成几乎仅由固溶体构成的颗粒。两亲性聚合物的含活性成分涂层的层厚可为5-1000 μ m，优选10-700 μ m。当然还可向本发明配制剂中加入其他药物常规赋形剂如其他稳定剂、聚合物、染料、无机载体、崩解剂、凝胶形成剂、缓释剂。掺入抗胃液聚合物或缓释聚合物允许控制活性成分释放。加入抑制结晶的物质如Kollidon 30可提高固溶体的稳定性。通过本发明方法获得的配制剂原则上可用于所有将仅微水溶性或水不溶性物质用于含水配制剂中或在含水介质中显示出其作用的领域。根据本发明，术语“微水溶性”还包括基本不溶性物质且指对于20°C下的该物质于水中的溶液，每g物质需要至少30g至IOOg水。在基本不溶性物质的情况下，每g物质需要至少IOOOOg水。就本发明而言，微水溶性物质优选应理解为指生物活性物质，例如用于人类和动物的药物活性成分、化妆品或农用化学活性成分或食品增补剂或饮食活性成分。此外，要溶解的有用微溶性物质还包括染料如无机或有机颜料。根据本发明，可用的生物活性物质原则上包括熔点低于共聚物挤出条件下的分解点的所有固态活性成分。该共聚物通常可在至多260°C的温度下挤出。温度下限每种情况下取决于待挤出混合物的组成和待加工的微溶性物质。所用药物活性成分为水不溶性物质或低水溶性的物质。根据DAB9 (Deutsches Arzneimittelbuch [德国药典])，药物活性成分的溶解性分类如下低溶性(可溶于 30-100份溶剂中)；微溶性(可溶于100-1000份溶剂中)；基本不溶(可溶于超过10000 份溶剂中)。活性成分可源自任何指示领域。此处，其实例包括苯并二氮杂革类、抗高血压药、维生素、细胞抑制剂-尤其是紫杉醇、麻醉药、神经安定药、抗抑郁药、抗病毒剂如抗HIV药、抗生素、抗真菌剂、抗老年痴呆药、杀真菌剂、化疗药物、泌尿系统用药、血小板凝集抑制剂、磺酰胺类、解痉药、激素、免疫球蛋白、血清、甲状腺治疗药、精神药物、抗帕金森药和其他抗运动机能亢进药、眼科用药、 神经病用制剂、钙代谢调节剂、肌肉松弛药、麻醉剂、类脂降低药、肝治疗药、冠状动脉药、心脏药、免疫治疗药、调节性肽及其抑制剂、催眠药、镇静药、妇科用药、痛风治疗药、纤维蛋白溶解药、酶制剂和运输蛋白、酶抑制剂、催吐药、血流刺激药、利尿药、诊断助剂、皮质激素类、胆碱药、胆用治疗药、平喘药、支气管扩张药、β受体阻断剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂、抗动脉硬化药、抗炎药、抗凝血药、抗低血压药、抗低血糖药、抗高血压药、抗纤维蛋白溶解药、 抗癫痫药、抗呕吐药、解毒药、抗糖尿病药、抗心律不齐药、抗贫血药、抗过敏药、驱肠虫药、 止痛药、兴奋剂、醛固酮拮抗药、减肥药。在上述药物配制剂中，特别优选为可口服给药的配制剂的那些。本发明增溶剂在药物配制剂中的含量取决于活性成分为20-99重量％。另一特别优选的实施方案涉及药物配制剂，其中活性成分和共聚物以固溶体存在。此时除去溶剂和掺入活性物质可以在一个工艺步骤中进行。此时共聚物与活性成分的重量比优选为1 1-4 1，但至多可为100 1，尤其是至多15 1。唯一的因素为当用于成品药物剂型时，首先在药物剂型中存在足量的活性成分，且其次剂型在口服药物剂型的情况下不变得过大。为了生产药物给药剂型如片剂，可将获得的配制剂与常规药物赋形剂混合。这些为选自填料、增塑剂、增溶剂、粘合剂、硅酸盐和崩解剂和吸附剂、润滑剂、流动齐 、染料、稳定剂如抗氧化剂、润湿剂、防腐剂、脱模剂、芳香剂或增甜剂，优选填料、增塑剂和增溶剂种类的物质。加入的填料例如可为无机固体如镁、铝、硅的氧化物、碳酸钛或碳酸钙、磷酸钙或磷酸镁，或有机填料如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇。合适的增塑剂例如为三醋精、柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、低分子量聚乙二醇或泊洛沙姆。合适的额外增溶剂为HLB(亲水亲脂平衡)值大于11的表面活性物质，例如用40 个氧化乙烯单元乙氧基化的氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)、用35个氧化乙烯单元乙氧基化的蓖麻油(Cremophor EL)、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆或月桂基硫酸钠。所用润滑剂可为铝、钙、镁和锡的硬脂酸盐以及硅酸镁、聚硅氧烷等。所用流动剂例如可为滑石或胶体二氧化硅。合适的粘合剂例如为微晶纤维素。崩解剂可为交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基淀粉钠。稳定剂可为抗坏血酸或生育酚。为了对给药剂型进行着色，使用染料如铁氧化物、二氧化钛、三苯基甲烷染料、偶氮染料、喹啉染料、靛蓝染料、类胡萝卜素，为了提高透明度和节省染料使用乳浊剂如二氧化钛或滑石。然而，配制剂还可以以其他剂型使用，如以胶囊填充物的形式或以小药囊形式使用。除了用于化妆品和药物中外，根据本发明生产的配制剂还适用于食品领域，例如用于微水溶性或水不溶性营养、助剂或添加剂如脂溶性维生素或类胡萝卜素的掺入。实例包括用类胡萝卜素着色的饮料。根据本发明获得的配制剂在农用化学中的用途可包括包含农药、除草剂、杀真菌剂或杀虫剂的配制剂，尤其是用作用于喷雾或洒水的配制剂的作物保护组合物的那些配制剂。
借助本发明方法可以以所谓的包含微溶性物质的固溶体形式在彩色糖粒上获得含活性成分涂层。根据本发明，固溶体是指观察不到微溶性物质的结晶组分的体系。
当视觉评估稳定的固溶体时，证明没有无定形组分。视觉评估可用光学显微镜在使用用或不用极化滤色片下以40倍放大率进行。
此外，还可借助XRD (X射线衍射法)和DSC (差示扫描量热法)检测配制剂的结晶度或无定形度。
正如所述的那样，通过本发明方法获得的配制剂以无定形形式存在，这意指生物活性物质的结晶组分小于5重量％。优选借助DSC或XRD检查无定形状态。该无定形状态也可称为X射线无定形状态。
本发明方法允许生产具有高活性成分含量且就微溶性物质的无定形状态而言具有良好稳定性的稳定配制剂。
该方法的特定特征为将两亲性聚合物与微溶性活性成分一起使用。该两亲性聚合物能够使活性成分在除去溶剂后在涂层中保持溶解形式。因此该涂层不是常规丸剂或片剂涂层，而是使活性成分保持溶解形式的涂层。固溶体的优点在于微溶性活性成分可由此具有更好的生物利用率。活性成分可以以无定形相似或分子溶解形式存在于涂层中。
该加工方法的另一优点为可将微溶性活性成分的固溶体加工成多颗粒状固体药物剂型。可以将这些多颗粒状固体药物剂型例如填充至硬明胶胶囊中或甚至加工为片剂。
令人惊讶地，根据本发明用作两亲性聚合物的聚合物具有该应用而言绝对必需的优异粘合和成膜性能。由于本发明所用聚合物具有中等喷雾干燥性能，其中溶液同样必须雾化并干燥且颗粒额外必须不相互粘附的该应用完全出乎意料。实施例
共聚物的制备
在搅拌设备中，将不含进料2的一部分的初始加料在N2气氛下加热至77°C。当达到77°C的内部温度时，加入进料2的一部分并部分聚合15分钟。随后，在5小时内计量加入进料1，并在2小时内计量加入进料2。在已计量加入所有进料以后，使反应混合物再聚合3小时。在进一步聚合后，将溶液调整至50重量％的固含量。
初始加料25g乙酸乙酯
104. Og PEG 6000
l.Og 进料 2
进料1 240g乙酸乙烯酯
456g乙烯基己内酰胺
240g乙酸乙酯
进料2 10. 44g过氧化新戊酸叔丁酯(75重量％，于脂族化合物混合物中)
67.90g 乙酸乙酯。
随后，通过喷雾法除去溶剂以获得粉状产物。在1重量％乙醇溶液测量中测得K 值为36。玻璃化转变温度为70°C。
用于生产下文实施例所述配制剂的双螺杆挤出机具有16mm的螺杆直径和40D的长度。整个挤出机由8个独立的可控温的机筒段构成。为更好地引入材料，最初两个机筒的温度分别控制在20°C和70°C下。由第三个机筒开始建立恒温。
使用以下设备和条件借助XRD和DSC检测制备的固溶体的结晶度和无定形度
XRD
仪器具有9管样品转换器的D 8 Advance衍射计(获自Bruker/AXS)
测量方法θ - θ反射几何
角范围2 θ 2-80°
步宽0.02°
每角步的测量时间4. 8秒
发散狭缝具有0.4mm插入孔的Giibel镜
防散射狭缝Soller狭缝
探测器=Sol-X探测器
温度室温
发生器设置40kV/50mA
DSC
获自 TA Instruments 的 DSC Q 2000
参数
起始重量约8. 5mg
加热速率20K/分钟
在下文实施例中，对粒度为710-850 μ m(筛分级分)的蔗糖丸剂提供含有活性成分的涂层。
实施例1
权利要求
1.一种微水溶性活性成分的配制剂，由具有含活性成分的涂层的载体颗粒构成，其中所述微溶性活性成分包埋于由两亲性共聚物构成的涂层中。
2.根据权利要求1的配制剂，其中所述两亲性共聚物通过如下组分的混合物的自由基引发聚合获得i)30-80重量％N-乙烯基内酰胺，ii)10-50重量％乙酸乙烯酯，和iii)10-50重量％聚醚，条件是i)、ii)和iii)之和为100重量％。
3.根据权利要求1或2的配制剂，其中所述共聚物由如下组分获得i)30-70重量％N-乙烯基内酰胺，ii)15-35重量％乙酸乙烯酯，和iii)10-35重量％聚醚。
4.根据权利要求1-3中任一项的配制剂，其中所述共聚物由如下组分获得i)40-60重量％N-乙烯基内酰胺，ii)15-35重量％乙酸乙烯酯，和iii)10-30重量％聚醚。
5.根据权利要求1-4中任一项的配制剂，其中所述共聚物由如下组分获得i)50-60重量％N-乙烯基内酰胺，ii)25-35重量％乙酸乙烯酯，和iii)10-20重量％聚醚。
6.根据权利要求1-5中任一项的配制剂，其中所用载体颗粒为由药物赋形剂构成的丸剂。
7.根据权利要求1-6中任一项的配制剂，其中所述载体颗粒由蔗糖、角叉菜聚糖、淀粉或微晶纤维素构成。
8.根据权利要求1-7中任一项的配制剂，其中所述载体颗粒的粒度为100-2000μ m。
9.根据权利要求1-5中任一项的配制剂，其中所用载体颗粒为由活性成分和两亲性聚合物构成的颗粒。
10.根据权利要求1-9中任一项的配制剂，其中所述涂层额外包含药物赋形剂。
11.根据权利要求1-10中任一项的配制剂，其中所述涂层包含20-99重量％的两亲性聚合物。
12.—种生产根据权利要求1-11中任一项的配制剂的方法，包括通过将包含一种或多种活性成分和两亲性共聚物在有机溶剂中的溶液喷雾至由载体颗粒构成的流化床上而生产。
13.根据权利要求12的方法，其中所述有机溶剂可在低于160°C的温度和标准压力下蒸发。
14.根据权利要求12或13的方法，其中所用溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、甲基乙基酮或其混合物。
15.一种包含根据权利要求1-11中任一项的配制剂的剂型。
16.根据权利要求15的剂型，其呈片剂、胶囊或小药囊形式。
全文摘要
本发明涉及具有低水溶性活性物质的制剂，其由具有含活性物质的涂层的载体颗粒构成，其中所述低溶性活性物质包埋于由两亲性共聚物构成的涂层中。
文档编号C09D201/00GK102549029SQ201080041534
公开日2012年7月4日 申请日期2010年9月13日 优先权日2009年9月17日
发明者D·久里奇, K·科尔特, M·卡尔, S·费舍尔 申请人:巴斯夫欧洲公司