水分散性非晶质粒子及其制备方法

水分散性非晶质粒子及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及粒径为10nm～990nm、PDI为0.01～0.5的球形的水分散性非晶质粒子及其制备方法，所述非晶质粒子含有分子量为50～1500的有机化合物。
【专利说明】
水分散性非晶质粒子及其制备方法
技术领域
[0001 ]本发明涉及水分散性非晶质粒子及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 亚微米大小的粒子在药品制造领域、印刷技术领域和有机电子器件领域等中具有 广泛的可应用性。
[0003] 亚微米大小的无机粒子、半导体粒子和聚合物粒子能够容易地制备，已经被广泛 地研究(非专利文献1~3)。
[0004] 现有技术文献
[0005] 非专利文献
[0006] 非专利文献l:Xu，L.G.等人，Chem Soc.Rev.2013,42,3114
[0007] 非专利文献 2:Sakaino，H.等人，J.Am.Chem.Soc.2012，134，15684
[0008] 非专利文献 3 :Kuehne，A · J · C ·等人，Nat · Commun · 2012，3，1088

【发明内容】

[0009] 发明要解决的课题
[0010] 但是，含有低分子有机化合物作为构成成分的亚微米大小的球形非晶质粒子的制 备，在实际中还没有例子被报道。
[0011] 因此，本发明的课题是提供含有低分子有机化合物的亚微米大小的球形非晶质粒 子及其制备方法。
[0012] 解决课题的手段
[0013] 本发明人等鉴于上述课题，进行了深入研究，结果发现，通过将溶解有有机化合物 的有机溶液和水中的一方液体引入另一方液体来混合有机溶液和水，能够再现性良好地制 备含有有机化合物的亚微米大小的球形非晶质粒子，至此完成了本发明。
[0014] 即，本发明具有以下实施方案。
[0015] [1]非晶质粒子，其是粒径为10nm~990nm、PDI为0.01~0.5的球形的水分散性非 晶质粒子，其含有分子量50~1500的有机化合物。
[0016] [2]上述[1]所述的非晶质粒子，其中，上述有机化合物的logP为2.0以上。
[0017] [3]上述[1]或[2]所述的非晶质粒子，上述有机化合物在水中的溶解度在25°C时 为0.3mg/mL以下。
[0018] [4]上述[1]~[3]任一项所述的非晶质粒子，其中，上述有机化合物选自福莫特 罗、兰索拉唑、胆固醇、辛伐他汀和替米沙坦、及它们的药学上可接受的盐、以及它们的溶剂 合物。
[0019] [5]上述[1]~[4]任一项所述的非晶质粒子，其为干燥体。
[0020] [6]上述[1]~[5]任一项所述的非晶质粒子的制备方法，包括以下的步骤：
[0021 ] (1)在水混和性有机溶剂中溶解有机化合物，制备有机溶液；
[0022] (2)将上述有机溶液和水中的一方液体引入另一方液体来混合上述有机溶液和 水，制备上述非晶质粒子的分散液。
[0023] [7]上述[6]所述的方法，其中，上述(1)制备的有机溶液中的有机化合物的浓度为 0 · ΙμΜ~1000mM〇
[0024] [8]上述[6]或[7]所述的方法，其中，上述(2)中的有机溶液和水的混合通过一边 搅拌水一边将上述有机溶液注入到水中来进行。
[0025] [9]上述[8]所述的方法，其中，上述有机溶液的注入速度相对于X mL水为0.01X mL/分钟~10X mL/分钟。
[0026] [10]上述[6]或[7]所述的方法，其中，上述(2)中的有机溶液和水的混合通过一边 搅拌上述有机溶液一边将水注入到上述有机溶液中来进行。
[0027] [ 11 ]上述[10]所述的方法，其中，水的注入速度相对于Y mL的有机溶液为0.01Y mL/分钟~10Y mL/分钟。
[0028] [12]上述[6]或[7]所述的方法，其中，上述(2)中的有机溶液和水的混合通过一边 使上述有机溶液和水流动、一边使两者接触来进行。
[0029] [13]上述[12]所述的方法，其中，上述(2)中的有机溶液和水的混合使用微型反应 器进行。
[0030] [14]上述[6]~[13]任一项所述的方法，其还包括在1~60°C搅拌上述(2)中制备 的非晶质粒子的分散液，由此增大上述非晶质粒子的粒径。
[0031] [15]上述[6]~[14]任一项所述的方法，其还包括蒸馏除去上述(2)中制备的非晶 质粒子的分散液中的有机溶剂，制备上述非晶质粒子的水分散液。
[0032] [16]上述[6]~[15]任一项所述的方法，其还包括从非晶质粒子的分散液制备上 述非晶质粒子的干燥体。
[0033]发明效果
[0034]根据本发明的方法，可以简便且再现性良好地制备含有低分子有机化合物的亚微 米大小的球形非晶质粒子。得到的粒子可广泛应用于药品制造领域、印刷领域和有机电子 器件领域等中。
[0035]特别是在医药领域中，本发明的非晶质粒子能够在以下方面发挥优异的效果。 [0036] (1)溶解性的提高效果
[0037]近年来，为了提高活性，药品的活性成分趋向于结构复杂化、脂溶性增高，其结果， 往往使得在水中的溶解性成为课题。由于本发明的粒子为非晶质粒子，因此与相同化合物 的结晶粒子相比，可以提尚溶解性。
[0038] (2)作为亚微米大小所产生的效果
[0039] 本发明非晶质粒子的粒径小，因此能够有助于改善活性成分的溶解性。另外，本发 明的非晶质粒子能够有效地用作吸入制剂。若举出具体例，认为可应用于干燥粉末吸入制 剂(其是支气管哮喘治疗药等所用的给药方式）。为了发挥该制剂的药效，有必要将活性成 分缩小至能够到达肺深部的程度。作为将活性成分微细化的方法，通常使用锤式粉碎机或 气流粉碎机等的粉碎，但该方法的微细化有限。本发明的非晶质粒子能够成为理想的吸入 制剂。
[0040] (3)作为球形粒子所产生的效果
[0041]从制造步骤的操作性的观点考虑，活性成分的粒子形状期望为均质的球形，但难 以得到这样的粒子。另外，作为应对活性成分的苦味的苦味掩蔽技术、以及不通过胃而通过 肠来溶解和吸收的肠溶包衣技术等技术在制剂化中广泛使用。此时，作为包衣粒子的粒子 形状，期望尽量不为针状、板状，而是为均质的球形。均质的球形粒子与针状粒子和板状粒 子相比，比表面积小，能够以少量的掩蔽基材均勾地包衣，从而可以提尚制剂本身的品质和 生产率两者。进而，从压片阻碍对策的观点考虑，通过将活性成分设定为球形，可以减小比 表面积、抑制压片时对杵表面的附着，由此可以抑制压片阻碍的风险。由于本发明的非晶质 粒子为球形，可期待如上所述的效果。
【附图说明】
[0042][图1]示出在氧化铟锡(ΙΤ0)上旋转涂布实施例1得到的非晶质粒子的水分散液而 得到的物质的扫描电子显微镜(SEM)图像。
[0043][图2]示出在氧化铟锡(ΙΤ0)上旋转涂布实施例2得到的非晶质粒子的水分散液而 得到的物质的SEM图像。
[0044][图3 ]示出伴随THF溶液浓度的变化的非晶质粒子的粒径的变化。
[0045][图4]示出依赖于向水中注入PhH的THF溶液时的注入速度的变化的、非晶质粒子 的粒径的变化。
[0046] [图5]示出分散液中的非晶质粒子的粒径的经时变化。
[0047] [图6]示出实施例9得到的非晶质粒子的水分散液的通过动态光散射(DLS)法的分 析结果。
[0048] [图7]示出实施例9得到的非晶质粒子的冷冻干燥体的SEM图像。
[0049][图8]示出实施例9得到的非晶质粒子的冷冻干燥体的粉末X射线衍射结果。
[0050][图9]示出在氧化铟锡（ΙΤ0)上旋转涂布实施例10得到的非晶质粒子的水分散液 而得到的物质的SEM图像。
[0051 ][图10 ]示出实施例10得到的非晶质粒子的冷冻干燥体的SEM图像。
[0052][图11]示出实施例10得到的非晶质粒子的冷冻干燥体的粉末X射线衍射结果。 [0053][图12]示出实施例11得到的非晶质粒子的分散液的通过DLS法的分析结果。
[0054] [图13 ]示出实施例11得到的非晶质粒子的冷冻干燥体的SEM图像。
[0055] [图14]示出实施例12得到的非晶质粒子的分散液的通过DLS法的分析结果。
[0056][图15 ]示出实施例12得到的非晶质粒子的冷冻干燥体的SEM图像。
[0057][图16]示出实施例12得到的非晶质粒子的冷冻干燥体的粉末X射线衍射结果。 [0058][图17]示出实施例13得到的非晶质粒子的分散液的通过DLS法的分析结果。
[0059][图18 ]示出实施例13得到的非晶质粒子的冷冻干燥体的SEM图像。
[0060][图19]示出实施例13得到的非晶质粒子的冷冻干燥体的粉末X射线衍射结果。
[00611 [图20]是实施例1的反应的模式图。
[0062][图21]是实施例11的反应装置的模式图。示出具备2个液体供给流路和该2个液体 供给流路合流的合流流路的Y字型微型反应器。
【具体实施方式】
[0063] 本发明的一个方式是粒径为lOnm~990nm、roi为0.01~0.5的球形的水分散性非 晶质粒子，其含有分子量50~1500的有机化合物。以下将该非晶质粒子也称为"本发明的非 晶质粒子"。
[0064]本说明书中，"亚微米"是指lnm以上且小于Ιμπι。本说明书中，具有亚微米大小的粒 径的粒子也称为"亚微米粒子(Submicron Particles)"或"SMP"。另外，以下，本发明的非晶 质粒子也称为"本发明的SMP"。
[0065] 本说明书中，"非晶质粒子"是非结晶状态的无定形的粒子。是否为非晶质粒子例 如通过如下方法确定:在粉末X射线衍射中不显示衍射峰、或者通过扫描电子显微镜观察、 或通过使用透射电子显微镜的有限视野电子衍射，没有特殊限定。
[0066] 本说明书中，"粒径"是平均粒径，作为使用动态光散射（Dynami c Light Scattering :DLS)法测定的粒径(z平均)来定义。由此测定的粒径也称为流体力学直径。
[0067] 本发明的非晶质粒子的粒径为10nm~990nm，优选为30nm~500nm。
[0068] 本说明书中，"多分散指数(Polydispersity Index:PDI)"是指用于评价粒径分布 的宽度的指数，为〇至1的范围。"〇"值表示没有粒径分布的理想的混悬液。将具有〇. 1以下的 PDI值的分布称为单分散，另一方面，具有0.1至0.3之间的值的分散体被认为具有狭窄的粒 径分布。具有大于0.5的PDI的分散体被认为是多分散性的。多分散指数由使用动态光散射 (Dynamic Light Scattering:DLS)法得到的值计算。
[0069] 本发明的非晶质粒子的多分散指数(Polydispersity Index :Η)Ι)为0 · 01~0 · 5， 优选为0.01~0.2。
[0070] 本发明的非晶质粒子含有分子量50~1500、优选分子量200~800的有机化合物， 或者基本上由该有机化合物组成，或者由该有机化合物组成。予以说明，当本发明的非晶质 粒子由该有机化合物组成时，例如在本发明非晶质粒子的制备时可混入的杂质也可以包含 在该非晶质粒子中。
[0071] 作为本发明非晶质粒子的构成成分的有机化合物可以为游离形式（即，不与其他 化合物形成复合物的形态）、其盐（当游离化合物为生物功能物质或药物时，优选为其药学 上可接受的盐）、或者它们的溶剂合物的任一种形态，或者也可以为它们的混合物。
[0072] 本说明书中，"盐"没有特殊限定，例如可举出与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸等 无机酸的盐，与乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯 磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、苹果酸、丙二酸、扁 桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸等有机酸的盐，与锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌 离子、铝离子等1种或多种金属离子的盐、与氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基 环己胺、2-氨基乙醇、苄星(benzathine)等胺的盐。本说明书中，"药学上可接受的盐"是指 药学上可接受的、且具有期望的药理学活性的、游离化合物的盐。只要满足这样的条件，药 学上可接受的盐例如可以为上述的任一种盐。
[0073] 本说明书中，"溶剂合物"是指游离化合物或盐化合物与1种或多种溶剂分子的分 子复合物。作为溶剂合物，没有特殊限定，例如可举出水合物、醇溶剂合物(例如，甲醇溶剂 合物、乙醇溶剂合物、丙醇溶剂合物、异丙醇溶剂合物)等。
[0074] 本发明的非晶质粒子为球形。本说明书中，"球形"是指平均球形度通常显示为 0.80以上，优选为0.85以上，更优选0.90以上，特别优选为0.95以上。在此，"球形度"是表示 粒子的球形程度的指标之一，将圆球时的球形度设定为1.0,球形度越接近于1.0,粒子的形 状越近似于圆球。作为具体的计测方法，拍摄粒子的二维图像，进行图像分析处理，计算出 粒子的周度L和面积S，然后将用(i>=43iXS/L 2表示的Φ作为球形度来计算。例如，使用电子 显微镜拍摄粒子图像，然后使用图像分析软件(例如WinROOF(三谷商事株式会社））进行图 像分析处理，由此可以计算出球形度。本说明书中的"平均球形度"是对从样品中随机选出 的100个粒子求出球形度，将其平均值作为平均球形度。
[0075] 本发明的非晶质粒子是水分散性的。本说明书中，"水分散性"是指化合物在常温 的水中形成乳液、微乳或混悬液。
[0076] 本说明书中，分配系数"logP"是指：向1-辛醇和水的混合溶液中添加目标物质，将 系统达到平衡时的1-辛醇层和水层中的该目标物质的浓度比用常用对数表示，是表示物质 的疏水性的通用参数。1 〇gP值高的化合物显示更高的疏水性。另一方面，1 〇gP值低的化合物 显示更高的亲水性。予以说明，本说明书中的有机化合物的10gP是公知文献中记载的实测 值，关于富勒稀衍生物和多环芳族经的1?^?，则是使用4〇)/〇1611131^1:〇1114.01版(4(1￥311〇6(1 Chemistry Development，Inc ·)计算的计算值。
[0077] 本发明的非晶质粒子中使用的有机化合物没有特殊限定，优选具有一定程度的疏 水性的有机化合物。例如，10gP优选为2.0以上，更优选为4.0以上。
[0078] 本发明的非晶质粒子中使用的有机化合物相对于水的溶解度优选在25°C下为 0.3mg/mL以下。
[0079] 本发明中使用的有机化合物没有特殊限定，例如为以下的化合物。
[0080] (1)以下所示的08!1、0??卩、？〇6181、？〇7181、？〇8_、？沾、51]\^卩2、卩1!1等富勒烯衍生 物。
[0081] [化1]
[0082]
[0083] (2)并五苯、芘、芘羧酸(PyCOOH)等多环芳族烃。
[0084] [化2]
[0085]
[0086] (3)椎吴狩罗、三系揑唑、胆回脬、羊伐他Y」、苜术沙坦等化甘物、现它们的药学上 可接受的盐(例如福莫特罗富马酸盐）、或它们的溶剂合物(例如水合物或醇溶剂合物）。
[0087] [化3]
[0088]
[0089] 本发明的非晶质粒子可以作为水和有机溶剂的混合液中的分散体存在，或者可以 作为水分散体存在。或者也可以作为干燥体(例如冷冻干燥体)存在。
[0090] 本发明的一个方式涉及本发明非晶质粒子的制备方法，包括以下的步骤：
[0091 ] (1)在水混和性有机溶剂中溶解有机化合物，制备有机溶液；
[0092] (2)将上述有机溶液和水中的一方液体引入另一方液体来混合上述有机溶液和 水，制备上述非晶质粒子的分散液。在此，以下将该制备方法也称为"本发明的方法"。
[0093] 在本发明方法的第一步骤中，在水混和性有机溶剂中溶解有机化合物，制备有机 化合物的有机溶液。该有机溶剂只要为水混和性，就没有特殊限定，例如为低级醇类(直链 或支链的碳数1~6的1元、2元或3元醇，例如为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁 醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甘醇、二甘醇单乙醚）、四氢呋喃、丙酮、N，N_二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、或它们的混合溶剂。优选其沸点比水低的有机溶剂，更优选甲醇和四氢呋喃。有 机溶液中的有机化合物浓度没有特殊限定，优选为Ο.ΙμΜ~100mM，更优选为O.lmM~100mM， 特别优选为ImM~1 OmM。本步骤中使用的有机化合物也可以为构成本发明方法制备的非晶 质粒子的有机化合物的溶剂合物(例如水合物或醇溶剂合物）。
[0094] 在本发明方法的第二步骤中，混合有机化合物的有机溶液和水，制备非晶质粒子 的分散液。混合步骤通过将上述有机溶液和水中的一方液体引入另一方液体来进行。
[0095] 上述混合步骤中的"引入"是最终将有机溶液和水混合的混合步骤的起始阶段。本 说明书中，将有机溶液和水中的一方液体引入另一方液中的情况特别地称为"注入"。"弓丨 入"也包括将一方液体与另一方液体在它们的界面接触以混合有机溶液和水的情况。予以 说明，"引入"不包括将有机溶液和水中的一方液体滴落到另一方液体的液面上的情况。
[0096] 在将有机溶液和水中的一方液体引入另一方液体的情况下，优选一边使另一方液 体流动一边进行。或者，也优选一边使两者液体流动一边进行。在此，"流动"是指例如可以 通过在反应容器中搅拌液体来使之流动，或者可以通过向反应管中输送液体来使之流动。
[0097] 本发明方法中使用的水的pH只要不损害作为底物的有机化合物的稳定性，可以为 酸性、中性和碱性的任一种。
[0098] 本发明方法中使用的有机溶液与水的体积比（有机溶液:水)没有特殊限定，优选 为1:1~1:100,更优选为1:2~1:10。
[0099] 上述混合步骤中的混合温度可在所用溶剂的凝固点至沸点的范围内任意确定，优 选为1~40°C，更优选为15~30°C。
[0100] 上述混合步骤的一实施方式通过一边搅拌水一边将有机溶液注入到水中来进行。 注入方法没有特殊限定，例如通过使用注射器将注射针的针尖设置于溶液中来进行。有机 溶液的注入速度优选保持恒定。更优选有机溶液以恒定的注入速度一次性注入。有机溶液 的注入速度相对于X mL水，优选为0.01X~10X mL/分钟，更优选为0.1X~5X mL/分钟。在 此，X的范围没有特殊限定，优选为1.0彡X彡4.0\106。搅拌速度优选为100印111~1000印111， 更优选为300rpm~500rpm。
[0101] 上述混合步骤的另一实施方式通过一边搅拌有机溶液一边将水注入到有机溶液 中来进行。注入方法没有特殊限定，例如通过使用注射器将注射针的针尖设置于有机溶液 中来进行。水的注入速度优选保持恒定。更优选水以恒定的注入速度一次性注入。水的注入 速度相对于Y mL有机溶液，优选为0.01Y~10Y mL/分钟，更优选为0.1Y~5Y mL/分钟。在 此，Y的范围没有特殊限定，优选为1.0彡Y彡1.0X106。搅拌速度优选为lOOrpm~lOOOrpm， 更优选为300rpm~500rpm。
[0102] 上述混合步骤的另一实施方式通过一边使有机溶液和水流动，一边使两者在它们 的界面接触来进行。此时，有机溶液和水优选形成层流。在此，层流是指雷诺数一般为2300 以下的层状的流动。本实施方式优选使用微型反应器进行。
[0103] 在此，微型反应器(micro flow reactor)被定义为:通常具有等价直径为数mm以 下、优选小于ΙΟΟΟμπι的微小流路(微通道），在其微小流路内进行反应的装置。等价直径是指 以流路截面为圆形换算时的直径。在微小流路为微尺度的微型反应器的世界中，尺寸和流 速均小，成为层流状态的流动。一边使进行反应的流体之间在流路内成为层流状态而流动， 一边仅在自发扩散的分子间进行反应。
[0104] 在微型反应器中，不仅不具有特殊的混合设备而仅通过分子的自发举动进行扩散 来混合，而且使用小型流动反应器、或静态微混合器在稳态下实施反应。在此，静态微混合 器是指例如以W096/30113号中记载的那样的、具有用于混合的微细流路的混合器所代表的 装置，或者"《Microreactors》，第3章，W. EhrfelcUV. Hesse 1，H. Lowe著，Wiley-VCH 社刊"中 所述的混合设备。
[0105] 本发明中使用的微型反应器本身可以使用选自已知的微型反应器、市售的微型反 应器、用于目标反应的新设计制作的微型反应器中的微型反应器。作为市售的微型反应器， 例如可举出具有交叉通道结构体的微型反应器、Institut fur Mikrotechnik Mainz(IMM) 公司制单个混合器和履带式混合器(caterpillar mixer) ;Mikroglas Chemtech公司制玻 璃微反应器;CPC系统公司制Cytos; YMC公司制KeyChem混合器；山武社制YM-1、YM-2型混合 器；岛津GLC社制Mixing Tee和Tee(T字型连接器，Y字型连接器）；Microchemical Technology公司制IMT芯片反应器；东丽工程公司开发的Micro High Mixer混合器；中心碰 撞型混合器(K-M型)等，均可用于本发明。
[0106] 使用Y字型微型反应器进行上述混合步骤的一例如图21所示。能够从液体供给流 路la和lb通过将要混合的液体。在合流流路2中双方液体的层流在它们的界面接触而合流， 通过分子扩散最终混合。
[0107] 使用微型反应器进行上述混合步骤时，有机溶液和水的输送速度可任意确定，只 要不超过所使用的实验装置的性能。另外，它们各自可以相同或不同。有机溶液和水的输送 速度是各自相同或不同的速度，优选为〇.〇1~50mL/分钟。
[0108] 本发明的方法中，将制备的非晶质粒子的有机溶剂/水分散液在1~60°C搅拌，随 时间经过，非晶质粒子的粒径增大。认为这是因为:残留的有机溶剂作为良溶剂，诱发来自 粒子的单体解离，由此进行Ostwald熟化。有机溶剂可根据情况追加。分散液中含有的有机 溶剂的体积量相对于分散液全体的体积量，优选为10%~40%。该非晶质粒子的粒径的增 大可通过蒸发除去有机溶剂来停止。这样，可以容易地调节非晶质粒子的粒径。
[0109] 可以通过蒸馏除去本发明方法制备的非晶质粒子的分散液中的有机溶剂，来制备 非晶质粒子的水分散液。有机溶剂的蒸发除去例如通过在减压下使用旋转蒸发器来进行。
[0110] 通过本发明方法制备的非晶质粒子的分散液可以根据需要制备该非晶质粒子的 干燥体。作为该方法，该非晶质粒子只要能维持其非晶质形态和球形，就没有特殊限制，可 使用常压或减压的溶剂蒸馏除去、减压干燥、冷冻干燥、旋涂法、滴落涂布(Drop cast)法等 一般使用的方法。优选冷冻干燥。本发明方法制备的非晶质粒子的干燥体是本发明的一个 方式，其干燥法例如如上所述。
[0111] 本发明方法制备的非晶质粒子是非常稳定的，例如可在水中维持它们的分散状态 和它们的球形状至少数月。
[0112] 另外，通过采用本发明的方法，即使是从结晶性高的有机化合物(例如，并五苯）， 也能制备非晶质形态的有机粒子。
[0113]实施例
[0114] 参照以下所示的实施例和比较例，更详细地说明本发明，但本发明的范围并不限 定于这些实施例，这是毋庸置疑的。
[0115] 实施例中使用的各种试剂只要没有特别说明，使用市售品。作为富勒烯衍生物的 ?沾、08!1、0??卩、51]^卩2和卩1!1根据文献（]\1.53￥31111^3等人，了』111.(：116111.5〇(3.，1996，118， 12850-12851 ;H. Isobe 等人，Org.Lett.，2005,7，5633_5635;T.Homma 等人， J · Am· Chem· Soc ·，2011，133，6364-6370;Η· Tanaka等人，Adv ·Mater · 2012，24，3521-3525)制 备。
[0116] 使用DLS法的测定使用激光散射装置(Malvern公司制的Zetasizer Nano ZS)进 行。扫描电子显微镜（SEM)图像使用FEI公司制的Mage 1 lan 400L获得。粉末X射线衍射使用 Rigaku公司制的SmartLab。冷冻干燥机使用EYELA公司制的FDU-1200。
[0117][实施例1]
[0118]含有PhH(富勒烯的五苯基加成物(Ph5C6QH))作为构成成分的水分散性非晶质粒子 的制造
[0119] 在室温下，将PhH 28mg溶解在50mL的THF中，制备PhH的500μΜ溶液。向玻璃制平底 小瓶中装入5mL超纯水和磁力搅拌器，在400rpm的速度下搅拌。在气密性注射器中取5mL的 THF溶液，将注射器安装到注射栗上，以使得注射针的尖端位于溶液中央的方式设置。一边 持续搅拌一边用1分钟注入1.2mL的PhH的THF溶液。停止搅拌后，将得到的溶液转移到茄形 瓶中，使用旋转蒸发器(减压度:70T〇rr)快速地蒸馏除去THF，由此得到非晶质粒子的水分 散液。予以说明，该实施例的模式图如图20所示。
[0120]得到的水分散液加水至5mL定量，使用激光散射装置测定的粒径(流体力学直径） 为d^nuPDI为0.09。将分散液旋转涂布在氧化铟锡（ΙΤ0)上，用SEM观察，得到图1所示的球 形非晶质粒子的图像。将分散液转移到茄形瓶中冷冻，在冷冻干燥机中进行冷冻干燥(减压 度：l〇Pa)，由此得到0.67mg红色固体。通过对得到的固体进行粉末X射线衍射，确认显示为 非晶质性。
[0121] [实施例2]
[0122] 在实施例1中，将向超纯水中注入PhH的THF溶液的操作变更为向PhH的THF溶液中 注入超纯水的操作，除此以外，与实施例1同样进行。即，向玻璃制平底小瓶中装入1.2mL的 PhH的THF溶液和磁力搅拌器，以400rpm的速度搅拌。在气密性注射器中采集10mL超纯水，将 注射器安装到注射栗上，以使得注射针的尖端位于溶液中央的方式设置。一边持续搅拌一 边用1分钟注入5mL超纯水。
[0123] 与实施例1同样地，测定得到的非晶质粒子的粒径(流体力学直径），为96MUPDI为 0.04。另外，将得到的水分散液旋转涂布到氧化铟锡(IT0)上，用SEM观察，得到图2所示的球 形非晶质粒子的图像。另外，通过冷冻干燥水分散液，得到固体。通过对得到的固体进行粉 末X射线衍射，确认显示为非晶质性。
[0124] [实施例3]
[0125] 将实施例1中的PhH的THF溶液的浓度设定为100μΜ、20μΜ、4μΜ、0.8μΜ，除此以外，与 实施例1同样地进行。伴随THF溶液浓度变化的非晶质粒子的粒径的变化如图3所示。确认随 着THF溶液浓度增大，非晶质粒子的粒径增大。
[0126] [实施例4]
[0127] 将实施例2中的PhH的THF溶液的浓度设定为10(^11、2(^1、4以1、0.8以1，除此以外，与 实施例2同样地进行。伴随THF溶液浓度变化的非晶质粒子的粒径的变化如图3所示。确认随 着THF溶液浓度增大，非晶质粒子的粒径增大。
[0128] [实施例5]
[0129] 将实施例1中的THF溶液的注入速度设定为0.5mL/分钟、lmL/分钟、2.5mL/分钟、 4mL/分钟、5mL/分钟、10mL/分钟，除此以外，与实施例1同样进行。伴随注入速度变化的非晶 质粒子的粒径的变化如图4所示。确认随着THF溶液浓度增大，非晶质粒子的粒径缩小。
[0130] [实施例6]
[0131] 代替实施例1中的PhH，使用以下表1所列的化合物，将该化合物的THF溶液的浓度 设定为?〇〇μΜ，除此以外，与实施例1同样进行。在任一种情况下，均能良好地制备水分散性 的球形非晶质粒子。得到的非晶质粒子的粒径和ro I的值如表1所示。
[0132] [表 1]
[0133]

[0134] [实施例7]
[0135] 代替实施例2中的PhH，使用以下表2中所列的化合物，将该化合物的THF溶液的浓 度设定为?〇〇μΜ，除此以外，与实施例2同样地进行。在任一种情况下，均能良好地制备水分 散性非晶质粒子。得到的非晶质粒子的粒径和ro I的值如表2所示。
[0136] [表 2]
[0137]
[0138] 有趣的是，即使在使用已知是容易结晶化的化合物并五苯的情况下，通过采用本 发明的方法，也可以得到非晶质粒子。
[0139] [实施例8]
[0140] 通过追加 THF来调节水分散性非晶质粒子的粒径
[0141 ]向实施例1制备的含有PhH作为构成成分的非晶质粒子的水分散液中，注入相对于 水的体积量为30%的THF。注入THF后，随时间经过，非晶质粒子的粒径增大（图5)。
[0142] [实施例9]
[0143] 含有福莫特罗富马酸盐作为构成成分的非晶质粒子的制备
[0144] 将福莫特罗富马酸盐水合物（分子量840.9，logP = 2.0，在水中的溶解度:在25°C 下为0.17mg/mL)溶解在THF中制备ImM溶液，将该溶液10mL装入容量50mL的玻璃瓶中。一边 用磁力搅拌器剧烈搅拌(400rpm)玻璃瓶中的溶液，一边在室温下用1分钟向该玻璃瓶中连 续注入精制水40mL。停止搅拌，将混合液用旋转蒸发器减压浓缩，将得到的液体用DLS法分 析，结果，得到图6的粒径分布。将该浓缩液冷冻干燥，作为白色粉体，得到含有福莫特罗富 马酸盐作为构成成分的非晶质粒子。将得到的粉体的一部分使用碳制双面胶固定在铝制钉 形短管(pin stub)上，由此制备样品，用SEM观察，得到图7所示的球状粒子的图像。进而，测 定该粉体的粉末X射线衍射，结果，通过图8所示的衍射图，显示为非晶质。
[0145][实施例10]
[0146] 含有兰索拉唑作为构成成分的非晶质粒子的制备
[0147] 将兰索拉唑（分子量369.3，logP = 2.58，在水中的溶解度：在25°C下小于0. lmg/ mL)溶解在THF中，制备ImM的溶液，将该溶液1.25mL装入容量1 OmL的玻璃瓶中。一边用磁力 搅拌器剧烈搅拌(400rpm)玻璃瓶中的溶液，一边在室温下用1分钟向该玻璃瓶中连续注入 精制水10mL。停止搅拌，将混合液用旋转蒸发器减压浓缩，将得到的液体用DLS法分析。另 外，将该浓缩液旋转涂布到氧化铟锡（ΙΤ0)上，用SEM观察，得到图9所示的球形非晶质粒子 的图像。将该液体冷冻干燥，作为白色粉体，得到含有兰索拉唑作为构成成分的非晶质粒 子。将得到的粉体的一部分使用碳制双面胶固定在铝制钉形短管上，由此制备样品，用SEM 观察，得到图10所示的球状粒子的图像。进而，测定该粉体的粉末X射线衍射，结果，通过图 11所示的衍射图，显示为非晶质。
[0148] 由实施例9和实施例10得到的非晶质粒子粉体的通过DLS法得到的分析结果如表3 所示。
[0149] [表 3]
[0150] _ L0151」[实施例11]
[0152] 使用微型反应器的含有福莫特罗富马酸盐作为构成成分的非晶质粒子的制备
[0153] 将福莫特罗富马酸盐水合物溶解在THF中，制备0.5mM溶液(A液）。另一方面，准备 精制水，将其作为B液。使用2台注射栗，在室温下，将A液以流速0.0 lmL/分钟、B液以流速 0 · 04mL/分钟，用1分钟通入到通道直径为0 · 5mm(宽）X 0 · 1mm(深度）、混合部的容量为1 · 4yL 的不锈钢制微型混合器(Y字型）（YMC公司制的KeyChem混合器，型号:KC-M-Y-SUS)中来混 合。予以说明，本实施例中的反应装置的模式图如图21所示。从液体供给流路la通入A液，从 液体供给流路lb通入B液，在合流流路2中，两者液体的层流在界面接触而合并，通过分子扩 散最终混合。将该混合液用DLS法分析，结果，得到图12的粒度分布（粒径141nm，PDI 0.124)。接着，用旋转蒸发器减压浓缩，将浓缩液冷冻干燥，得到作为白色粉体的含有福莫 特罗富马酸盐作为构成成分的非晶质粒子。将得到的粉体的一部分使用碳制双面胶固定在 错制钉形短管(aluminum pin stub)上，由此制备样品，用SEM观察，得到图13所示的球状粒 子的图像。
[0154][实施例12]
[0155]含有福莫特罗富马酸盐作为构成成分的非晶质粒子的制备
[0156] 将福莫特罗富马酸盐水合物溶解在THF-甲醇9:1 (v/v)中，制备2.5mM溶液，将该溶 液1 OmL装入到容量50mL玻璃瓶中。一边用磁力搅拌器剧烈搅拌(400rpm)玻璃瓶中的溶液， 一边在室温下用1分钟向该玻璃瓶中连续注入精制水40mL以进行混合。停止搅拌，用DLS法 分析，结果，得到图14的粒径分布(粒径145nm，PDI 0.052)。将该液体用旋转蒸发器减压浓 缩，将得到的浓缩液冷冻干燥，得到作为白色粉体的含有福莫特罗富马酸盐作为构成成分 的非晶质粒子。将该粉体的一部分使用碳制双面胶固定在错制钉形短管（aluminum pin stub)上，由此制备样品，用SEM观察，得到图15所示的球状粒子的图像。进而，测定该粉体的 粉末X射线衍射，结果，通过图16所示的衍射图，显示为非晶质。
[0157][实施例13]
[0158] 含有福莫特罗富马酸盐作为构成成分的非晶质粒子的制备
[0159] 将福莫特罗富马酸盐溶解在甲醇中，制备5mM溶液，将该液体lmL装入容量5mL的玻 璃瓶中。一边用磁力搅拌器剧烈搅拌(400rpm)，一边在室温下用10分钟将精制水4mL连续注 入到该玻璃瓶中。停止搅拌，用DLS法分析，结果，得到图17的粒径分布（粒径120nm， PDI0.183)。将该液体用旋转蒸发器减压浓缩，将得到的浓缩液冷冻干燥，得到作为白色粉 体的含有福莫特罗富马酸盐作为构成成分的非晶质粒子。将该粉体的一部分使用碳制双面 胶固定在错制钉形短管(a 1 uminum p in stub)上，由此制备样品，用SEM观察，得到图18所示 的球状粒子的图像。进而，测定该粉体的粉末X射线衍射，结果，通过图19所示的衍射图，显 不为非晶质。
[0160][比较例1]
[0161 ]有机化合物的THF溶液向水中的注入方法的变更所带来的效果
[0162] 在实施例1中，在水表面上滴落PhH的THF溶液时，形成PhH的结晶粒子。是否结晶通 过进行粉末X射线衍射来确定。
[0163] 产业实用性
[0164] 根据本发明，可以简便且再现性良好地制备含有低分子有机化合物的亚微米大小 的球形非晶质粒子。得到的粒子可广泛应用于药品制造领域、印刷领域和有机电子器件领 域等中。
[0165] 符号说明
[0166] la液体供给流路
[0167] lb液体供给流路
[0168] 2 合流流路
[0169] 3 微型反应器
【主权项】
1. 非晶质粒子，其是粒径为lOnm~990nm、PDI为0.01~0.5的球形的水分散性非晶质粒 子，含有分子量为50~1500的有机化合物。2. 权利要求1所述的非晶质粒子，其中，上述有机化合物的1 ogP为2.0以上。3. 权利要求1或2所述的非晶质粒子，其中，上述有机化合物在水中的溶解度在25°C为 0.3mg/mL以下。4. 权利要求1~3任一项所述的非晶质粒子，其中，上述有机化合物选自福莫特罗、兰索 拉唑、胆固醇、辛伐他汀和替米沙坦、及它们的药学上可接受的盐、以及它们的溶剂合物。5. 权利要求1~4任一项所述的非晶质粒子，其为干燥体。6. 权利要求1~5任一项所述的非晶质粒子的制备方法，其包括以下步骤： (1) 在水混和性有机溶剂中溶解有机化合物，制备有机溶液， (2) 将上述有机溶液和水中的一方液体引入另一方液体，以混合上述有机溶液和水，制 备上述非晶质粒子的分散液。7. 权利要求6所述的方法，其中，上述（1)中制备的有机溶液中的有机化合物的浓度为 0 · ΙμΜ~1000mM〇8. 权利要求6或7所述的方法，其中，上述(2)中的有机溶液和水的混合通过一边搅拌水 一边将上述有机溶液注入到水中来进行。9. 权利要求8所述的方法，其中，上述有机溶液的注入速度相对于X mL水为0.01X mL/ 分钟~10X mL/分钟。10. 权利要求6或7所述的方法，其中，上述(2)中的有机溶液和水的混合通过一边搅拌 上述有机溶液一边将水注入到上述有机溶液中来进行。11. 权利要求10所述的方法，其中，水的注入速度相对于Y mL有机溶液为0.01Y mL/分 钟~10Y mL/分钟。12. 权利要求6或7所述的方法，其中，上述(2)中的有机溶液和水的混合通过一边使上 述有机溶液和水流动、一边使两者在它们的界面接触来进行。13. 权利要求12所述的方法，其中，上述(2)中的有机溶液和水的混合使用微型反应器 进行。14. 权利要求6~13任一项所述的方法，其还包括以下步骤:将上述(2)中制备的非晶质 粒子的分散液在1~60°C搅拌，由此增大上述非晶质粒子的粒径。15. 权利要求6~14任一项所述的方法，其还包括以下步骤:蒸馏除去上述(2)中制备的 非晶质粒子的分散液中的有机溶剂，以制备上述非晶质粒子的水分散液。16. 权利要求6~15任一项所述的方法，其还包括以下步骤:从非晶质粒子的分散液制 备上述非晶质粒子的干燥体。
【文档编号】C07C13/62GK106068319SQ201580012908
【公开日】2016年11月2日
【申请日】2015年3月9日 公开号201580012908.7, CN 106068319 A, CN 106068319A, CN 201580012908, CN-A-106068319, CN106068319 A, CN106068319A, CN201580012908, CN201580012908.7, PCT/2015/56879, PCT/JP/15/056879, PCT/JP/15/56879, PCT/JP/2015/056879, PCT/JP/2015/56879, PCT/JP15/056879, PCT/JP15/56879, PCT/JP15056879, PCT/JP1556879, PCT/JP2015/056879, PCT/JP2015/56879, PCT/JP2015056879, PCT/JP201556879
【发明人】中村荣一, 原野幸治, 稻越直人, 刘超
【申请人】国立大学法人东京大学, 东和药品株式会社