以连续流模式制造纳米粒子的仪器和方法

专利名称：以连续流模式制造纳米粒子的仪器和方法
以连续流模式制造纳米粒子的仪器和方法本申请的主题是在连续流系统中制备纳米粒子的装置，其由连向流径的第一进料 单元和在相同级联中的至少一个具有可加热反应器区的反应器单元构成。纳米粒子已知是具有纳米级尺寸的实体，它们在原子、分子和由它们形成的宏观 物质之间形成边界线。通过降低宏观材料的颗粒尺寸，它们的性质在接近纳米级时显著改 变，因为在此区域中，表面上的原子数与总数相比不可忽略不计。纳米级物质的性质从科学和工业角度看都非常重要。但是，尽管宏观物质的物理 性质不依赖于其尺寸，但纳米粒子的性质在大多数情况下显著依赖于尺寸。正是由于此原 因，非常需要开发能快速可靠地合成具有不同类型和结构并具有窄颗粒尺寸分布的纳米粒 子的装置和方法。在此，“不同结构”是指由一种组分(单结构化纳米粒子)、两种或更多种 组分(复合纳米粒子)构成的纳米粒子。复合纳米粒子的一个亚类是“核-壳^纳米粒子， 其中一种或多种组分构成该纳米粒子的核，一种或多种组分在该核周围形成壳(涂层)。如今，分批型和连续型反应器都用于合成纳米粒子。当批量较大时，分批型反应器 更经济。另一方面，较大的批量会造成较不均勻的颗粒尺寸分布。在Microfluid Nanofluid 2008，5，411-416中描述了用于合成原位催化剂的简单 反应器。在Nanoletters 2004，4 (11)，2227中描述了连续流管式微反应器系统。该系统仅 用于制造银纳米粒子。通过美国专利申请2005/0179175中公开的装置合成银纳米粒子。由 前体蒸气形成粒子。也从文献中获知，药物发现和制药工业面临着APIs和生物活性分子的低水溶性 问题。典型的药物配制技术使用微粉化法提高溶解度。通过这些方法制成的粒子的尺寸为 2至5微米。在一些情况下，微粉化没有有效提高溶解度并且没有解决低生物利用率问题。 进一步朝纳米范围降低颗粒尺寸可提供此问题的解决方案。能制造药物纳米粒子的技术被分成两类自底向上(从溶液中沉淀纳米级粒子) 和自顶向下(朝纳米级降低微粉化粒子的尺寸)。纳米粒子的尺寸通常低于1微米。制药工业中广泛使用的两种自顶向下技术是高压均化(参见Dissocubes :us 5，858，410 或 Nanopure :PCT/EP00/06535,以及 Nanoedge :US 6，884，436)和研磨(参见 Nanocrystal =US 5，145，684)。这些技术具有下列缺点。它们无一能够连续生产纳米粒 子；该材料需要预处理(微粉化)；反应参数的优化是困难和耗时的。它们需要大量材料， 因此它们不能用在(或仅在高成本下)药物开发阶段。研磨需要大量能量，因此，还必须冷 却这些系统。由于热效应，可以在研磨过程中改变晶体结构。纳米粉尘(小于250纳米的 粒子)的操作是危险的并需要特殊安全规程。在制药工业中不使用自底向上技术(参见例如Hydrosol :GB 2，269，536和 2，200，048或US 6，607，784)制造纳米粒子，因为用于获得均勻颗粒尺寸的稳定控制是困 难的。沉淀的控制是困难的，反应参数的优化费力费时。能通过化学反应制造微克量的含 金属的纳米粒子的一些连续系统也是已知的。但是，这些反应器通常可用于制造仅含一种 金属的纳米粒子。另外，已知的连续反应器在大气压下运行(因此，该溶剂的沸点限定其用 于需要特定合成温度的纳米粒子的情况)的事实使可用溶剂的范围变窄。
US 6，179，912描述了用于制造荧光纳米粒子的微流体连续流反应器系统。该系统 含有两个级联反应器。可以将这些反应器加热至不同温度，但不可以在这两个反应器之间 送入新试剂的溶液。在它们进入第一可加热反应器单元之前实现试剂的混合，由此，这种反 应器系统只可用于合成多组分纳米粒子，其中该纳米粒子内的组分分布是均勻或无规的。 因此，该系统不能用于制造核-壳纳米粒子。通过加热的反应器单元的长度控制制成的纳 米粒子的尺寸，但在反应过程中改变此参数是费力的，因此，通常可针对一种类型纳米粒子 的合成优化该反应器系统。另一缺点是溶剂沸点的限制，因为该系统在大气压下运行。因 此，只能使用在反应温度下是液体的溶剂，即通常高沸点有机溶剂。本发明的目标是克服现有技术状况的装置的故障和缺点，尤其是提供用于合成纳 米粒子的连续流装置和方法，其中在该方法的过程中可通过改变/优化该装置的工作参数 以及工艺参数来改变制成的纳米粒子的性质，以获得具有所需结构和性质的纳米粒子。其次，通过这种连续流装置实现本发明的预定目标，即在纳米粒子的合成过程中 改变合成的纳米粒子的颗粒尺寸。一方面通过构造在连续流系统中制备纳米粒子的装置来实现上述目标，即在其合 成过程中改变合成的纳米粒子的性质，该系统由连向流径的第一进料单元和在相同级联中 的至少一个具有可加热反应器区的反应器单元构成。因此，本发明是用于合成纳米粒子的50连续流系统，其由连向流径的Ia进料单 元、至少一个具有13可加热反应器区的2第一反应器单元、在相同级联中在2后的3第二 反应器单元；在2和3反应器单元之间的5混合单元和Ib第二进料单元、连向原材料源的 9和10进料泵和/或能够控制至少一个18压力控制器和/或控制至少一个13可加热反应 器区的温度的22控制单元构成；在该级联中各13可加热反应器区后跟着14冷却单元。本发明的装置含有在该级联中在13可加热反应器区后的14冷却单元作为2反应 器单元的一部分。本发明的一个有益实施方案含有在该流径中在最后反应器单元C3)后并具有 DLS-分析仪(动态光散射)的最终产物分析单元(4)。此外，本发明的主题是上述装置用于由一种、两种或更多种成分，优选金属合成纳 米粒子的用途；含有生物活性有机分子的纳米粒子、纳米乳状液、纳米悬浮剂和胶体溶液， 以及核-壳型纳米粒子。本发明的一个有益实施方案适用于合成API-纳米粒子。本发明还包括通过上述装置合成的优选含有金属或生物活性有机分子的纳米粒 子的制备方法。本发明的一个优选实施方案使用非留类抗炎分子、抗勃起功能障碍/肺动脉高血 压的药物、沙坦(sartan)类化合物、他汀(statin)类化合物、抗胆固醇化合物并在连续流 系统中进行该合成。分析该合成的纳米粒子以测定所需性能的水平，如果需要，可以改变工艺参数。此 类参数是可加热反应器区的温度。公知的高温效应在于，其提高反应速率，这又加速合成过 程。相对较宽的可用温度范围(10-350°C)能够合成不同类型的纳米粒子，这使该反应器成 为用于合成纳米粒子的常用工具。但是，提高温度会造成由进料单元输送至加热反应器区 的起始液体的一些溶剂的沸腾，其中溶剂蒸发且溶解的材料沉淀出来。在现有技术状况的连续流系统中，通过选择沸点对预计反应器温度而言足够高的溶剂，防止该沉淀。但是，这 样不能在该方法的过程中根据制成的纳米粒子的在线分析结果显著改变反应器温度。如果 该反应器的所用温度不提供具有所需性质的纳米粒子，在一些情况下必须通过为原材料选 择另一溶剂来重新设计该合成，这显著提高优化该反应所需的时间。本发明的装置的优点在于，可以在合成过程中改变和控制合成进程，因为该系统 在含有一种或多种原材料的起始液体方面提供高度灵活性。在此，“起始液体”通常是指起 始试剂溶液，或如下文将详细论述的那样，再循环的胶体溶液，其中合成纳米粒子所需的原 材料以溶解或分散形式存在。起始液体的主要部分可以是溶剂或不溶解该纳米粒子合成的 原材料的“载液”。为简单起见，该描述主要使用词语“溶剂”；但是，关于“溶剂”所述的事 实明显也适用于“载液”。在现有技术状况的连续流系统的情况下，必须选择作为起始液体的主要部分的溶 剂以匹配合成纳米粒子所需的反应温度。因此，在现有技术状况的反应器的情况下，不能使 用低沸溶剂(载液)。这种限制不适于本发明的装置，因为通过提高反应器区中的压力，可 以提高所用溶剂的沸点以使其始终高于反应器区的温度，即该溶剂决不沸腾。因此，使用高 压(1-250巴)显著增宽可用溶剂的范围，同时也可以在没有不想要的沉淀的情况下显著提 高反应收率。根据本发明，例举低沸(挥发性)溶剂，但不限于下列溶剂甲醇、乙醇、丙醇、异丙 醇、醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯、丙酮、水，以及任何这些的混合物。除上述优点外，一起施加高压和高温，可以达到所用溶剂的超临界状态——仍要 研究该状态的性质并可改进反应结果的状态。因此，本发明的装置能在超临界条件下合成 纳米粒子，从而提供纳米粒子研究和合成的新局面。使用本发明的装置，也可以安全地合成尺寸为几纳米的API-纳米粒子。该连续流 系统的材料消耗为最小，因此，其可以甚至在药物开发阶段中为生物活性分子的纳米化提 供解决方案。由于在纳米化过程中没有放热，因此合成的纳米粒子的结构重排风险为最小。 本发明的装置合成的纳米粒子以胶体溶液或纳米乳状液或纳米悬浮剂的形式获得，因此， 应对纳米粉尘的严格规章不适用于此。本发明的装置可含有能在合成过程中连续监控和检查合成的纳米粒子的尺寸的 在线DLS-分析仪(动态光散射)。在其它已知装置的情况下这一选项不可用。另一方面通过这种连续流装置实现本发明的预定目标，即在纳米粒子合成过程中 改变合成的纳米粒子的颗粒尺寸，该装置含有连向流径的第一进料单元和至少一个第一和 一个第二反应器单元。该装置的基本部分是存在于两个反应器单元之间的混合元件和经由 这种混合单元连向流径的第二进料单元。这种第二进料单元的作用是提供第二起始液体以 改变第一反应器单元的中间产物的给定性质。使用第二进料单元，可以将其它试剂添加到由第一反应器单元合成的纳米粒子 中。因此，可以在第二反应器单元中改变来自第一反应器单元的纳米粒子的性质。例如，可 以在受控条件下在纳米粒子表面上产生改变该纳米粒子的性质的涂层或合成多组分和多 官能材料。类似地，通过在第二反应器单元后安置追加的反应器单元和经由在每两个反应器 单元之间的混合元件将追加的进料单元连向流径，可以在各追加的反应器单元中进一步改变所得纳米结构以使得可以合成在第一反应器单元中形成的核上具有若干不同涂层的纳 米粒子。在这种情况下也可以原位调节参数。通过分析离开第二反应器单元的纳米粒子， 可以获得关于涂层均勻性的信息、核材料/涂层比；也可以在反应过程中改变工艺参数(第 一和第二反应器区的温度、第一和第二起始液体的流速，等等)。在本发明的装置和方法的特别有益的形式的情况下，光学分析离开最后反应器 单元的最终产物，并可以根据这些分析结果调节正运行的反应的一些具体装置-和工艺 参数。例如，与UV/Vis分光光度计或在线DLS-分析仪(动态光散射)一起使用流动池 (flow-in cell)，可以在线定性分析最终产物的纳米粒子。通过下列附图中描绘的其具体实施例展示本发明的进一步细节。在

图1中显示本发明的装置的有益形式的方框图，在图中显示在不同流速的情况下Pt纳米粒子的TEM(透射电子显微)图像，在图2d中，显示平均颗粒大小作为所用流速的函数的依赖关系。在图3中，显示Pt-Fe双金属纳米粒子的TEM图像，在图如中，显示CcKe纳米晶的TEM图像，在图4b中，显示使用不同流速合成的CcKe纳米晶的胶体溶液的发射光谱。图1显示本发明的装置50的有益形式的方框图。装置50是可以在宽的压力 (1-250巴)和温度(10-350°C )范围内使用的用于合成纳米粒子的连续流实验室装置，其 由第一进料单元(Ia)和第二进料单元(Ib)；连向与Ia相同的级联的第一反应器单元(2) 和第二反应器单元(3)、接着是产物收集和分析单元；经由止回阀(6)连向Ib并位于反 应器单元2和3之间的混合单元(5)；和控制单元0 构成。进料单元Ia和Ib含有纳米粒子合成的原材料源，在这种情况下，这些单元是原材 料储器7和8。可以通过连向进料单元Ia或Ib的管线引入含有原材料的起始液体；在这种 情况下，该管线充当原材料源。进料单元Ia和Ib还分别含有进料泵9和10及压力计11和 12。通常，起始液体是溶液或胶体溶液；因此，任何合适的液体泵都可充当进料泵9和10。 可以通过进料泵9和10设定所需流速，通常为0. 1-10毫升/分钟。例如，以在0. 01-10毫 升/分钟流速范围内400巴最大运行压力为特征的Knauer 双等度HPLC泵可充当进料 泵9和10。它们的误差在5毫升/分钟下小于2%。此类泵广泛用于洗涤HPLC柱，以注入 更大体积的液体样品和在压力下运载洗脱剂。反应器单元2和3含有可加热反应器区13和15，在该流径中接着为冷却器装置 14和16。反应器区13和15优选是以连续流方式工作的耐热和耐压盘管，其中通过导热介 质控制反应混合物的温度最多350°C。采用电加热的盘管型导热加热元件，例如VICI 型 Hastelloy C盘管型加热元件是有利的。在这种情况下，外径为1/16"，而内径为0.03"。 反应器区13和15的温控部分的长度为3200毫米，加热功率为144W，消耗为12A。可以调 节和控制温度，最多350°C 士 1°C。冷却单元14和16是逆流热交换器，其中来自加热单元13和15的热介质遇到反流 的该热交换器的室温介质。热交换器含有相互铜焊在一起的管。这些管可以是例如VICI 制造的Hastelloy C类型的管。该管的外径为1/16"，内径为0.03"。该热交换器的有效 长度为1200毫米。
位于第一和第二反应器单元2和3之间的混合单元5可以是任何合适的被动或主 动混合单元。最简单的被动混合元件之一是汇流的T元件，来自进料单元Ib的第二起始液 体经其流入来自反应器单元2的产物溶液。为充当混合单元5操作，例如VICI 型不锈 钢T元件是方便的。此类混合单元5具有例如1毫米孔并可以在其上连接外径为1/16"的管。优选通过在大气压至250巴的压力范围下工作的止回阀6(例如ThalesNano Inc. ,Budapest的不锈钢产品)阻止从混合单元5到第二进料单元Ib方向的物质流动。止 回阀6优选耐受侵蚀性化学品，由此可用于任何种类的起始液体的情况。用于收集和分析反应产物的单元4在这种构造中含有压力计17、压力控制器18、 流动池(flow-in cell) 19、在线分析仪单元，特别是光学检测器20，和产物储器21。在装置50中，通过来自压力计11、12和17的数据和通过由控制单元22控制的压 力控制器18控制压力。压力计11、12和17可以是例如，原始为HPLC(高压液相色谱法) 用途设计的Knauer 型装置，运行压力最多为400巴。压力控制器18是例如，如在高压液相色谱法情况下使用的、在高体积流速下运行 的仪器的情况中适用于精确控制高压的压力控制阀(ThalesNano Inc. ,Budapest,Hungary 开发)。在优选情况中，装置50可以与在线检测器20集成，其可以例如是实施例3 (下述) 中用于半导体型Cdk纳米晶的连续流分析的光谱装置。在这种情况下，使用在465纳米发 射的USBLS450型LED作为光源。该检测器可以是例如配有在200至1100纳米之间运行的 CCD检测器的USB2000型小尺寸装置，或在各种纳米粒子的情况下适用于颗粒尺寸和颗粒 尺寸分布的在线测定(见实施例6和7)的动态光散射仪器(Nanotrac，配有在780纳米下 运行的3mW 二极管激光器的光散射仪器；测量范围0. 8-6500纳米)。优选地，控制单元22与控制或测量任何运行参数的各装置相连并控制它们。这些 装置是进料泵9、压力计11、12和17、压力控制器18、反应器区13和15的加热装置，和反 应器单元2和3的冷却单元。控制单元22优选由控制电子元件23以及数据输入和显示单 元M构成，通过其操作员也可手工设定装置50的所需运行参数，分别如第一和第二进料泵 9和10的流速、第一反应器单元2和第二反应器单元3的反应器区13和15中的压力和温 度。要指出，在图1所示的装置的情况下，在一个点用压力控制器18控制压力，因此， 沿整个级联的压力相同。但是，可以在其它点插入额外的18压力控制器，通过它们可以设 定反应器区13和15的不同压力值。通过根据图1的装置50实施本发明的方法，其运行如下含有原料化合物并来自进料单元Ia的溶液在相应压力下进入反应器单元2并以 受进料泵9控制的流速流过加热至相应温度的反应器区13。在反应器区13中花费的时间 取决于流速，因此进料泵9控制反应器区13中的反应时间。设定反应时间以能使所需反应 完全和形成第一中间产物。在反应器单元2的冷却单元14中，将第一中间产物冷却至所需 温度，随后将其在混合单元5中与来自进料单元Ib的第二起始液体(化合物)合并和混 合，它们一起到达反应器单元3，在此，以与上述类似的方式，以相同的受控方式发生进一步 反应。在反应器单元2和3中发生的反应包括粒子形成和生长。在这种构造中，本发明的装置50是双联式反应器系统，在其中合成纳米粒子。在流动池(flow-in cell) 19中通过 在线检测器20分析最终产物并收集在产物储器21中。控制单元22通过由操作员设定的参数和/或通过由与控制单元22相连的装置测 量或收集的数据控制进料泵9、10和压力控制器18 ；其还控制反应器区13、15和冷却单元 14、16的温度，由此提供所需流速、压力和温度值。优选在10°C至350°C调节反应器区13和15的温度。借助进料泵9和10、压力计 11、12和17以及可控压力控制器18，本发明的装置50甚至在350巴压力下也适用于进行 反应。液体泵9和10能在整个系统中提供甚至10毫升/分钟的流速。在合成结束时，可以收集所有量的用过的溶剂和化学品，按需要弃置或使用，例如 如果需要，再用在反应中、用在其它装置或本发明的装置50中(即可以再循环)；由此该程 序是环保的。装置50的双联式反应器系统能够实现反应器区13和15 (它们是充分分隔的反应 室)中的各种反应。在反应器区(13和15)上都直接连接冷却单元(分别为14和16)，使 得能够在离开反应器区13和15后立即冷却反应产物，并由此立即停止(合成)反应。由 此可很好地控制温度和反应，该装置变得适用于以单分散体系形式制造纳米粒子，即在金 属粒子的情况下，合成的粒子的尺寸将在例如1-3纳米的窄范围内。但是，可以通过精确设 定反应参数来精确控制这种范围。在具体情况下，连向第二反应器单元3的用于收集和分 析反应器产物的单元(4)包括在线分析单元，例如光学检测器20，其在短时间(30秒)内分 析最终产物的量和品质。如果需要使用出自反应器单元2的反应产物(通常为纳米粒子的胶体溶液)作为 第二反应器单元3中的进一步反应的起始液体且必须添加其它试剂或其溶液，则可以经由 混合单元5将这种新试剂(溶液)引入该系统。由止回阀6控制流入反应器15的溶液流。通过控制单元22的数据输入和显示单元对，可以设定所需反应的流速、温度和压 力值。控制电子元件23 —方面连向数据输入和显示单元24，另一方面连向进料泵9和10、 反应器区13和15的加热单元、冷却单元14和16、压力计11、12和17、压力控制器18并任 选连向在线检测器20。其作用是提供已预先设定的流速、温度和压力值，并任选以适当形式 显示由在线检测器20测得的结果。基于制成的纳米粒子的性质，例如颗粒尺寸的在线分析 结果，控制单元22可以自动修改装置50的运行参数，或操作员可改变一个或多个参数值以 获得所需性质。在取决于颗粒尺寸的性质的情况下，改变的参数通常是流速或温度。在这 两种情况下，也可必须同时适当设定压力。例如，在特定情况下，与提高反应器区13、15的 温度一起，达到用于起始液体的溶剂的沸点，在这种情况下，控制单元22可根据该溶剂的 沸点-压力图(预先给定)自动提高压力，使该溶剂的沸点保持高于反应器区13和15的 温度。优选地，控制电子元件23由一个或多个微控制器单元或适用于实时控制的一个 或多个计算机或两者的组合构成。数据输入和显示单元M可以是具有适于显示若干字符或图形信息的任何工作原 理的装置(LED、IXD等显示器、或CRT、IXD和其它类型的显示器)。该数据输入单元同样可 以是由独立的按钮、传统键盘或触摸屏构成的专门设计的装置。通过实施本发明的方法，可以合成贵金属，优选金(Au)、钼(Pt)、钯(Pd)、钌(Ru)、铑(Rh)、铱(Ir)的纳米粒子；半导体型(CdSe)和磁性(Co^Fe2O3)纳米粒子。使用根据图1 的装置，可以采用两种起始溶液，例如上述金属的合金或双金属，或“核壳型”纳米粒子或上 述元件的组合(金属-半导体、磁性材料-半导体、金属-磁性材料)获得复合纳米粒子。所得最终产物的颗粒尺寸为1-10纳米，并可以选择性改变。制成的纳米粒子的应 用领域如下太阳能电池、微电子电路的组装、激光技术、LED构造和生物医学用途，如癌症 研究中的诊断学。下面阐述图1中的装置50用于合成不同类型纳米粒子的用途，但本发明的装置的 用途不限于下面提到的这些。所用技术通过将它们在高温下用醇还原，在液相中合成金属，和由金属离子通过 根据文献中描述的反应例如用氢、胼、硼氢化物或醇还原来获得金属。起始溶液的制备将含金属的试剂(例如任何钼盐)在稳定剂(任何聚合物，优选 聚(乙烯基吡咯烷酮))存在下溶解在任何醇，优选乙醇或甲醇中。稳定剂用于防止反应中 形成的纳米粒子的聚集。作为第一用途，装置50如下用于制造单金属纳米粒子。将起始液体(试剂溶液)装在起始液体储器7中，进料泵9将其从中泵入第一反 应器单元2。在合成单金属纳米粒子的情况下，只需要进料单元la(即由起始液体储器7、 进料泵9和压力计11构成的单元)和仅一个反应器单元，例如反应器单元3。使用进料泵 9，将起始液体泵送通过反应器单元2，在此反应器中不发生反应；不加热反应器区13，其处 于室温。随后该混合物经由混合单元5 (T元件)(其导向第二进料单元10的管线被止回 阀6关闭)进入第二反应器单元3。在第二反应器单元3中，将反应器区15加热至取决于 实际反应的温度，因此，在此发生还原醇将金属离子还原成金属。在此温度下稳定(无分 解)的聚合物基稳定剂由于其空间稳定化作用而防止金属纳米粒子聚集。在该级联中在反 应区15后的冷却单元16将该溶液快速冷却至室温，由此阻止该反应的进一步的不合意的 继续。由此，通过适当设定流速和温度，可以容易控制该纳米粒子的尺寸。反应产物是有色 胶体溶液，其颜色取决于金属的性质和产物的颗粒尺寸，例如棕色(贵金属)或例如绿红色 (在Cdk的情况下)。在半导体纳米粒子的合成过程中，可采用光学分析仪作为在线分析仪 单元，优选分光光度计或动态光散射仪(检测器20)，因为在这种情况下，所得胶体溶液的 光学特征极大取决于其中的纳米粒子的尺寸。该半导体纳米粒子(例如CdSe)根据它们的 颗粒尺寸吸收和发射不同波长的光。但是，在纳米级金属粒子的合成过程中，光学分析仪没 有这样的用途，因为在这种情况下，该效应不那么明显。在金和银纳米粒子的合成过程中也 可以使用光学检测器20，但是，在这些情况下，吸收取决于表面等离子体振子(plasmones) (电子壳的集体移动)。作为第二用途，装置50如下用于合成双金属或核壳型纳米粒子。在这种情况下，使用第一(Ia)和第二进料单元(Ib)。在第一加热反应器单元2 中生成基础纳米粒子，例如由储存在容器7中的起始液体生成钼纳米粒子。为此，通过进 料泵10将储存在第二起始液体储器8中的第二原材料的溶液经混合单元5泵入反应器区 15。如果目标是提高Pt-纳米粒子的尺寸或改变其形状，则第二起始液体仍可以是含钼的 溶液。否则，是含其它金属的溶液，例如铁溶液。在后一情况下，反应产物是双金属体系。 通过相同方式制造核壳型半导体在反应器单元2中制造半导体核，而在第二反应器单元3中，“壳”覆盖这些粒子，如在硒化镉/硫化锌OMSe/a^)半导体量子点的情况中那样。在 这种程序中，通过第二进料泵10经由位于第一和第二反应器单元2和3之间的混合单元5 送入制造ZnS壳所需的原材料溶液。这种原材料在第二反应器单元3的反应器区15的高 温下分解并作为涂层覆盖早先形成的Cdk核。CdSe/SiS-型复合材料在太阳能电池的制造 中特别重要，因为它们具有大的量子效率且它们是特别稳定和耐久的材料。在使用反应器单元2和3的应用中，本发明的装置50也适用于根据组合化学原理 制造含金属的纳米粒子。这包括例如将半导体与金属混合，例如Cd/Se/Au，或与磁性纳米粒 子混合，Cd/Se/Fe, Cd/Se/Co 或 Cd/^e/Fe203。第二金属可无规嵌入第一金属中，它们可形成合金或结构化体系(核壳双金属体 系)，其可扩散到第一金属中，或其甚至可在第一金属周围形成层。所有这些都取决于所用 金属、原材料、溶剂或载液，和用于该两步反应的条件(温度、压力、流速)。使用本发明的装 置50，可以实现上述参数的几乎任何组合，因此被称作组合化学原理。由此，通过采用成百 上千的参数组合，可以获得最符合预期的纳米粒子。在工业中还使用三_、四-或多-金属体系(例如在汽车工业中，在三路催化转化 器中使用Pt、Pd和1 贵金属)。此类纳米粒子也可以由装置50制造。这通过进行连串反 应步骤来实现，其中使用收集在最终产物储器21中的最终产物作为后继反应中的原材料。 另一可能性是用第三进料单元和反应器单元以及用第二混合单元和止回阀延长装置50以 使得可以将第三起始液体从第三进料单元添加到离开第二反应器单元3的中间产物中。通过制备两种或更多种金属的起始溶液和通过将它们送入仅一个反应器不能获 得均勻分布的金属纳米粒子的事实增强了包括两个或更多个反应器单元2和3的装置50 的优点。可以通过连串反应确保在可控系统中实现所需结果。如上所述，本发明的装置中制成的纳米粒子直接使用。必要地，制成的纳米粒子也 可以由其胶体溶液通过现有技术状况的已知方法以固体形式获得。这例如可以简单地通过 将该胶体溶液与有机溶剂(例如优选与己烷)混合，随后通过沉淀粒子的分离或离心来进 行。但是，如果该纳米粒子又需要以胶体溶液形式使用，则可以再用合适的溶剂分散以固体 形式获得的纳米粒子。这种程序也可用于纳米粒子的提纯。我们指出，本发明的逆流热交换器的使用在合成生物活性化合物的纳米粒子，例 如API纳米粒子的情况下产生更可再现的结果。在我们实施的实验中，通过采用水作为逆 溶剂(anti-solvent)和使用Carbopol 980作为聚电解质生成剂，由活性药物成分(API) 的二甲亚砜溶液制备纳米粒子。不采用该热交换器时，在二甲亚砜和水的混合过程中观察 到5-8°C的升温(混合热)。这种升温造成不合意的副反应；有时为Carbopol 980的后聚 合(通过烯丙基季戊四醇弱交联的聚丙烯酸酯衍生物)。由于这种后聚合，该弱交联的聚合 物网络导致形成微米级聚集体。通过采用该热交换器，可以降低在反应器区中观察到的升 温，因此，可以通过控制温度来完全消除该副反应。通过下列实施例展示本发明的装置50的运行和表征实施例1 钼(Pt)纳米粒子的制备和尺寸选择性优化在第一步骤中，以下列方式制备起始溶液作为甲醇水=9 1的混合物，制备 6xl(T3M六氯钼酸H2PtCl6x6H20 (Aldrich)溶液，随后相对于Pt4+离子10倍单体过量地添加PVP聚合物(聚(乙烯基-吡咯烷酮)，Aldrich)。该聚合物的作用是防止Pt纳米粒子聚 集，以作为该合成的结果获得稳定的胶体溶液21。在第二步骤中，由22控制单元设定反应参数(温度、压力和流速)。使用1毫升/ 分钟流速、150°C反应温度(在第一 2反应器单元13反应器区中)和45巴压力进行实验。在反应之前，用通过9进料泵泵入2反应器单元的甲醇吹扫该实验系统。在证实 该系统不含任何杂质且13反应器区使设定的参数保持恒定后，将起始溶液装入7起始液体 储器中并启动进料泵。使用所提到的1毫升/分钟流速，其花费5分钟直至在21产物储器 中出现第一滴合成胶体溶液。由于反应参数的连续和系统的改变，可以实现Pt纳米粒子合 成的快速和尺寸选择性优化。在合成过程中，在0. 2和3毫升/分钟之间改变流速，并将制 成的胶体溶液收集在独立的小瓶中。在透射电子显微镜(Philips CM 20TEM)上进行样品 分析。通过人工计数几百个粒子，测定纳米粒子的颗粒尺寸分布。所得结果显示在图中。图2a_2c显示在各种流速下合成的Pt纳米粒子的 TEM图像在图加中使用0. 2毫升/分钟，在2b中使用1毫升/分钟，在2c中使用3毫升 /分钟。在图2d中，可以作为所用流速的函数观察平均颗粒尺寸。TEM颗粒尺寸分析清楚显示合成的纳米粒子的窄颗粒尺寸分布以及颗粒尺寸分布 容易通过改变反应参数(在这种情况下为流速)来微调的性质。随着流速降低，Pt粒子的 尺寸提高，因为起始溶液的金属离子花费更长时间经过加热的反应器区，这造成新形成的 晶种的更高的聚集可能性，从而产生更大的纳米粒子。使用更高流速时，供纳米粒子生长的 时间更短。结论使用采用本发明的方法的本发明的装置50，可以在短时间内以克规模合成 具有确定颗粒尺寸的Pt纳米粒子。在室温下储存时，所得胶体溶液在每种情况下稳定；不 能观察到纳米粒子的聚集。由于装置50的特性，可以在短时间内实施尺寸选择性的优化。在合成过程中系统改变流速使得从该产物中提取的各样品的粒度在1. 5至3. 5纳 米范围内。实施例2 钼-铁(Pt-Fe)双金属纳米粒子的制备在实验过程中，使用Ia和Ib进料单元的9和10进料泵以及第一 2反应器单 元和第二 3反应器单元。基于上述方法，在第一 2反应器单元中进行在此实验中用作 模板的钼纳米粒子的合成。作为甲醇水=9 1的混合物，制备氯钼酸 H2PtCl6x6H20 (Aldrich)溶液，随后相对于Pt4+离子10倍单体过量地添加PVP聚合物(聚 (乙烯基-吡咯烷酮)，Aldrich)。在设定反应参数(温度150°C，压力45巴，流速1毫 升/分钟)后，用甲醇吹扫该系统并开始实验。通过9进料泵将来自起始液体储器7的第 一起始液体泵入2反应器单元，在此发生粒子形成。10进料泵以可变流速将6x10_3M氯化 铁O^eCb，Aldrich)泵入T形5混合单元，在此将其与在2反应器单元中形成的含Pt纳米 粒子的胶体溶液混合。这种合并的反应混合物进入15反应器区(也加热至150°C )，在此 铁与钼结合。该产物是含有Pt-Fe双金属纳米粒子的胶体溶液，其在选择性催化反应中极 有用。将合成的胶体溶液收集在21产物储器中。在合成后，通过透射电子显微镜用上述方 法分析产物。在图3中可以看见Pt-Fe双金属纳米粒子的TEM图像。颗粒的尺寸明显不同于前一实施例；通过向现有Pt块(blocks)中并入另外元素铁，其提高至10纳米范围。结论与本发明的方法一起的本发明的装置50经证实能够制备在催化中特别重 要的双金属纳米粒子。借助原材料的流速的相对比率和借助其系统改变，可以在宽范围内 有效和极快地改变产物的组成和纳米结构。实施例3 半导体(CdSe)纳米粒子的制备通过原材料在使用本发明的装置50的连续流系统中的高温分解，制备形成Cdk 纳米晶的胶体溶液。在第一步骤中，在氩气氛下制备起始溶液将47. 5毫克(6xl0_4摩尔) 硒粉(Se，Aldrich)溶解在10毫升三辛基膦(TOP，Aldrich)中。在连续搅拌下，将32毫克 (1. 4X10"4摩尔)乙酸镉(Cd(AcO)2, Aldrich)和1. 5克(3. 9xl0_3摩尔)三辛基膦氧化物 (Τ0Ρ0，Aldrich)添加到该溶液中。所得混合物在40°C下再搅拌10分钟。随后使用9进料 泵将这种起始溶液从7起始液体储器泵入2反应器单元。在第二 3反应器单元中使用之前 选择和设定的反应条件制备Cdk半导体型(“量子点”)纳米晶在180至300°C之间改变 反应温度，将压力设定至100巴，同时在1至10毫升/分钟之间改变流速。通过可任选连 接的在线光谱装置监测反应产物，其在流过型池(flow-through cell)中连续检测该胶体 溶液的光学性质。这得自该半导体“量子点”的公知性质，吸收和发射光的波长极大取决于 颗粒尺寸，因此，配有在线检测器的用于收集和分析反应产物的4单元提供关于合成的纳 米粒子以及描述它们的参数的连续信息。可通过来自在线检测器的信息精确监测由反应参 数的系统变动造成的反应产物的性质变化。所得结果显示在图如和4b中。在图如中，显示CcKe纳米晶的TEM图像；在图4b 中，显示含有在不同流速下合成的Cdk纳米晶的胶体溶液的发射光谱。合成的样品的TEM分析(图4a)清楚表明，使用本发明的装置50，利用本发明的方 法在确定的窄颗粒尺寸范围纳米)内选择性合成CcKe纳米晶。此外，使用20在线检 测器，清楚看出，通过改变流速，容易和快速改变所得纳米粒子的尺寸，这表现为发射光的 波长的显著变化。结论在本发明的装置50中使用本发明的方法成功合成具有确定颗粒尺寸范围 的Cdk型纳米粒子。可任选连接的在线光谱装置适用于连续在线检测合成产物的品质。使 用20光学检测器，我们证实，通过提高流速，可以容易和快速地降低颗粒尺寸，此外，使用 该装置从该方法中获得即时反馈实施例4 2-(4-异丁基苯基)丙酸纳米粒子的制备在实验过程中，通过本发明的装置50制备2-(4-异丁基苯基)丙酸纳米粒子。 通过在25 °C下将3克葡聚糖(Aldrich)溶解在1. 35克2-(4-异丁基苯基)丙酸钠盐 (Aldrich)在100毫升蒸馏水中的水溶液中，制备起始溶液。Ia进料单元将该制成的起始 溶液以3毫升/分钟流速泵入2第一反应器单元。同时，使用第二 Ib进料单元，将
盐酸溶液以0. 5-1. 2毫升/分钟流速泵入5T-形混合单元，在此将其与来自第一 2反应器 单元的含2-(4-异丁基苯基)丙酸钠盐的溶液混合。由于泵入5T-形混合单元的盐酸溶液 的沉淀作用，在大气压下连续制造纳米粒子。制成的胶体溶液在经过3第二反应器单元后 到达4集成的DLS分析仪(动态光散射)，其可连续检测所得纳米粒子的颗粒尺寸。可以通过流速、压力和葡聚糖的量在宽范围内控制合成的纳米粒子的颗粒尺寸。在图5中，证实获 自光散射测量的颗粒尺寸和颗粒尺寸分布结果。使用Wiilips PW1050/1870 RTG粉末衍射计通过X-射线衍射分析法研究通过溶 剂-逆溶剂沉淀法制成的2-(4-异丁基苯基)丙酸纳米粒子的结构。测量表明粒子是非晶 的。在15至20 2 θ值之间的宽反射表明葡聚糖的非晶结构，未能发现结晶2-(4-异丁基 苯基)丙酸特有的反射。X-射线衍射图显示在图6中。实施例5:1-[4_乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4, 3-d]嘧 啶-5-基)苯基磺酰基]-4-甲基哌嗪纳米粒子的制备在实验过程中，用本发明的装置制备1- [4-乙氧基-3- (6，7- 二氢甲基_7_氧 代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基磺酰基]-4-甲基哌嗪纳米粒子。作为 起始溶液，使用溶解在100毫升蒸馏水中的250毫克1- -乙氧基-3-(6，7-二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基磺酰基]-4-甲基哌嗪柠檬酸 盐(SD)。使用Ia进料单元使制成的溶液以3毫升/分钟流速通入2反应器单元。同时，使 用第二 Ib进料单元，使25毫克Carbopol 980 (Lubrisol)溶解在100毫升蒸馏水中的溶液 以1毫升/分钟流速通入5T-形混合单元，在此将其与来自第一 2反应器单元的含1- [4-乙 氧基-3-(6，7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基磺 酰基]-4-甲基哌嗪柠檬酸盐的溶液混合。由于送入5T-形混合单元的Carbopol 980溶液 造成的聚电解质配合物形成，在大气压下连续制造纳米粒子。经由3第二反应器单元驱动 的制成的胶体溶液到达4集成到该装置上的动态光散射单元，其可连续检测所得纳米粒子 的粒度。可以通过改变流速、压力和所用Carbopol 980的量在宽范围内控制纳米粒子的粒 度(见图7)。实施例6:2-乙氧基-1-({4-[2-QH-I，2，3，4-四唑-5-基)苯基]苯基}甲基)-1Η_1，3_苯 并二唑-6-羧酸1-羟乙基碳酸环己酯纳米粒子的制备在实验过程中，用本发明的装置制备2-乙氧基-1-({4-[242Η-1，2，3，4-四 唑-5-基)苯基]苯基}甲基)-1Η-1，3-苯并二唑-6-羧酸1-羟乙基碳酸环己酯纳米 粒子。作为起始溶液，将100毫克2-乙氧基-1-({4-[242Η-1，2，3，4-四唑-5-基)苯 基]苯基}甲基)-ΙΗ-1，3-苯并二唑-6-羧酸1-羟乙基碳酸环己酯和200毫克聚乙二醇 (PEG 6800，Evonik)溶解在100毫升2- -乙氧基乙氧基)乙醇中。用Ia进料单元使制 成的溶液以1毫升/分钟流速通入2反应器单元。同时，使用第二 Ib进料单元，使蒸馏水 以1毫升/分钟流速通入5T-形混合单元，在此将其与来自第一 2反应器单元的含2-乙氧 基-1-( {4-[2-QH-I，2，3，4-四唑_5_基)苯基]苯基}甲基)-1H-1，3-苯并二唑-6-羧 酸1-羟乙基碳酸环己酯的溶液混合。由于送入5T-形混合单元的蒸馏水的沉淀作用，在大 气压下连续制造纳米粒子。经由第二 3反应器单元驱动的制成的胶体溶液到达集成到该装 置上的4动态光散射单元，其可连续检测所得纳米粒子的颗粒尺寸。可以通过改变流速、压 力和所用聚(乙二醇)的量在宽范围内控制纳米粒子的粒度(见图8)。实施例7:(3R，4S) -1- (4-氟苯基)_3_ [ (3S) _3_ (4_ 氟苯基)_3_ 羟丙基]_4_ (4_ 羟基苯基)氧杂环丁 -2-酮纳米粒子的制备在实验过程中，用本发明的装置制备(3R，4S)-1-(4-氟苯基)_3_ [ (3S) _3_ (4-氟 苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟基苯基)氧杂环丁-2-酮纳米粒子。作为起始溶液，将200 毫克(3R，4S) -1- (4-氟苯基)-3- [ (3S) -3- (4-氟苯基)_3_羟丙基]-4- (4-羟基苯基)氧 杂环丁 -2-酮和200毫克聚(乙烯基-吡咯烷酮)(PVP K-25，Aldrich)溶解在100毫升 二甲亚砜中。用Ia进料单元使制成的溶液以0.3毫升/分钟流速通入2反应器单元。同 时，使用第二 Ib进料单元，使蒸馏水以1. 2毫升/分钟流速通入5T-形混合单元，在此将其 与来自第一 2反应器单元的含(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3- [ (3S) -3- (4-氟苯基)-3-羟丙 基]-4-(4-羟基苯基)氧杂环丁 -2-酮的溶液混合。由于送入5T-形混合单元的蒸馏水的沉淀作用，在大气压下连续制造纳米粒子。 经由第二 3反应器单元驱动的制成的胶体溶液到达集成到该装置上的4动态光散射单元， 其可连续检测所得纳米粒子的颗粒尺寸。可以通过改变流速、压力和所用聚(乙烯基吡咯 烷酮)的量在宽范围内控制纳米粒子的尺寸(见图9)。我们强调，由于本发明的装置中所用的逆流热交换器的冷却，该制备金属纳米粒 子的方法是优异可再现的。在实施例8中，制备钼纳米粒子。在实验过程中，使用两种类型 的14、16热交换器。在第一种情况下的基于空气冷却的单元，在第二种情况下的逆流热交 换器，集成到该装置上。为了研究可再现性，使用相同实验参数重复实验五次。使用透射电 子显微镜(Philips CM 20 TEM)进行样品分析。实施例8:钼(Pt)纳米粒子的制备在第一步骤中，以下列方式制备起始溶液在甲醇水=9 1的混合溶液中制备 6xl(T3M六氯钼酸H2PtCl6x6H20 (Aldrich)溶液，随后相对于Pt4+离子10倍单体过量地添加 PVP聚合物(聚(乙烯基-吡咯烷酮)，Aldrich)。该聚合物的作用是防止Pt纳米粒子聚 集，以作为该合成的结果获得稳定的胶体溶液。在第二步骤中，由22控制单元设定反应参数(温度、压力和流速)。使用1毫升 /分钟流速、150°C反应温度(在第一 2反应器单元的13反应器区中)和45巴压力进行实 验。在反应之前，用通过9进料泵泵入2反应器单元的甲醇冲洗该实验系统。在证实 该系统不含任何杂质且13反应器区使设定的参数保持恒定后，将起始溶液装入7起始液体 储器中并启动进料泵。使用所提到的1毫升/分钟流速，其花费5分钟直至在21产物储器 中出现第一滴合成胶体溶液。在透射电子显微镜(Philips CM 20 TEM)上进行样品分析。 通过人工计数几百个粒子，测定纳米粒子的颗粒尺寸分布。所得结果显示在图/表10中。由该结果可以确定，使用逆流热交换器，Pt纳米粒 子的平均颗粒尺寸为大约3. 5-4纳米，并具有均勻的颗粒尺寸分布，根据重复实验的测定， 这些值充分再现。但是，使用空气冷却的单元时，制成的纳米粒子的尺寸为8至15纳米并 具有低可再现性。如果冷却效率较低，即反应混合物较慢地冷却，则Pt粒子的尺寸提高。由于反应 混合物的较慢冷却，纳米粒子在高温介质中停留更多时间，因此，晶种聚集的可能性提高， 这导致形成更大的纳米粒子。
结论使用本发明的装置50和采用连接到该装置上的逆流热交换器，以确定的颗 粒尺寸和良好可再现性成功合成Pt纳米粒子。
权利要求
1.用于合成纳米粒子的连续流装置(50)，其由连向流径的Ia进料单元、至少一个具有 13可加热反应器区的2第一反应器单元、在相同级联中在2后的3第二反应器单元；在2 和3反应器单元之间的5混合单元和Ib第二进料单元、连向原材料源的9和10进料泵和 /或能够控制至少一个18压力控制器和/或控制至少一个13可加热反应器区的温度的22 控制单元构成，其特征在于在该级联中各13可加热反应器区后跟着14冷却单元。
2.根据权利要求1的装置，其中反应器单元2含有在13可加热反应器区后连向流径的 14冷却单元。
3.根据权利要求1或2的装置，其含有4最终产物分析单元，该单元含有DLS-分析仪 并在3最后反应器单元后连向流径。
4.根据权利要求1-3的装置，其中至少一个反应器单元(2，3)含有可加热反应器区 (13，15)，在特定情况下在流径中在该可加热反应器区后跟着14冷却单元。
5.根据权利要求1-4的装置用于合成含有一种或两种或更多种成分，优选金属的纳米 粒子、或生物活性有机分子的纳米粒子/纳米乳状液/胶体溶液的用途。
6.根据权利要求1-4的装置用于合成核壳型纳米粒子的用途。
7.根据权利要求1-4的装置用于合成生物活性有机分子的纳米粒子，优选API-纳米粒 子的用途。
8.合成纳米粒子，优选含金属的纳米粒子和生物活性有机分子的纳米粒子的方法，其 中使用根据权利要求1-4的装置实施该方法。
9.根据权利要求8的方法，其中该生物活性有机分子是非留类抗炎分子、抗勃起功能 障碍/肺动脉高血压的药物、沙坦类化合物、他汀类化合物或抗胆固醇化合物。
10.根据权利要求8或9的方法，其中在连续流系统中进行该方法。
全文摘要
本发明的主题是用于合成纳米粒子的(50)连续流系统，其由连向流径的(1a)进料单元、至少一个具有(13)可加热反应器区的(2)第一反应器单元、在相同级联中在(2)后的(3)第二反应器单元；在(2)和(3)反应器单元之间的(5)混合单元和(1b)第二进料单元、连向原材料源的(9)和(10)进料泵和/或能够控制至少一个(18)压力控制器和/或控制至少一个(13)可加热反应器区的温度的(22)控制单元构成；在该级联中各(13)可加热反应器区后跟着(14)冷却单元。此外，本发明的主题是合成纳米粒子，优选含金属的纳米粒子和生物活性有机分子的纳米粒子的方法，其中在根据图1的装置中实施该方法。
文档编号B01J13/02GK102076405SQ200980124532
公开日2011年5月25日 申请日期2009年4月28日 优先权日2008年4月28日
发明者A·伍特茨, F·达尔瓦, K·尼斯茨, M·格鲁阿勒, Z·厄特沃什 申请人:南吉耐克斯纳米技术股份有限公司