使用生物标记物组数据诊断心力衰竭的可植入装置和方法

使用生物标记物组数据诊断心力衰竭的可植入装置和方法
【专利摘要】本披露的实施例尤其涉及用于利用生物标记物组数据和相关的医疗装置和方法的系统和方法。实施例可以包括含有处理器的可植入医疗装置，所述可植入医疗装置配置成至少部分基于一组生物标记物中的一种或多种的定量水平诊断患者。所述组的生物标记物包括选自下组的至少两个，该组由以下各项组成：CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-II、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2以及TIMP-4。实施例可以包括筛选患者的方法。所述方法可以包括定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平。所述方法还可以包括分析所述定量的水平。在实施例中，本披露可以包括诊断患者的方法。在此还包括其他实施例。
【专利说明】使用生物标记物组数据诊断心力衰竭的可植入装置和方法
[0001]本申请是作为PCT国际专利申请于2013年I月31日提交，以心脏起搏器公司(Cardiac Pacemakers, Inc.)( 一家美国国营公司)和南卡罗来纳医科大学(MedicalUniversity of South Carolina)、所有国家的指定 申请人:以及美国公民克雷格M.斯托兰(Craig M.Stolen)、美国公民蒂莫西?迈耶(Timothy E.Meyer)、美国公民米兰塞思(MilanSeth)、美国公民弗朗西斯斯比尼(Francis G.Spinale)和美国公民尼古拉斯?大卫?沃尔德(Nicholas David Wold)、仅指定美国的 申请人:为名义，并且要求2012年I月31日提交的美国临时专利申请号61/593，046的优先权，该临时专利申请的内容通过引用以其全文结合在此。

【技术领域】
[0002]本披露总体上涉及医疗装置和方法，并且更具体地尤其涉及用于利用相对于医疗装置和方法的生物标记物组数据(b1marker panel data)的系统和方法。
[0003]发明背景
[0004]可植入医疗装置(MD)通常用来向患者提供治疗。一些类型的可植入医疗装置经由导线(“刺激导线”)或具有布置在靶组织之中或周围的一个或多个电极的导管向靶组织传递电刺激。在心律管理装置的背景下，可以在起搏心脏的起搏脉冲和/或终止心律不齐的相对高能量除颤电击或心脏复律电击的形式下传递该电刺激。
[0005]心脏再同步治疗(CRT)用来治疗在患有晚期心力衰竭的一些人中发生的心脏的心室收缩延迟。右心室与左心室收缩之间的延迟常常在心力衰竭的情况下发生，导致生物力学上低效率的心脏收缩和心脏输出量减少。心脏再同步治疗旨在通过刺激心脏的多个腔室以便再同步右心室和左心室的收缩来解决这个问题。
[0006]生物标记物或生物学标记物是可以用作生物状态的指示物的物质。生物标记物可以包括小分子类、蛋白质类、核酸类、碳水化合物类、脂质类及其组合。
[0007]发明概述
[0008]本披露的实施例尤其涉及用于利用生物标记物组数据和相关的医疗装置和方法的系统和方法。实施例可以包括筛选患者的方法。该方法可以包括定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平。该方法还可以包括分析这些定量的水平。在一些实施例中，该组生物标记物包括选自下组的至少两个，该组由以下各项组成:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2 以及 --ΜΡ-4。
[0009]实施例可以包括诊断患者的方法。该方法可以包括定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平。该方法可以进一步包括至少部分基于这些定量的水平诊断该患者。在一些实施例中，该组生物标记物包括选自下组的至少两个，该组由以下各项组成:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2 以及 --ΜΡ-4。
[0010]实施例可以包括可植入医疗装置。该可植入医疗装置可以包括处理器并且可以配置成至少部分基于一组生物标记物中的一种或多种的定量水平诊断患者。在不同实施例中，该组生物标记物包括选自下组的至少两个，该组由以下各项组成:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2 以及 --ΜΡ-4。
[0011]本概述是本披露的一些传授的综述，并不旨在是对本发明主题的排除性或穷尽性处理。在详细说明和所附权利要求书中可找到进一步的细节。当阅读和理解以下详细说明并且查看形成该详细说明的一部分的附图时，其他方面对于本领域技术人员而言将是清楚的，这些附图中的每一个均不具有限制意义。本发明的范围通过所附权利要求书和它们的法律等效物来限定。
[0012]附图简要说明
[0013]结合以下附图可以更完全地理解本披露，其中:
[0014]图1是根据在此的不同实施例的方法的一些步骤的流程图。
[0015]图2是根据在此的不同实施例的方法的一些步骤的流程图。
[0016]图3是根据在此的不同实施例的诊断方法的一些步骤的流程图。
[0017]图4是与在此的不同实施例一致的一个示例性系统的示意图。
[0018]图5是根据本披露的一些实施例的一个外部装置的各种组件的示意图。
[0019]图6是根据本披露的一些实施例的一个可植入装置的各种组件的示意图。
[0020]图7是示出对12种生物标记物而言CRT响应者与非响应者在3个月和6个月处偏离基线的绝对变化的图。
[0021]虽然本披露容许各种修改形式和替代形式，但本披露的具体形式已借助实例和附图示出，并且将进行详细描述。然而，应该理解的是，本披露不限于所描述的具体实施例。相反，本发明涵盖处于本披露的精神和范围内的修改、等效物和替代物。
[0022]详细说明
[0023]在此的实施例包括用于利用生物标记物组数据以便实现各种任务如筛选患者、诊断患者等的系统和方法。
[0024]如在此所使用，术语“生物标记物”应该包括可以用作一种生物状态的指示物的可测量物质，包括但不限于小分子类、蛋白质类、核酸类、碳水化合物类、脂质类以及其组合。将了解的是，提及在此的特定生物标记物应该包括提及其前体、原型、同种型、成熟形式变体以及降解形式，包括但不限于其代谢物，除非上下文另外指明。
[0025]将了解的是，许多不同类型的生物标记物可以用于在此的实施例中。用于在此的不同实施例中的生物标记物可以包括但不限于:脂连蛋白、肾上腺髓质素、区域中肾上腺髓质素原、血管紧张素I1、爱佩琳(apelin)、BNP, BNP1-32、NTproBNPl-76、半胱天冬酶-3、连接蛋白-43、和肽素、C反应蛋白(CRP)、二氢吡啶受体、表皮生长因子(EGF)、内皮糖蛋白、内皮素、内皮素-1、大内皮素、嗜酸性粒细胞活化趋化因子(eotaxin)、成纤维细胞生长因子-2(FGF_2)、纤连蛋白、Flt-3配体、富兰克泰金(fractalkine)、半乳糖凝集素3(Gal_3)、G-CSF、⑶F-15、GM-CSF、GR0、ICTP,IFNa2、IFN-y、IGF-1、IL-1、IL_la、IL_lb、IL-lra、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-12 (p40)、IL-12 (p70)、IL-13、IL-15、IL-17、IP-10、L 型钙通道 α 亚单位、MCP-1、MCP-3、MDC、MIP-la、ΜΙΡ-lb、miR-1、miR-21、miR-29、miR-30、miR-133、miR-208、miR-486、miR-760、MMP-l、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13、MP0、骨桥蛋白、PA1-1、PDGF-AA、PDGF-AB/BB、PIIINP、PINP、PRA-血浆肾素、RANTES、RNU44、RNU6B、sCD30、sCD40L、sEGFR、sE_ 选择蛋白、sgpl30、sICAM-1、sIL-lRib、sIL-lRI1、sIL_2Ra、sIL_4R、sIL_6R、sRAGE、ST2、sST2、sTNF R1、sTNF RH、sVCAM-1,sVEGFRU sVEGFR2、sVEGFR3、TGFa,TGF bl、TGF bll、TGF bill、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2、TIMP-3, TIMP-4, TNFa, TNFb, TROPONIN-1、VEGF, ANP, NTproANP、中断原-ANP SERCA2a、兰尼碱受体、I型前胶原羧基末端前肽(PICP)、C型利钠肽(CNP、NTproCNP)、醛固酮、肾上腺素、精氨酸加压素(AVP)、和肽素、尿皮素1、尿皮素I1、尿皮素II1、Fas(APO-1)、sFas、FasL, IL-18、氧化型低密度脂蛋白、髓过氧化物酶、尿b1pyrrin、尿和血浆异前列烷、血浆丙二醛、羰基蛋白、心肌肌钙蛋白I和心肌肌钙蛋白T、肌球蛋白轻链激酶1、心脏型脂肪酸结合蛋白、肌酸激酶MB部分、缺血修饰白蛋白、护骨素、辅酶Q10、sGpl30、sTNFr-11、VAP-l、sVCAM-1、M-CSF、GM-CSF 以及其类似物。
[0026]在一些实施例中，生物标记物可以包括但不限于:心力衰竭标记物、炎性生物标记物和/或重塑生物标记物。在一些实施例中，生物标记物可以包括但不限于:炎症的生物标记物、生物活性生物标记物和/或蛋白水解生物标记物。
[0027]将了解的是，就指示炎症而言，相对多样的生物标记物集可以是相关的。在此不同实施例中的具体的炎症生物标记物可以包括但不限于:CRP(C反应蛋白)、SGP-130(可溶性糖蛋白130)、SIL-2R(可溶性白细胞介素-2受体)、sTNFR-1I (可溶性肿瘤坏死因子受体-1I)、IFN- Y (干扰素Y )、sST2 (可溶性致肿瘤性抑制剂-2)以及任何这些的片段。
[0028]生物活性生物标记物可以包括BNP (脑钠尿肽)及其片段。
[0029]蛋白水解生物标记物可以包括MMP和--ΜΡ。基质金属蛋白酶(MMP)是依赖锌的内肽酶。被合成作为酶原，大多数MMP在转化成它们的活性形式之前被分泌。MMP除了加工许多生物活性分子以外，能够降解细胞外基质蛋白。MMP在分解细胞外基质(ECM)的组分方面起重要作用。在此不同实施例中用作蛋白水解生物标记物的具体MMP可以包括但不限于:MMP-2 ;MMP-9 ;以及任何这些的片段。
[0030]金属蛋白酶组织抑制剂(--ΜΡ)通过压制MMP起作用。结构上，--ΜΡ包含两个结构域。N-末端结构域经由1:1非共价相互作用与成熟金属蛋白酶的活性位点结合，阻断底物进入催化位点。在此不同实施例中用作蛋白水解生物标记物的具体--ΜΡ可以包括但不限于:--ΜΡ-1、--ΜΡ-2、--ΜΡ-4以及任何这些的片段。
[0031]如在此所使用，术语“生物标记物组”应该是指可以单独、共同或以子组合使用以相对于一位人受试者的病状、状况或状态指示该人受试者的状况的生物标记物集。该组生物标记物内的生物标记物可以包括以上讨论的那些生物标记物。将了解的是，该组内的生物标记物的特定同一性和该组内的相异生物标记物的数目可以取决于投入该生物标记物组的具体使用和必须满足具体应用的组的结果的严格性。
[0032]在一些实施例中，该组包括选自以下各项的至少两个相异生物标记物:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFN-Y、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、HMP-l、HMP-2 以及 --ΜΡ-4。在其他实施例中，该组包括选自以下各项的至少三个相异生物标记物:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFN- y、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-U TIMP-2 以及 --ΜΡ-4。在其他实施例中，该组包括选自以下各项的至少四个相异生物标记物:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFN- y、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2 以及 --ΜΡ-4。在其他实施例中，该组包括选自以下各项的至少五个相异生物标记物:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFN-γ、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-U TIMP-2 以及 --ΜΡ-4。在其他实施例中，该组包括选自以下各项的至少六个相异生物标记物:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-1I, IFN- y ,BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-U TIMP-2以及--ΜΡ-4。在其他实施例中，该组包括选自以下各项的至少七个相异生物标记物:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFN- y , BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2以及--ΜΡ-4。在其他实施例中，该组包括选自以下各项的至少八个相异生物标记物:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFN-Y、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、--ΜΡ-l、TIMP-2以及--ΜΡ-4。在其他实施例中，该组包括选自以下各项的至少九个相异生物标记物:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFN- y、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、TIMP-UTIMP-2以及--ΜΡ-4。在其他实施例中，该组包括选自以下各项的至少十个相异生物标记物:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFN- y、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2 以及--ΜΡ-4。在其他实施例中，该组包括选自以下各项的至少i^一个相异生物标记物:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFN-Y、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、HMP-l、HMP-2 以及 --ΜΡ-4。在其他实施例中，该组包括 CRP、SGP-130, sIL-2R、sTNFR-11、IFN-Y、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2 以及 --ΜΡ-4。
[0033]在一些实施例中，该组包括至少CRP、sST2、TIMPl以及--ΜΡ2。在一些实施例中，该组包括至少CRP、BNP和TNFR-1I。
[0034]在一些实施例中，该组包括至少CRP和BNP。
[0035]因为具体生物标记物组内的这些生物标记物可以包括就它们潜在生物功能而言的一个异质的组，将了解到，包括在一个组内的每个生物标记物可以具有不同的正常生物浓度，并且因此包括在一个组内的每个生物标记物可以具有对于指示具体生物状况有意义的不同浓度或浓度阈值。通过实例的方式，CRP(C反应蛋白)的正常血清浓度不同于IL-2的正常血清浓度，并且因此分析它们用于应用在一组生物标记物背景下的浓度可能要求考虑这两种浓度之间的不同固有幅值。
[0036]在一些实施例中，根据在患者群体中生物标记物的正常值(或参考正常值)评定每种单独的生物标记物。换言之，每种单独的生物标记物可以被评定为高于正常、正常或低于正常。在一些实施例中，该群由健康患者构成。在其他实施例中，该群是患有心力衰竭的患者。在其他实施例中，该群是已接受CRT疗法装置的患有心力衰竭的患者。在再其他实施例中，该群由是CRT疗法响应者的患有心力衰竭的患者构成。在一些实施例中，该群由不是CRT疗法响应者的患有心力衰竭的患者构成。
[0037]生物标记物组的分析可以产生阳性结果、阴性结果或不确定结果。在一些实施例中，阳性生物标记物组结果可以基于该组内的所有生物标记物超过阈值而定义。在其他实施例中，阳性生物标记物组结果可以基于该组内的大部分生物标记物超过阈值而定义。在一些实施例中，该阈值可以是针对那个具体生物标记物的一个独特定量浓度。在其他实施例中，该阈值可以更定性地评定为正常或异常；或高于正常、正常或低于正常。
[0038]在此的不同实施例可以包括定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平。在一些实施例中，可以在体外进行水平定量。在一些实施例中，可以在体内进行水平定量。将了解的是，存在用于定量生物标记物的水平的许多不同技术，这毫无疑问取决于特定生物标记物的性质。例如，在鉴定蛋白质或其片段的背景下，所使用的方法可以包括但不限于=ELISA(酶联免疫吸附测定)、蛋白质印迹法、其他类型的电泳分析测定、免疫组织化学染色法、亲和色谱法、质谱法等。在一些实施例中，定量一种或多种生物标记物的水平可以包括定量将指示那些水平的其他化合物的水平。通过实例的方式，在定量一种具体蛋白质的水平的背景下，可以使用的是检测编码该蛋白质或其前体的mRNA以便定量此类水平。因此，在不同实施例中，可以使用多种技术，包括RNA印迹法、RT-PCR(聚合酶链反应)、基因表达系列分析(SAGE)、微阵列分析等。在定量具体蛋白质的水平的背景下，指示那些水平的其他化合物可以包括前体、原型、同种型、成熟形式变体以及降解形式，包括但不限于其代谢物。然而，将了解的是，存在许多其他可以用来检测和/或定量生物标记物的水平的技术。
[0039]在一些实施例中，其他类型的数据可以结合用于在此的方法的生物标记物数据使用。通过实例的方式，数据可以包括但不限于关于以下的数据:患者性别、心力衰竭的缺血性或非缺血性起源、存在或不存在左束支传导阻滞、QRS宽度(如大于或等于150毫秒的QRS宽度)、以前住院治疗的信息、左室舒张末期容积(LVEDV)(如LVEDV大于125mL/m2)以及左心房容积(如左心房容积小于40mL/m2)。使用此类其他类型的数据可以包括适当时将它们用作二元变量或连续变量。
[0040]在一些实施例中，所使用的数据可以包括ST2、CRP、--ΜΡ1、--ΜΡ2以及基线处LVESV中的一种、两种、三种或更多种、基线处年龄、性别、基线处收缩压、基线处QRS持续时间、基线处PR间隔、基线处缺血状况、以及基线处ACE (血管紧张素转化酶抑制剂)/ARB (血管紧张素II受体阻断剂)使用。
[0041]在一些实施例中，所使用的数据可以包括CRP、BNP以及基线处LVESV中的一种、两种、三种或更多种、基线处年龄、性别、基线处收缩压、基线处左束支传导阻滞的存在、基线处肾病、基线处缺血状况以及基线处β阻断剂使用。
[0042]在一些实施例中，所使用的数据可以包括CRP、BNP以及基线处LVESV中的一种、两种、三种或更多种、基线处年龄、性别、基线处收缩压、基线处QRS持续时间、基线处PR间隔、基线处缺血状况、基线处β阻断剂使用以及基线处ACE/ARB使用。
[0043]在一些实施例中，所使用的数据可以包括BNP、CRP、TNFR-1I以及基线处LVESV中的一种、两种、三种或更多种、基线处年龄、性别、基线处收缩压、基线处QRS持续时间、基线处左束支传导阻滞的存在、基线处缺血状况以及基线处肾病。
[0044]将了解的是，各种样品可以用作用于根据在此的不同实施例进行测试的生物样品。通过实例的方式，样品可以包括但不限于流体样品(如血浆、血液、血清、组织间液、身体滤液、胸膜液、淋巴液、脑脊髓液、粘液、腹膜液、唾液、汗、眼泪、尿以及其他分泌物等)以及组织样品。在不同实施例中，该方法可以进一步包括取得患者的生物样品的步骤。
[0045]在此一些实施例中，包括测定试剂盒。测定试剂盒可以包括为了促进定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平的材料。测定试剂盒的具体组件可以取决于用来定量这些生物标记物的技术。通过实例的方式，在一些实施例中，该试剂盒可以包括对一组生物标记物中的一种或多种具有特异性的探针。在一些实施例中，该试剂盒可以包括对该组生物标记物中的一种或多种展现出结合特异性的探针。例如，在一些实施例中，该试剂盒可以包括对该组生物标记物中的一种或多种展现出结合特异性的抗体。在一些实施例中，这些探针可以是杂交探针。在一些实施例中，这些探针自身可以包括蛋白质、核酸等。在一些实施例中，这些探针可以附接至衬底上，如附接至涂布的载玻片或基因芯片上的探针。
[0046]现在参见图1，在一些实施例中，在此的方法可以包括定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平102。可以用各种方式进行该组中的生物标记物的水平定量，如通过使用以上描述的各种技术。在一些实施例中，该定量是该生物标记物或该组生物标记物的绝对值。在一些实施例中，该定量是相对于其他标记物、基因组或蛋白质组靶标的值或参考值的相对值。在再其他实施例中，该定量可以反映一段时间(如随访临床医生之间的时间段或植入装置与随访临床医生之间的时间段)内的水平变化。在一些实施例中，关于具体患者的生物标记物水平的数据可以在延长的时间段内追踪，包括在多个(例如，2至100个或更多个)时间点处测量，并且可以确定变化的总体特征曲线。
[0047]方法还可以包括分析这些定量的水平104。例如，方法可以包括分析这些定量的水平以便筛选患者。例如，可以针对心力衰竭、其他心脏病状和/或作为CRT装置接受者的侯选物等来筛选患者。在一些实施例中，可以针对心力衰竭的存在连同共病或继发性病理来筛选患者。在一些实施例中，可以在患者中鉴定心力衰竭连同共病或继发性病理。通过实例的方式，可以针对心力衰竭和肾病、心力衰竭和糖尿病、心力衰竭和癌症、心力衰竭和关节炎(或者可以鉴定这些疾病)等筛选患者。在一些实施例中，可以针对心力衰竭和可能阻止患者达到或维持最佳状态的情形筛选患者，例如心力衰竭和次最佳药物疗法或心力衰竭和不当饮食(如过多钠)。
[0048]分析这些定量的水平可以包括各种操作。在一些实施例中，分析这些定量的水平包括将定量的水平与参考正常水平进行比较以便筛选患者。
[0049]可以用各种方式确定这些参考正常水平。在一些实施例中，基于一群患者确定这些参考正常水平。在一些实施例中，该群由健康患者构成。在其他实施例中，该群是患有心力衰竭的患者。在其他实施例中，该群是已接受CRT疗法装置的患有心力衰竭的患者。在还其他实施例中，该群由是CRT疗法响应者的患有心力衰竭的患者构成。在一些实施例中，该群由不是CRT疗法响应者的患有心力衰竭的患者构成。
[0050]在一些实施例中，分析这些定量的水平包括计算出代表定量的水平偏离该组生物标记物的参考正常水平的聚集分数(aggregate score)。正偏离或负偏离参考正常水平可以是与患者筛选相关的。在一些实施例中，正偏离或负偏离参考正常水平的具体程度可以是指示性的。在一些实施例中，不偏离参考正常水平可以是指示性的。在一些实施例中，分析这些定量的水平包括将定量的水平与阈值水平进行比较以便筛选患者。
[0051]在一些实施例中，方法可以进一步包括选择患者。在一些实施例中，可以基于症状选择该患者。例如，可以基于心力裳竭症状完成该患者的选择。在一些实施例中，这些症状可以包括主观症状。在其他实施例中，这些症状可以包括客观症状。在还其他实施例中，这些症状可以包括主观症状和客观症状的组合。在一些实施例中，可以基于患者所指示的内容选择该患者。通过实例的方式，可以基于针对CRT疗法有所指示的患者选择该患者。在一些实施例中，可以基于遭受心力衰竭但针对CRT疗法没有指示的患者选择该患者。
[0052]在一些实施例中，方法可以包括将该患者放入一个类别中。例如，一些实施例涉及筛选患者和/或诊断患者并且使用这些定量的水平将患者放入一个类别集之一中的方法。类别可以包括但不限于以下各项中的一种或多种:正常，心力衰竭风险，快速发展心力衰竭的风险，遭受心力衰竭，遭受快速发展心力衰竭(如快速发展细胞/腔室重塑)，可能受益于治疗，不可能受益于治疗，等。在一些实施例中，该类别集可以包括至少两个类别。在一些实施例中，该类别集可以包括至少三个类别。在一些实施例中，该类别集可以包括至少四个类别。在一些实施例中，该类别集可以包括至少五个类别。
[0053]在一些实施例中，可以基于该组生物标记物中的一种或多种的定量水平与该组生物标记物中的一种或多种的参考正常水平之间的差异而放入一个类别中。在一些实施例中，不同生物标记物接受同量加权。在其他实施例中，不同生物标记物接受不同加权。
[0054]在一些实施例中，在此包括诊断患者的方法。现在参见图2，该方法可以包括定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平202。该方法可以进一步包括至少部分基于这些定量的水平诊断该患者204。在一些实施例中，诊断患者的方法可以包括选择展示出心力衰竭症状的患者。心力衰竭的症状可以包括但不限于，运动不耐受、气喘、心肥大、肺水肿、以及代偿失调事件的证据。
[0055]应了解，诊断可以按各种方式进行。在一些实施例中，诊断患者可以包括确定患者是否具有一种独特的心力衰竭病因。在一些实施例中，诊断患者包括将生物标记物的定量水平与指示心力衰竭的参考水平进行比较。
[0056]在一些实施例中，诊断患者包括将生物标记物的定量水平与指示心力衰竭的参考水平进行比较并结合分析其他类型的数据。其他类型的数据可以包括用于诊断心力衰竭的传统数据如超声心动图数据、其他类型成像数据(包括但不限于MR1、CT等)、心电图数据(包括但不限于QRS宽度、如右束支传导阻滞和左束支传导阻滞的传导问题的指示以及其他心电图数据)、变时能力、心内膜心肌活检数据、来自植入装置的数据(如心率变异性、活性、起搏百分比等)、心脏功能数据(如左室射血分数(LVEF)、心输出量等)、结构信息(如左心室收缩末期容积(LVESV)、左心室舒张末期容积(LVEDV)、左心室(LV)直径等)、临床状态、临床历史、服用药剂、性能测试(如6分钟步行、最大摄氧量(V02max))、局部缺血、以及如运动不耐受、气喘、心肥大、肺水肿、以及代偿失调事件的证据等症状。
[0057]在还其他实施例中，诊断可以依赖于关于一段时间(如随访临床医生之间的时间段或植入装置与随访临床医生之间的时间段)内的水平变化的数据。在一些实施例中，通过生物标记物组显示的变化趋势所具有的诊断意义可以超过生物标记物组的单独组分的绝对值所具有的诊断意义。在一些实施例中，可以使用在延长的时间段内追踪的关于具体患者的生物标记物水平的数据(包括在多个时间点处的测量)来实现诊断。
[0058]在一些实施例中，诊断患者可以包括使用生物标记物的定量水平确认根据传统诊断算法进行的心力衰竭诊断。在一些实施例中，诊断患者可以包括当患者展现一些心力衰竭症状但诊断为不确定的时，使用生物标记物的定量水平确定患者是否具有心力衰竭。
[0059]在仍其他实施例中，诊断患者可以包括在经历用于试图诊断病况的昂贵且侵入性技术之前，使用生物标记物的定量水平试图达到心力衰竭的诊断。现在参看图3，可以确定患者是否展现心力衰竭的症状302。如果患者正展现心力衰竭的症状302，则在另一个操作中可以确定生物标记物组是否产生与心力衰竭诊断相一致的结果304。如果答案为是，则可以做出心力衰竭的诊断310。如果答案为否，则可以做出没有心力衰竭的诊断308。如果生物标记物组分析的结果是不确定的，则可以执行如侵入性和/或非侵入性临床测试的进一步步骤，以便确定这些结果是否与心力衰竭诊断相一致306。如果该进一步测试为阳性，则可以做出心力衰竭的诊断310。如果该进一步测试为阴性，则可以做出没有心力衰竭的诊断308。
[0060]一些实施例可以包括系统和/或装置。然而，将了解的是，关于在此的生物标记物的实施例不限于通过装置或系统来实施。图4是与在此的不同实施例一致的一些系统400组件的示意图。图4示意性地图示了正运行的生物标记物诊断测试，并且这些值与服务器以及装置编程器(外部医疗装置)和可植入医疗装置通信。在一些实施例中，该编程器可以与该装置通信并且当适当时基于这些生物标记物值重新编程该装置设定。一些实施例可以包括在图4中示出的所有组件，而其他实施例仅包括这些组件中的一些。如由箭头所指示，数据可以从各种具体组件传至该系统内的其他组件。然而，将了解的是，通信不限于此种途径，并且装置之间的数据通信可以各种方式发生，包括自动地或通过手动数据输入方法。系统400可以包括可植入医疗装置414。可以通过可植入医疗装置414执行在此描述的方法或其部分。可植入医疗装置414可以布置在患者412内。可植入医疗装置414可以具有各种类型，例如像起搏器、心律转复除颤器、心脏再同步装置等。在一些实施例中，可植入医疗装置414确切地是心脏再同步装置。可植入医疗装置的一个实例被披露在共同转让的美国专利号4，562,841中，该专利的内容通过引用以其全文结合在此。在一些实施例中，可植入医疗装置414可以包括一根或多根导线422，该一根或多根导线布置在患者心脏426之中或附近。这些导线可以包括多个电极，如环状电极和/或尖头电极。在一些实施例中，导线422可以放置在该心脏的左心室和右心室两者中。
[0061]可植入医疗装置414可以与外部医疗装置416通信。可以通过外部医疗装置416执行在此描述的方法或其部分。在一些实施例中，可植入医疗装置414与外部医疗装置416之间的通信可以经由穿过固定在患者412外部上在可植入医疗装置414附近的棒(wand) 410的感应通信来实现。然而，在其他实施例中，可以经由射频传输、声学地或类似方式进行通信。
[0062]外部医疗装置416可以包括视频输出装置，如用于显示视频输出的显示屏418。在一些实施例中，外部医疗装置416可以配置成处理收集的数据。外部医疗装置416还可以包括用户输入装置420，如按键。外部医疗系统416可以例如是编程器/记录仪/监测器装置、计算机、晚期患者管理系统或个人数字助理(PDA)。示例性的编程器/记录仪/监测器装置包括从波斯顿科学公司(马萨诸塞州，内蒂克(Natick，MA))可获得的型号3120编程器。
[0063]在一些实施例中，可植入医疗装置414可以包括一个或多个可植入传感器以便收集关于患者412的数据。通过实例的方式，医疗装置414可以包括可植入传感器以便感知预测标记物的浓度。在一些实施例中，该可植入传感器可以在体内感知CRP的浓度。示例性可植入传感器被描述在美国公开专利申请号2007/0270675中，该专利申请的内容通过引用以其全文结合在此。
[0064]在一些实施例中，可以使用体外测定来测量生物标记物的浓度。通过实例的方式，在一些实施例中，外部测定装置428可以用来测量生物标记物如CRP的浓度。患者412可以向外部测定装置428提供可测定量的血液或其他体液，并且该装置可以测量存在的生物标记物的量并且然后将相关浓度数据直接报告回到可植入医疗装置414或通过外部医疗装置416。
[0065]在一些实施例中，系统400可以包括服务器430。服务器430可以位于远离系统400的其他组件处，但可以如通过网络(如分组交换网络)进行通信。当以下组件是系统400的部分时，服务器430可以与以下各项中的一个或多个通信:可植入医疗装置414、外部医疗装置416以及外部测定装置428。服务器430可以包括标准服务器组件，如处理器、存储器、输入/输出接口等。在一些实施例中，服务器430可以进一步与数据库(未示出)进行通信。可以通过服务器430执行在此描述的方法或其部分。
[0066]在一些实施例中，可以通过外部装置执行在此描述的一个或多个操作、方法或其部分。示例性外部装置如编程器/记录仪/监测器可以包括许多计算装置共有的组件。现在参见图5，根据一些实施例示出各种组件的图。该外部系统包括中央处理单元(CPU)705或处理器(可以包括常规微处理器)、用于临时存储信息的随机存取存储器(RAM) 710以及用于永久存储信息的只读存储器(ROM) 715。提供存储器控制器720用于控制系统RAM710。提供总线控制器725用于控制数据总线730，并且使用中断控制器735用于接收并处理来自其他系统组件的各种中断信号。
[0067]在一些实施例中，可以通过以下各项来提供大量存储:通过控制器740连接至总线730上的软盘驱动器741 ;通过控制器745连接至总线730上的⑶-ROM驱动器746 ;以及通过控制器750连接至总线730上的硬盘驱动器751。可以通过许多装置提供用户向编程器系统输入。例如，键盘和鼠标可以通过键盘和鼠标控制器755连接至总线730上。提供DMA控制器760用于进行直接存储器访问系统RAM710。通过视频控制器765或视频输出产生视觉显示，该视频控制器或视频输出控制视频显示770。该外部系统还可以包括遥测接口 790或遥测电路，该遥测接口或遥测电路允许该外部系统与可植入医疗装置或外部装置接合并且交换数据。在一些实施例中，该外部系统可以包括网络接口。该外部编程器装置可以配置成接受关于患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平的数据。仅通过实例的方式提供元件的说明，并且将了解的是，一些实施例可以缺少在图5中图示的各种元件。例如，外部装置的一些实施例可以缺少软盘驱动器741。
[0068]在一些实施例中，可以通过可植入医疗装置执行在此描述的一个或多个操作、方法或其部分。现在参见图6，示意性地图示了示例性可植入装置800的一些组件。可植入医疗装置800可以包括控制器模块872，该控制器模块联接至一个或多个刺激导线830和828上。控制器模块872可以包括经由双向数据总线与存储器电路(模块)846通信的微处理器848 (或处理器)。存储器电路846可以包括用于程序存储的ROM或RAM以及用于数据存储的R0M(如EEPR0M)或RAM。控制器模块872可以配置成执行各种操作，如处理信号和执行如在此所描述的方法或其部分。例如，该控制器模块可以配置成处理关于一组生物标记物中的一种或多种的水平的数据。还提供遥测接口 864或通信电路用于与外部单元(如编程器装置或患者管理系统)通信。该通信电路可以配置成接收关于该组生物标记物中的一种或多种的水平的数据。
[0069]控制器模块872可以包括一个或多个心室感知和起搏通道，该一个或多个心室感知和起搏通道包括感知放大器852、输出电路854以及心室通道接口 850，该心室通道接口与微处理器848的端口双向通信。此外，在一些实施例中，可以包括额外的元件。该心室感知和起搏通道可以与刺激导线830和电极834进行通信。
[0070]控制器模块872可以包括一个或多个心房感知和起搏通道，该一个或多个心房感知和起搏通道包括感知放大器858、输出电路860以及心房通道接口 856，该心房通道接口与微处理器848的端口双向通信。该心房感知和起搏通道可以与刺激导线828和电极832进行通信。针对每种通道，可以使用相同的导线和电极用于感知和起搏两者。通道接口 850和856可以包括用于将来自这些感知放大器和寄存器的感知信号输入进行数字化的模数转换器，这些模数转换器可以由微处理器写入以便输出脉冲、改变起搏脉冲幅度并且调整这些感知放大器的增益值和阈值。将了解的是，在一些实施例中，图6中示出的控制器模块872的一些元件可以省略。
[0071]电击脉冲发生器874也可以接合至该微处理器上，用于经由一对分开的电极876、878将除颤电击传递至心脏。在一些实施例中，电极876和878可以分别沿着刺激导线830和刺激导线828布置。在一些实施例中，这些组件中的一种或多种可以省略。通过实例的方式，如果该可植入医疗装置是起搏器，则它可以不包括电击脉冲发生器874。类似地，取决于该装置的类型和其配置，它可以具有更多或更少数目的电极和通道。
[0072]应该注意的是，如在本说明书和所附权利要求中所使用，单数形式“一个/ 一种(a/an)”和“该(the) ”包括复数指代物，除非内容另外清楚地指明。还应该注意的是，术语“或”一般以包括“和/或”的意思使用，除非内容另外清楚地指明。
[0073]还应该注意的是，如在本说明书和所附权利要求中所使用，短语“配置”描述了构建或配置成进行具体任务或采取具体配置的系统、设备或其他结构。短语“配置”可以与其他类似的短语如“安排”、“安排并配置”、“构建并安排”、“构建”、“制造并安排”等可互换使用。
[0074]本领域普通技术人员将理解的是，关于不同实施例在此示出和描述的模块、电路和方法可以使用软件、硬件以及软件和硬件的组合来实施。因此，所图示和/或描述的模块和电路旨在涵盖软件实施、硬件实施、以及软件和硬件实施。
[0075]本说明书中的所有出版物和专利申请指示本披露所涉及的领域中的普通技术人员的水平。所有出版物和专利申请通过引用结合在此，达到就像每个单独的出版物或专利申请确切地并且单独地通过引用指明一样的程度。
[0076]本申请旨在涵盖本发明主题的修改或变化。应该理解的是，以上说明旨在是说明性的并非限制性的。本发明主题的范围应该参考所附权利要求连同这些此类权利要求有权要求的等效物的全部范围来确定。
[0077]SM
[0078]实例1:与心力衰竭相关的生物标记物
[0079]在基线(在CRT评价期间，但在CRT植入之前)处、在以预期模式进行CRT放置之后3个月和6个月下从加入试验的患有心力衰竭的患者(η = 764)收集血浆。参见埃伦博根(Ellenbogen)等人,来自SmartDelay确定的AV优化的原始结果:与用于心脏再同步治疗(SMART-AV)试验中的其他AV延迟方法的比较(Primary results from the SmartDelaydetermined AV optimizat1n:a comparison to other AV delay methods used incardiac resynchronizat1n therapy (SMART-AV) trial),循环杂志(Circulat1n) 2010 ；122:2660-2668。该试验将在CRT之后6个月时LV末期收缩容积减少15mL的预先指定的端点确立为功能性响应，并且在本生物标记物剖析研究中利用这个定义。该试验的初始目的是为了比较3种不同模式的CRT房室(A-V)延迟，其在随机化之后展示出主要端点的相对等同性，并且因此将这些患者合并在一起用于本分析。
[0080]确切来说，从满足美国和欧洲CRT的标准指示的患有心力衰竭的患者收集外周静脉血样品。通过标准静脉穿刺将样品收集在两个(2个)乙二胺四乙酸(EDTA，18mg紫色顶部)管(BD真空采血管(BD Vacutainer), 366643)中。在室温下，在高速(建议是每分钟彡3，OOO转(RPM)或彡1300g (相对离心力=RCF = g))下进行离心10分钟。将来自每个血液样品管的血浆倾析到两个分开和适当标记的聚丙烯管中。将血浆保持在冰上直到它被转移至储存冷冻器。尽可能地在离心之后冷冻血浆样品。然后将血浆样品储存在_20°C冷冻器中直到装运。在72小时内将样品从登记中心装运至分析设施。
[0081]90种候选血浆蛋白跨越功能性结构域，如用于参考无装置患者(η = 25)中的提取效率、检测阈值以及可变性的信号传导、炎症、肌细胞/基质结构。此后是在第二子集SMART-AV患者样品(η = 25/25 ;响应者/非响应者)中的18种候选生物标记物的验证阶段。例如，使用一个阵列(Millipore细胞因子组)分析IFN-Y ;使用一个阵列(Millipore细胞因子受体组)分析SIL-2RA和sTNF-RII，使用一个阵列(Millipore HCVDl组)分析sVCAM-1 ;使用一个MMP多重阵列组(RnD系统-目录号LMP000)分析MMP-2 (LMP902 ；RnD系统)和MMP-9 (LMP911 ；RnD系统);使用--ΜΡ阵列组(目录号LKT003 ；RnD系统)分析TIMP-1 ;使用一个ELISA测定(目录号DCRPOO ；RnD系统)分析CRP，使用一个ELISA测定(目录号04-B1-20852，ALPCO免疫测定)分析BNP ;使用一个ELISA测定(目录号DST200;RnD系统)分析ST2。
[0082]使用逻辑回归和曲线下面积(AUC)，通过内部验证的、机器人辅助的高灵敏度多重悬浮阵列对整个预期地收集的样品集(>2200个样品)分析最后一个12种生物标记物集，在该样品集中在6个月处，通过独立审查，338个患者被定义为响应者并且376个被定义为非响应者。
[0083]这12种生物标记物代表若干结构域:发炎(C-反应蛋白:CRP，可溶性糖蛋白130:SGP-130，可溶性白细胞介素-2受体:sIL-2R，可溶性肿瘤坏死因子受体-11:sTNFR-1I，干扰素Y:1FNg)、生物活性(脑钠尿肽:BNP，可溶性致肿瘤性抑制剂-2:sST2)以及蛋白水解性(基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9:MMP-2/MMP-9, MMP的组织抑制剂:TIMP_1、--ΜΡ-2、TIMP-4)。若干这些预期地收集的生物标记物的绝对值显著差异发生在6个月处定义为响应者和非响应者那些之间的基线处，如sST2和sTNFR-1I(分别为31219土980与35435土1120，以及 8839+497 与 9145+28lpg/mL, ρ〈0.05)。
[0084]更重要地是，在一个多变量回归模型中包括所有12种生物标记物的基线测量产生了用于预测6个月处CRT响应的显著AUC (0.60，ρ〈0.05)。另外，在CRT响应者与非响应者之间，显著和差异的生物标记物特征曲线作为时间的函数出现(图)。例如，在3个月处，在响应者/非响应者之间发生CRT后的显著和定向的BNP、ΜΜΡ-2、ΤΙΜΡ-2以及--ΜΡ-4变化(Ρ〈0.05)，并且在3个月处多变量分析所有12种生物标记物预测了 6个月响应(AUC =0.64，ρ〈0.05)。图7是示出对这12种选择的生物标记物而言CRT响应者与非响应者在3个月和6个月处偏离基线的绝对变化的图。然而，将了解的是，在不同实施例中还可以考虑相对变化。
[0085]来自此预期地设计的血浆剖析研究的新的和独特的发现为:特定生物标记物组可以在针对装置(ΝΥΗΑ级III/IV，EF ( 35%,QRS持续时间>120ms)有所指示的患有HF的患者中成功预测CRT反应，以及用于在CRT之后监测功能性响应。然而，将了解的是，在此的实施例不限于具有那个特定指示的患者。因此，血浆生物标记物剖析可以当针对CRT评价患有HF的患者时提供预后效用，以及在CRT放置之后的早期内提供用于监测功能性响应的辅助诊断工具。
[0086]进行多变量逻辑回归建模以便评定阳性响应者(定义为偏离基线的LVESV(左心室收缩末期容积)变化< -15ml)与中性/阴性响应者(定义为前6个月内死亡或偏离基线的LVESV变化>-15ml)。使用10倍交叉验证方法选择包括在最后多变量模型中的以下生物标记物和临床协变量:ST2 (连续变量)、CRP (连续变量)、--ΜΡ1 (连续变量)、TIMP2 (连续变量)、基线处LVESV(连续变量)、基线处年龄(连续变量)、性别(二元变量)、基线处收缩压(连续变量)、基线处QRS持续时间(连续变量)、基线处PR间隔(连续变量)、基线处缺血状况(二元变量)、基线处ACE (血管紧张素转化酶抑制剂)/ARB (血管紧张素II受体阻断剂)使用(二元变量)。经由交叉验证最后协变量集获得的曲线下面积(AUC)等于0.731 ;通过对整个数据集拟合模型获得的AUC等于0.754。
[0087]进行多变量逻辑回归建模以便评定阴性响应者(定义为前6个月内死亡或偏离基线的LVESV变化彡20ml)与阳性/中性响应者(定义为偏离基线的LVESV变化<20ml)。使用10倍交叉验证方法选择包括在最后多变量模型中的以下生物标记物和临床协变量:CRP (连续变量)、BNP (连续变量)、基线处LVESV (连续变量)、基线处年龄(连续变量)、性别(二元变量)、基线处收缩压(连续变量)、基线处左束支传导阻滞的存在(二元变量)、基线处肾病(二元变量)、基线处缺血状况(二元变量)、基线处β阻断剂使用(二元变量)。经由交叉验证最后协变量集获得的曲线下面积(AUC)等于0.676 ;通过对整个数据集拟合模型获得的AUC等于0.715。
[0088]进行多变量逻辑回归建模以便评定阳性响应者(定义为偏离基线的LVESV变化(-15ml)与阴性响应者(定义为前6个月内死亡或偏离基线的LVESV变化彡20ml)。使用10倍交叉验证方法选择包括在最后多变量模型中的以下生物标记物和临床协变量:CRP (连续变量)、BNP (连续变量)、基线处LVESV (连续变量)、基线处年龄(连续变量)、性别(二元变量)、基线处收缩压(连续变量)、基线处QRS持续时间(连续变量)、基线处PR间隔(连续变量)、基线处缺血状况(二元变量)、基线处β阻断剂使用(二元变量)、基线处ACE/ARB使用(二元变量)。经由交叉验证最后协变量集获得的曲线下面积(AUC)等于
0.739 ;通过对整个数据集拟合模型获得的AUC等于0.765。
[0089]进行多变量累积逻辑回归建模以便评定作为三种水平转归的响应:阳性响应者(定义为偏离基线的LVESV变化<-15ml)、中性响应者(定义为偏离基线的LVESV变化且<20ml)以及阴性响应者(定义为前6个月内死亡或偏离基线的LVESV变化^ 20ml) 0使用10倍交叉验证方法选择包括在最后多变量模型中的以下生物标记物和临床协变量:BNP (连续变量)、CRP (连续变量)、TNFR-1I (连续变量)、基线处LVESV(连续变量)、基线处年龄(连续变量)、性别(二元变量)、基线处收缩压(连续变量)、基线处QRS持续时间(连续变量)、基线处左束支传导阻滞的存在(二元变量)、基线处缺血状况(二元变量)、基线处肾病(二元变量)。经由交叉验证最后协变量集获得的曲线下面积(AUC)等于0.681 ;通过对整个数据集拟合模型获得的AUC等于0.696。
【权利要求】
1.一种可植入医疗装置，包括: 处理器； 所述可植入医疗装置配置成至少部分基于一组生物标记物中的一种或多种的定量水平诊断患者； 所述组的生物标记物包括选自下组的至少两个，该组由以下各项组成:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFNg、BNP、sST2、ΜΜΡ-2、ΜΜΡ-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2、--ΜΡ-4。
2.如权利要求1和3-11中任一项所述的可植入医疗装置，所述装置配置成确定所述患者是否具有独特的心力衰竭病因。
3.如权利要求1-2和4-11中任一项所述的可植入医疗装置，所述装置配置成将所述定量水平与指示心力衰竭的参考水平进行比较。
4.如权利要求1-3和5-11中任一项所述的可植入医疗装置，所述装置配置成将所述定量水平与指示心力衰竭的参考水平进行比较并且分析超声心动图数据。
5.如权利要求1-4和6-11中任一项所述的可植入医疗装置，所述装置配置成将定量水平与参考正常水平进行比较。
6.如权利要求1-5和7-11中任一项所述的可植入医疗装置，所述组的生物标记物包括选自下组的至少三个，该组由以下各项组成:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFNg、BNP、sST2、ΜΜΡ-2、ΜΜΡ-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2、--ΜΡ-4。
7.如权利要求1-6和8-11中任一项所述的可植入医疗装置，所述组的生物标记物包括选自下组的至少四个，该组由以下各项组成:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFNg、BNP、sST2、ΜΜΡ-2、ΜΜΡ-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2、--ΜΡ-4。
8.如权利要求1-7和9-11中任一项所述的可植入医疗装置，所述组的生物标记物包括选自下组的至少五个，该组由以下各项组成:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFNg、BNP、sST2、ΜΜΡ-2、ΜΜΡ-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2、--ΜΡ-4。
9.如权利要求1-8和10-11中任一项所述的可植入医疗装置，所述组的生物标记物包括选自下组的至少六个，该组由以下各项组成:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFNg、BNP、sST2、ΜΜΡ-2、ΜΜΡ-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2、--ΜΡ-4。
10.如权利要求1-9和11中任一项所述的可植入医疗装置，其中所述组的生物标记物包括至少 CRP、sTNFR-1I 和 BNP。
11.如权利要求1-10中任一项所述的可植入医疗装置，其中所述组的生物标记物包括至少 CRP、sST2、TIMP-1 以及 --ΜΡ-2。
12.—种筛选患者的方法: 定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平；并且 分析所述定量的水平； 其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少两个，该组由以下各项组成:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2、--ΜΡ-4。
13.如权利要求12和14-28中任一项所述的方法，其中分析所述定量水平包括确定所述患者是否处于经历心力衰竭代偿失调的风险之下。
14.如权利要求12-13和15-28中任一项所述的方法，其中分析所述定量水平包括确定所述患者是否处于心力衰竭临床症状的快速衰弱的风险之下。
15.如权利要求12-14和16-28中任一项所述的方法，其中分析所述定量水平包括确定所述患者是否处于不利的心室重塑的风险之下。
16.如权利要求12-15和17-28中任一项所述的方法，其中分析所述定量的水平包括确定所述患者是否处于心律失常的风险之下。
17.如权利要求12-16和18-28中任一项所述的方法，其中分析所述定量的水平包括将定量的水平与参考正常水平进行比较。
18.如权利要求12-17和19-28中任一项所述的方法，其中分析所述定量的水平包括使用所述定量水平将所述患者放入与心力衰竭进展风险相关的一个类别集之一中。
19.如权利要求12-18和20-28中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少三个，该组由以下各项组成:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFNg、BNP、sST2、ΜΜΡ-2、ΜΜΡ-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2、--ΜΡ-4。
20.如权利要求12-19和21-28中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少四个，该组由以下各项组成:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFNg、BNP、sST2、ΜΜΡ-2、ΜΜΡ-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2、--ΜΡ-4。
21.如权利要求12-20和22-28中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少五个，该组由以下各项组成:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFNg、BNP、sST2、ΜΜΡ-2、ΜΜΡ-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2、--ΜΡ-4。
22.如权利要求12-21和23-28中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少六个，该组由以下各项组成:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFNg、BNP、sST2、ΜΜΡ-2、ΜΜΡ-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2、--ΜΡ-4。
23.如权利要求12-22和24-28中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括至少 CRP、sTNFR-1I 和 BNP。
24.如权利要求12-23和25-28中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括至少 CRP、sST2、TIMP-1 以及 --ΜΡ-2。
25.如权利要求12-24和26-28中任一项所述的方法，所述生物样品包含血浆。
26.如权利要求12-25和27-28中任一项所述的方法，其中在体外进行水平的定量。
27.如权利要求12-26和28中任一项所述的方法，其中在体内进行水平的定量。
28.如权利要求12-27中任一项所述的方法，进一步包括取得患者的生物样品的步骤。
29.—种诊断患者的方法: 定量患者的生物样品中的一组生物标记物中的一种或多种的水平；并且 至少部分基于所述定量的水平诊断所述患者； 其中所述组的生物标记物包括选自下组的至少两个，该组由以下各项组成:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2、--ΜΡ-4。
30.如权利要求29和31-46中任一项所述的方法，其中至少部分基于随时间推移所述定量水平的变化来诊断所述患者。
31.如权利要求29-30和32-46中任一项所述的方法，进一步包括鉴定随时间推移所述定量水平的变化趋势。
32.如权利要求29-31和33-46中任一项所述的方法，其中诊断所述患者包括确定所述患者是否具有独特的心力衰竭病因。
33.如权利要求29-32和34-46中任一项所述的方法，其中诊断所述患者包括将所述定量的水平与指示心力衰竭的参考水平进行比较。
34.如权利要求29-33和35-46中任一项所述的方法，其中诊断所述患者包括将所述定量的水平与指示心力衰竭的参考水平进行比较，并结合分析超声心动图数据。
35.如权利要求29-34和36-46中任一项所述的方法，其中诊断所述患者包括将定量的水平与参考正常水平进行比较。
36.如权利要求29-35和37-46中任一项所述的方法，进一步包括在定量水平的步骤之前选择展现出心力衰竭症状的患者。
37.如权利要求29-36和38-46中任一项所述的方法，所述组的生物标记物包括选自下组的至少三个，该组由以下各项组成:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2 以及 --ΜΡ-4。
38.如权利要求29-37和39-46中任一项所述的方法，所述组的生物标记物包括选自下组的至少四个，该组由以下各项组成:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2、--ΜΡ-4。
39.如权利要求29-38和40-46中任一项所述的方法，所述组的生物标记物包括选自下组的至少五个，该组由以下各项组成:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2、--ΜΡ-4。
40.如权利要求29-39和41-46中任一项所述的方法，所述组的生物标记物包括选自下组的至少六个，该组由以下各项组成:CRP、SGP-130、sIL-2R、sTNFR-11、IFNg、BNP、sST2、MMP-2、MMP-9、--ΜΡ-1、--ΜΡ-2、--ΜΡ-4。
41.如权利要求29-40和42-46中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括至少 CRP、sTNFR-1I 和 BNP。
42.如权利要求29-41和43-46中任一项所述的方法，其中所述组的生物标记物包括至少 CRP、sST2、TIMP-1 以及 --ΜΡ-2。
43.如权利要求29-42和44-46中任一项所述的方法，所述生物样品包含血浆。
44.如权利要求29-43和45-46中任一项所述的方法，其中在体外进行水平的定量。
45.如权利要求29-44和46中任一项所述的方法，其中在体内进行水平的定量。
46.如权利要求29-45中任一项所述的方法，进一步包括取得患者的生物样品的步骤。
【文档编号】G01N33/68GK104136072SQ201380007515
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2013年1月31日 优先权日:2012年1月31日
【发明者】C·M·斯托伦, T·E·迈耶, M·塞思, F·G·斯比纳尔, N·D·沃尔德 申请人:心脏起搏器公司, Musc研究发展基金会