专利名称：杂环二芳基硼酸酯和硫酯杀菌剂的制作方法
植物致病真菌是许多感染和毁坏植物病害的病原。特别是，禾谷类白粉菌病，禾谷类颖枯病，番茄/土豆早疫病，褐斑病，苹果黑星病，葡萄及其它霜霉病，叶枯病，稻瘟病和纹枯病尤其具有破坏性。
虽然现在大批生产的杀菌剂已有供应，但由真菌引起的疾病仍对农作物造成很大的损害。所以，现在正试图研制新的和更有效的可以预防和防治由植物致病真菌引起的病害的杀菌剂。
本发明的一个目的是提供能在生长和收获阶段高效预防和防治农作物的植物致病真菌感染的化合物。本发明的另一目的是提供一种预防，防治或缓解由植物致病真菌引起的疾病的方法。
本发明的以上及其它目的将由以下的具体说明清楚地展示。
本发明说明了杂环二芳基硼酸酯和硫酯化合物及它们作为杀菌剂的应用。
本发明中的杂环二芳基硼酸酯和硫酯具有如结构式I所示的结构 其中X和Y都是独立的卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；m和n都是整数，取0，1，2或3；A是O或S；如果p与q中至少有一个是1，p和q都是相互独立的整数0或1；R，R1，R2和R3都是相互独立的氢，C1-C6烷基或可任选以1个或多个卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，氰基，硝基，C(O)R4或NR5R6基团所取代的一个苯基，并且，当R和R1，或R2和R3和与它们相连的那个碳原子合起来，可形成一个可任选以1至3个C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代的一个五元或六元环烷基环，或者当R或R1，和R2或R3，和与它们相连的碳原子合起来，可形成一个可任选的以1至3个C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代的五元或六环烷基环；Q是W，R7W，或 R7是可任选以1至3个以下基团取代的C1-C3烷基可任选的被一个可以1个或多个卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，氰基，硝基，C(O)R4或NR5R6基团所取代的苯基取代的C1-C6烷基，或可选的被1个或多个卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，氰基，硝基，C(O)R4或NR5R6基团所取代的苯基；W是 R8是氢或C1-C6烷基；R9是C1-C4烷基或可任选的被一个或多个卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基C1-C4卤代烷氧基，氰基，硝基，C(O)R4或NR5R6基团所取代的苯基；R4，R5，R6和R10都是相互独立的氢或C1-C4烷基，而Z是CH或N；或是上述物质的旋光异构体或非对映体。
本发明还涉及用于预防，防治或缓解真菌病害的一些组合剂和一些方法。
植物致病真菌是在生长阶段和收获阶段造成农作物感染和损害的许多疾病的病原。单单在美国，农作物就必须与数千种真菌作斗争。尤其具有破坏性的疾病是，例如禾谷白粉病，禾谷颖枯病，蕃茄/土豆早疫病，褐斑病，苹果黑星病，葡萄及其它霜霉病，叶枯病，稻瘟病，纹枯病等。所以，现在正研究开发用于预防或防治大量的农作物真菌感染的新的，更有效的杀真菌剂。
本发明提供了利用如结构式I所示的杂环二芳基硼酸酯和硫酯化合物杀菌有效量与所述真菌的接触来预防，防治或缓解由真菌，尤其是一种植物致病真菌，引起的病害的方法。
本发明还提供对一株植株，植株的一个部分，植物的种子或根茎，或是供它们生长的水或培养基施以杀菌有效剂量的如结构式I所示的杂环二芳基硼酸酯或硫酯杀真菌剂来防止真菌感染或真菌病的方法。
本发明优选杀真菌剂是具有如结构I的结构的杂环二芳基环硼酸酯类化合物，其中X和Y是相互独立的卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；m和n是相互独立的整数，取0，1或2；A是O；p是1；q是0或1；
R和R1是相互独立的氢或是可任选的被1个或多个卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，或C1-C4卤代烷氧基取代的苯基；Q是W；R7是可任选的被一个或两个以下基团取代的甲基或任选的被可任选以1个或多个卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代的苯环取代的C1-C6烷基，或可任选地被1个或多个卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代的苯基；W是 Z上CH或N。
本发明中特别有效的杂环二芳基硼酸酯类杀真菌剂包括二苯硼酸(邻氯苯基)(对氯苯基)(5-嘧啶基)甲酯；二苯基硼酸1-叔丁基-3-(对-氯苯基)-1-(1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙酯；双(对氟苯基)硼酸1-叔丁基-3-(对氯苯基)-1-(1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙酯；双(对氟苯基)硼酸1-(2，4-二氯苯基)-2-(咪唑-1-基)乙酯；双(对氟苯基)硼酸(邻氯苯基)(对氯苯基)(5-嘧啶)甲酯；和二苯基硼酸1-(2，4-二氯苯基)-2-(咪唑-1-基)乙酯。
此处的卤素包括氟，氯，溴，碘。“C1-C4卤代烷基”，“C1-C6卤代烷基”，“C1-C4卤代烷氧基”，和“C1-C6卤代烷氧基”为分别以1个或多个卤素原子取代的一个C1-C4烷基基团，一个C1-C6烷基基团，一个C1-C4烷氧基基团，和一个C1-C6烷氧基基团。“培养基”一词在此处指包括但并不限于人工养份或土壤的任何可令植株维持，存活或生长的环境。
本发明的如结构式I所示的化合物对预防，防治或缓解小麦白粉病，小麦颖枯病，蕃茄/土豆早疫病，甜菜褐斑病，苹果黑星病，葡萄霜霉病，稻瘟病，葡萄或胡椒的叶枯病等病尤其有用。这些病害分别是由下列病菌所引起的麦类白粉病菌，小麦颖枯病菌，马铃薯早疫病菌，甜菜褐斑病菌，苹果黑星病菌，葡萄霜霉病菌，Pyrianlariagrisea以及甘薯灰霉僵腐病菌。
结构式I所示有杀菌剂杂环二芳基硼酸酯和硫酯的制备可令如结构式II所示的取代杂环化合物和如结构式III所示的二芳基硼酸在一种惰性有机溶剂诸如醚、甲苯以及可选用的共沸去水溶剂中反应而得。反应温度宜取自室温至回流温度，通常在20℃—150℃。反应如流程图I所示。
流程图I 令人惊奇的发现是，本发明的化合物能有效抵抗那些对诸如麦角甾醇途径中的Δ14-脱甲基酶的抑制剂这类杀真菌化合物具有抗性的真菌和由它们引起的病害。
本发明的化合物尤其有利于防治、预防、缓解叶片病害，诸如白粉病，叶枯病，和对顶部果实病害，诸如黑星病，赤斑病和黑斑病。
如果施以杀菌有效剂量的本发明的杂环二芳硼酯和硫酯，也可以使生长阶段或已经结实的植物免受植物真菌病造成的损害。有效剂量取决于目标真菌的敏感性，治疗环境和其他外围环境等因素。实践中，通常以约10ppm到1,000ppm的浓度，最好是50ppm至500ppm浓度的通式I化合物扩散入一个农艺学上认可的液体或固体载体中再施于植株，植株的某一部分，种子或根茎，或是它们生长的培养基。
本发明中的杀菌化合物可配成浓缩液，可乳化浓缩剂，流动性浓缩剂，微乳胶剂等。所指化合物也可以配制成干燥压缩颗粒，颗粒剂，粉剂，浓缩粉剂，浓缩悬浮剂和可湿性粉剂等。这些制剂适合且有助于对种子，根茎，培养基，水和/或叶面的植物保护。这些制剂均包含了一种农艺学认可的惰性的固体或液体载体与如结构式I所示的化合物。
可以考虑将本发明中的杀真菌化合物与有效量的一种或多种以下包括在内但不局限于此的农药混合或复配使用敌菌灵，苯霸灵，苯菌灵，双苯三唑醇，波尔多液，多菌灵，萎锈灵，敌菌丹，克菌丹，百菌清，环唑醇，氯硝胺，乙霉威，烯酰吗啉，烯唑醇，二噻农，多果定，克瘟散，氯苯嘧啶醇，甲呋酰苯胺，苯锈啶，丁苯吗啉，毒菌锡，福美铁，氟硅唑，磺酸胺，粉唑醇，灭菌丹，乙基脘酸，麦穗宁，谷种定，己唑定，抑霉唑，二异丙基苄基硫逐磷酸酯，异菌脲，代森锰锌，代森锰，甲霜灵，代森联，腈菌唑，氟苯嘧啶醇，甲呋酰胺，噁霜灵，氧化灵，戊菌唑，烯丙异噻唑，咪鲜安，丙环唑，吡嘧磷，戊唑醇，噻菌灵，托布津，甲基托布津，三唑酮，三唑醇，嘧菌醇，三环唑，克啉菌(十三吗啉)，特富灵，嗪氨灵，乙烯菌核利和/或代森锌。
如果本发明中的化合物欲与其他农药复配，两者可以混合后同时使用，也可以顺次使用。
以下结合实施例详细说明本发明。本发明的范围仅由权利要求书界定。
实施例1双(对氟苯基)硼酸1-(2，4-二氯苯基)-2-(咪唑-1-基)乙酯的制备。 在氮气环境下将溶于乙醚的β-(2，4-二氯苯)咪唑-1-乙醇(0.58g，2.26mmol)加入二(对氟苯基)硼酸(0.5g，2.29mmol)的乙醚溶液。将反应混合物回流过夜，冷却至室温并搅拌6小时过滤而得固体。用己烷洗涤该固体并干燥后可得白色固体状标题所指产物(1.02g，熔点228—232℃)。
利用相同的过程，但用二苯基硼酸代替双(对氟苯基)硼酸，可得白色固体状的二苯硼酸1-(2，4-二氯苯基)-2-(咪唑-1-基)乙酯。
实施例2二苯硼酸1-叔丁基-3-(对氯苯基)-1-(1氢-1，2，4-三唑-1-甲基)丙基酯的制备 将二苯基硼酸的甲苯溶液(0.11g，0.60mmol)加入至1-(4-氯苯基)-4，4-二甲基-3-(1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基)-3-戊醇(0.21g，0.68mmol)的1∶1乙醚/甲苯溶液中。该反应混合物回流加热三天同时脱水(迪安-斯达克脱水器)，冷却并真空浓缩而得残留物。该残留物用己烷/乙酸乙酯硅胶层析即得淡黄色固态的标题产物，熔点197℃。
利用相同的方法，利用相应的硼酸和取代醇类可得到以下化合物
实施例3化合物体内杀真菌活性的测试化合物以丙酮溶解或悬浮并用含0.05％的吐温20，即一种At-las Chemical Industries生产的聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯表面活性剂，的去离子水稀释至200ppm。
寄主植株被喷洒该测试溶液，干燥后接种真菌。当病症发展至最适态时，根据以下定级范围将病害防治程度分级。每一化合物实验包括接种并治疗的植株，接种但未治疗的植株和一个参照标准。如果进行一次以上的实验，数据取其平均值。所获数据列于表1。
在体内杀菌测试及以下的体外杀菌测试中，所用的化合物的名称一律用编号代替。表1中使用化合物编号。
分级范围级别 范围％病害防治0011—14215—29330—44445—59560—74675—89790—95896—999100
植物致病真菌简写 病名 病原AS 苹果黑星病苹果黑星病菌GDM葡萄霜霉病葡萄霜霉病菌PB 辣椒褐斑病甘薯灰霉僵病病菌RB 稻瘟病Pyricularia griseaSBC甜菜褐斑病甜菜褐斑病菌TEB蕃茄早疫病马铃薯早疫病菌WPM小麦白粉病类白粉病菌WSN小麦颖枯病小麦颖枯病菌作为杀菌剂评价的化合物化合物编号1 双(对氟苯基)硼酸1-(2，4-二氯苯基)-2-(咪唑-1-基)乙酯2 二苯基硼酸(邻氯苯基)(对-氯苯基)(5-嘧啶基)-甲酯3 二苯基硼酸1-叔丁基-3-(对氯苯)-1-(1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙酯4 双(对氯苯基)-硼酸1-叔丁基-3-(对氯苯基)-1-(1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙酯5 双(对氟苯基)硼酸(邻氯苯基)(对氯苯基)(5-嘧啶基)-甲酯6 二苯基硼酸1-(2，4-二氟苯基)-2-(咪唑-1-基)乙酯表I杀真菌剂体内测试化合物 稀释率编号 (ppm) AS GDM PB RB SBC TEB WPM WSN120000086480220093809888320089666680420078766682520070007387620030005080实施例4化合物杀真菌活性的体外测试将所试化合物溶于或悬浮于丙酮并涂布于含有磨散的真菌菌丝/孢子和营养液的凹片上，试料片在21℃培养3至7天。目测生长抑制情况并按下述范围定级。级别％生长抑制0011—29330—59560—89790—999100每个实验包括未处理对照，溶剂空白和对照标准。
测试真菌包括下列植物致病菌腐霉菌(PYTHUL)；棉立枯病菌(RHI280)；黄瓜枯萎病菌(FUSOXC)；和小麦眼斑基腐病菌(PSD-CHE)。
若进行一次以上实验，取平均值。所得数据列于表II。化合物按实施例3所述用编号表示。
表II化合物 稀释率编号 (ppm) FUSOXC PYTHUL RHIZSO PSDCHE125 5570225 9790325 9990425 9990525 0170625 9790实施例5化合物对敏感和抗性真菌菌株杀菌活生的体外测试在96-室微滴平板的每个室中加入200微升真菌接种物[适于小麦颖枯病菌，(对于丙环唑抗性及敏感菌株)和黄瓜黑点病菌(对于氯苯嘧啶醇抗性及敏感菌株)的土豆葡萄糖培养液中50.000分生孢子/ml，适于燕麦散黑穗病(对于三唑酮抗性及敏感菌株)的土豆葡萄糖培养液中250,000担孢子/ml]。化合物溶于或悬于N，N-二甲基甲酰胺并涂于每室。读取最初的OD550值(550nm处的光密度值)。载片在调湿箱中21℃或室温下培养50的54小时。培养期间，含燕麦散黑穗病菌的凹片要不断振荡，而含小麦颖枯病菌或黄瓜黑点病菌的不要振荡。培养之后，再读一次OD500值，依据两次值的不同估计真菌的生长情况。由真菌生长情况数据计算抑制50％生长的化合物浓度(EC50′S)。通过抗性株的EC50′S除以敏感株的EC50′S计算抗性因数。
抗性因数为1.0表示被测的抗性真菌菌株对相应的被测化合物没有交叉抗性。抗性因数大于1.0表示被测的抗性菌株对相应的被测化合物有交叉抗性。
被测化合物的抗性因数如表III所示。
从表III数据看，与氯苯嘧啶醇，戊唑醇和双氯苯咪唑硝酸盐相比，本发明中的化合物对于抗性菌株的抗性显然要小得多。
表III抗性因数被测化合物 小麦颖枯病 燕麦散黑穗病 黄瓜黑点病二苯硼酸(邻-氯苯基)(对- 1.3 1.3—氯苯基)(5-嘧啶基)-甲酯二苯硼酸1-叔丁基-3-(对- 1.8 2.01.7氯苯基)-1-(1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙酯双(对氟苯)硼酸1-叔丁基- 1.9 2.31.33-(对-氯苯基)-1-(1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙酯双(对氟苯)硼酸1-(2，4-二 1.2 2.61.5氯苯基)-2-(咪唑-1-基)乙酯二苯硼酸1-(2，4-二氯苯 1.0 1.61.1基)-2-(咪唑-1-基)乙酯对比化合物氯苯嘧啶醇 9.6 9.9—戊唑醇 6.1 — —氯苯甲氧咪唑硝酸盐 1.8 2.02.0双氯苯咪唑硝酸盐 2.5 4.12.4—＝未测试
权利要求
1.一类化合物，其特征在于具有以下结构式 其中X和Y都是相互独立的卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；m和n都是相互独立的整数，取0，1，2或3；A是O或S；如果p和q中至少有一个是1，那另一个整数0或1；R，R1，R2和R3都是相互独立的氢，可被一个可被一个或多个卤原子，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，氰基，硝基，C(O)R4或NR5R6基团取代的苯环取代的C1-C6烷基，可任选以1个或多个卤原子，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，氰基，硝基，C(O)R4或NR5R6基团取代的苯环，或当R和R1，或R2和R3与它们相连到的那个碳原子合起来可形成可任选地被1个到3个C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代的五元或六元环烷基环，或者，当R或R1，和R2或R3与它们相连到的碳原子合起来可形成一个可任选的以1至3个C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代的五元或六元环烷基环；Q是-W，-R7W或 R7是可任选以1个到3个下述基团取代的C1-C3烷基可任选以一个可任选以1个或多个卤原子，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，氰基，硝基，C(O)R4或NR5R6基团取代的苯环取代的C1-C6烷基，或可任选以1个或多个卤原子，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，氰基，硝基，C(O)R4或NR5R6取代的苯环；W是 R8是氢原子功C1-C6烷基；R9是C1-C6烷基或可任选的被一个或多个卤原子，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，氰基，硝基，C(O)R4或NR5R6基团取代的苯环；R4，R5，R6和R10都是相互独立的氢原子或C1-C4烷基；和Z是CH或N；这些物质或为旋光体异构体或为非对映体异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征还在于，其中m和n都是相互独立的整数，取0，1或2；A是O；p是1；q是0或1；R和R1是相互独立的氢原子，可任选以1个或多个卤原子，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基所取代的苯基取代的C1-C6烷基，或或任选以1个或多个卤原子，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代的苯基；R2和R3是氢原子；Q是-W；和W是
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征还在于，其中m和n是相互独立的值为0或1的整数；X和Y是F；R是氢原子，C1-C4烷基或被一个氯原子所取代的苯基；而R1是由一个氯原子取代的苯基所取代的C1-C3烷基，或被1个或2个氯原子取代的苯基。
4.一种预防，防治或缓解某种真菌引起的病害的方法，其特征在于，它包括将所说的真菌或植株，植株的某一部分，种子或根茎或植株生长的水或土壤与杀伤剂量的具有以下结构的杀真菌剂相接触， 其中X，Y，A，R，R1，R2，R3，Q，p，q，m和n如权利要求1中所述。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，其中m和n是相互独立的值为0，1，或2的整数；A是O；p是1；q是0或1；R和R1是相互独立的氢，可被一个可被一个或多个卤原子，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代的苯基取代的C1-C6烷基，或可任选以1个或多个卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基取代的苯基；R2和R3是氢原子；Q是-W；而W是
6.根据权利要求5所述的方法，其特征还在于，化合物可选自以下物质二苯硼酸(邻氯苯基)(对氯苯基)(5-嘧啶基)甲酯；二苯硼酸1-叔丁基-3-(对氯苯基)-1-(1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙酯；双(对氟苯基)1-叔丁基-3-(对氯苯基)-1-(1氢-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙酯；双(对氟苯基)硼酸1-(2，4-二氯苯基)-2-(咪唑-1-基)乙酯；双(对氟苯基)硼酸(邻氯苯基)(对氯苯基)(5-嘧咪基)甲酯；和二苯硼酸1-(2，4-二氯苯基)-2-(咪唑-1-基)乙酯。
7.根据权利要求10所述的方法，其特征还在于，使用时化合物的浓度约为10ppm到1,000ppm。
8.根据权利要求10所述的方法，其特征还在于，其中的植物致病性真菌对麦角甾醇路径中的Δ14-脱甲基酶的抑制物是具有抗性的。
9.一种用于防治植物致病性真菌的组合物，其特征在于，它包括农艺学上认可的载体和一个有效剂量的具有以下结构的化合物 其中X，Y，A，R，R1，R2，R3，Q，p，q，m和n如权利要求1所述。
10.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，它包括在一个惰性有机溶剂中将一个具有如下结构式II的经取代的杂环化合物HA(CRR1)p(CR2R3)qQ(II)其中A，R，R1，p，R2，R3，q和Q如权利要求1所定义，与具有结构式III的二芳基硼酸反应。
全文摘要
本发明提供了具有结构式I的杂环二芳基硼酸酯和硫代酯化合物，和它们在由真菌引起病害的预防，防治或缓解方面的应用。并且进一步提供了含有这些化合物的用于保护植物免受真菌感染和病害的组合剂和方法。
文档编号A01N55/00GK1129062SQ9511605
公开日1996年8月21日 申请日期1995年9月26日 优先权日1994年9月26日
发明者B·P·帕蒂尔, H·V·T·科特, J·M·拉瓦尼西 申请人:美国氰胺公司