专利名称：血管生成抑制的制作方法
血管生成抑制本申请要求申请于2008年4月7日的美国临时专利申请61/042，936的在先申请 日权益，其题目为“调控血管形成的抑制性的RNA”，并在此全文参考并入。对于美国和其他允许仅通过参考引用即可并入的PCT缔约国，在本申请中引用的 所有专利，专利申请和公开发表文献都以参考引用的方式全文并入。本专利公开文本包含受版权保护的材料。版权所有者不反对任何人复制在美国 专利商标局档案或记录中的本专利文件或专利公开文本，但保留除此之外的任何和所有版 权。
背景技术：
血管生成，即新生血管的形成，发生于健康个体的伤口愈合过程，重建流向受伤组 织的血流，其也发生于某些其他情况中。在没有疾病的情况下，血管生成的过程通常由多种 正调控和负调控因子严格控制。血管生成过度是多种病理状态中的一种因素。例如，异常 的新生血管形成是多种眼部疾病中的一种因素，其可导致眼部大出血和功能失常，促使与 早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞、年龄相关性黄斑变性和其他眼 部疾病相关的视力损失(请见，例如 Joshida et al. , 1999, Histol Histopathol. 14(4) 1287-94)。这些状态是导致失明的主要原因(Aiello，1997，Ophthalmic Res. 29(5) 354-62)。血管生成过度还在其他疾病状态如类风湿性关节炎和牛皮癣中起作用。而且，血 管生成在肿瘤生长和转移中起重要的作用。几种血管生成抑制剂已应用于临床治疗癌症。 因此，在本领域需要新的和更好的血管生成抑制剂。发明概述本发明部分地基于一发现，即微小RNA miR-126在血管生成的过程中起功能性的 作用以及miR-U6抑制剂在体内阻断病理性的血管生成。因此，在一方面，本发明提供了一种在有需要的对象中抑制血管生成的方法，该方 法包括向所述对象给药有效量的一 miR-126的抑制剂。在一些方面，需要抑制血管生成的 所述对象患有类风湿性关节炎、牛皮癣或癌症。在其他方面，需要抑制血管生成的所述对象 患有某种与血管生长过度相关的眼部状态或疾病，例如，眼部新生血管形成、早产儿视网膜 病变、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞、年龄相关性黄斑变性、后葡萄膜炎、病理性近 视和脉络膜动脉硬化。本发明提供了治疗这些疾病和状态的方法。本发明提供的方法可以在任何有需要的对象中，如在任何动物种属中，用于抑制 血管生成，或用于治疗一状态或疾病。在某些实施方式中，所述对象是哺乳动物。在优选的 实施方式中，所述对象是人。本发明提供的方法还可以通过将细胞与有效量的一 miR-126的抑制剂进行接触， 用于降低所述细胞中的miR-126，或抑制所述细胞中的miR-126的表达、功能或活性。所述 细胞可以是有miR-U6表达的任何细胞，包括动物体内的细胞或体外维持的细胞。在一优 选的实施方式中，所述细胞是上皮细胞。本发明所述的miR-U6抑制剂可以是能够与miR_U6结合任何种类的物质。在某些实施方式中，本发明所述的miR-126抑制剂是基于核酸的分子。在优选的实施方式中，本 发明所述的基于核酸的分子是反义寡核苷酸。这样的反义寡核苷酸可以包括，例如，核糖 核苷酸、脱氧核糖核苷酸、2’ -修饰的核苷酸、硫代磷酸酯连接的脱氧核糖核苷酸、肽核酸 (PNA)、锁核酸(LNA)，或其他种天然或非天然产生的核苷酸形式。例如，在一种实施方式中， 本发明所述的miR-126抑制剂是，或包括，吗啉核酸或拮抗核酸(Antagomirs)。在优选的 实施方式中，本发明所述的miR-126抑制剂含有一核苷酸序列，其与本 申请中提供的SEQ ID. NO. 1和/或SEQ ID. NO. 2可形成双链体(duplex)。在其他的优选实 施方式中，本发明所述的miR-126抑制剂含有本申请中提供的SEQ ID. NO. 4、SEQ ID. NO. 5 或SEQ ID. NO. 6的核苷酸序列。本发明还提供了分离的核酸，其能与SEQ ID. NO. 1和/或SEQ ID. NO. 2形成双链， 例如具有本申请中提供的SEQ ID. NO. 4、SEQ ID. NO. 5或SEQ ID. NO. 6的序列的核苷酸。本发明还提供了药物组分，其含有本发明所述的miR-126抑制剂，以及含有编码 本发明所述的miR-126抑制剂的核酸的表达载体。本发明的这些以及其他实施方式在本申请的通篇都有描述，包括在实施例部分以 及在权利要求部分。附图简要说明
图1、核酸印迹显示，在用不同细胞因子处理的内皮细胞中有miR-126的表达，但 在其他细胞种类如平滑肌细胞和成纤维细胞中没有表达。图2、2’ O-Me miR-126减少在新生儿的视网膜中的血管形成。图2A显示了视网 膜血管结构在对照状态和在使用2，O-Me修饰的miR-126抑制剂(具有SEQ ID. NO. 4的序 列)处理后的示例图片。图2B显示了在6只小鼠中注射后血管闭合和新生毛细血管丛的数量。图3、2’ O-Me miR-126在氧气诱导的视网膜病变模型中减少了新生儿视网膜中的 血管形成。图3A显示了视网膜血管结构在对照状态和在使用2’0-Me修饰的miR-126抑制 剂(具有SEQ ID. NO. 4的序列)处理后的示例图片。图3B显示了在6只小鼠中注射后血 管闭合和新生毛细血管丛的数量。图4、miR-126在氧气诱导的视网膜病变模型中减少了新生儿视网膜中的血管形 成。图4A显示了视网膜血管结构在对照状态和在使用miR-126的反义寡核苷酸处理后的 示例图片，所述miR-126的反义寡核苷酸具有硫代磷酸酯连接修饰和2’ O-Me修饰。且具 有通过羟基脯氨酸连接的胆固醇5，GSCSAUUAUUACUCACGGUACSGSA 3，Chol (SEQ ID N0:5，下 标s表示硫代磷酸酯连接)和对照。图4B显示了在6只小鼠中注射后血管闭合和新生毛 细血管丛的数量。图5、miR-126是斑马鱼正常模式发育(patterning)中所必需，且可能与VEGF-A 通路相互作用。(A)Tg(flil:EGFP)yl斑马鱼在未注射(左)和注射了 20ng miR-126的吗 啉核酸(右)后的共聚焦图像。(B)注射了 mir-126M0、VEGF-AMO或两者都注射的变异鱼 样本的共聚焦图片。(C)变异的fli-lgfp斑马鱼的表型分析。根据观察者无标记的观察评 估，VEGF-A MO (0. 5ng)和miR_126M0 (7. 5ng)都不能单独引起显著的血管生成表型，但是两 种吗啉核酸联用却导致了严重的血管生成表型。图6、miR-126。抑制miR-126可在缺血诱发的新生儿视网膜病变中防止新生毛细血管丛的形成。对C57/BL6/129S小鼠进行氧气诱导的视网膜病变，然后在出生后12天 对其一只眼进行玻璃体内注射抗miR-126 2’ O-Me，在另一只眼中注射对照2’ O-Me。用 整体染色显微观察术检察视网膜。用反义2’ O-Me寡核苷酸抑制miR-126可减少血管 生成。(A)用同工凝集素B4-FITC对视网膜血管结构染色的示例图片，显示了血管闭合 (vaso-obliteration)和新生血管形成(标尺，1mm)。(B)在6只小鼠中注射后血管闭合和 新生毛细血管丛的数量。*P小于或等于0. 005。(C)在表达可诱导的miR-126的HEK293细 胞中，含有miR-126预测的mRNA靶点的3’UTR的构建子在miR-126存在时(诱导)或缺失 时(未诱导)的相对荧光素酶活性。对每一个3’ UTR构建子，未诱导的细胞的荧光素酶水 平被设为1。发明内容具体说明本发明基于一 发现，即微小RNA miR-126在血管生成的过程中起功能性的作用以 及miR-126抑制剂在体内阻断病理性的血管生成。因此，本发明提供了 miR-126抑制剂， 其可用于抑制血管生成，以及其可用于，例如，治疗涉及异常过度或不必要的血管生长的状 态。本申请中描述了本发明的这些和其他方面。单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数形式，除非上下文明确另行指示。术语“大约”在本申请中是指接近于、在某个区域、粗略地或大概。当术语“大约” 与一数字范围一起使用时，其对所述范围进行修饰，延展所述数值的上边界和下边界。总体 上，术语“大约”在本申请中用于将某一数值修饰为在所述值以上或以下有20%的变动。涉及血管生成的状态血管生成(angiogenesis)的过程，在本申请中也被称为新生血管形成 (neovascularization)，是新血管形成的基础过程。该过程包括血管内皮细胞迁移进入组 织，然后这些内皮细胞聚集形成管道。血管生成可以被外源的血管生成物质所诱导，或者也 可以是自然条件的结果。该过程为多种正常身体活动所必需，例如，生殖、发育和伤口修复。 虽然该过程还没有被完全认知，但是它涉及对内皮细胞一即毛细血管的主要细胞一的生 长和迁移具刺激和抑制作用的多种分子之间的复杂的相互作用。在正常条件下，这些分子 看起来是将微血管结构维持在一个静止期(即，没有毛细血管生长)，并持续较长的时间， 可以是几年或甚至几十年。一个内皮细胞的更新时间可以是大约一千天。但是，在适当的条 件下(如，在伤口修复过程中)，这些同样的细胞可以在非常短的时间里快速增殖和更新， 在这些情况下通常的更新率可以是5天(Folkman and Shing，1989，J. Biol. Chem. 267 (16) 10931-10934 ；Folkman and Klagsbrun, 1987，Science 235 442-447)。虽然血管生成在正常条件下是被高度调控的过程，但是许多疾病(定性为“血管 生成疾病”)都是由血管生成所驱动，或牵涉血管生成。在这样的疾病状态中，血管生成可 以是引起疾病的直接原因，也可以使已有病理状态更加恶化。许多状态都涉及异常、过度或不必要的血管生成，本发明的方法和组分可以用于 治疗这样的状态。在健康哺乳动物的眼睛中，角膜和玻璃体都不含有血管，而且这两个部分都 具有抗血管生成的活性(Brem et al. , 1977, Am. Ophthalmol. 84 323 ；Henkind, 1978, Am. Ophthalmol. 85 287 ；Kaminska and Niederkom,1993,Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 34 222)。角膜中不能排除血管则可能关系到视觉灵敏度丧失、浑浊化和异常愈合(Kaminska and Niederkom，1993，Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 34 222)。 脉络膜新生血管形成发生在一些具有玻璃膜异常和/或视网膜色素上皮(RPE)异 常的疾病中，最常见的是年龄相关性黄斑变性(或ARMD)。玻璃膜是一个5层的细胞外的 膜结构，将脉络膜毛细血管层与RPE分隔开来；其看起来是提供了一个物理和生化屏障以 防止血管入侵视网膜下腔。在实验动物包括猴子和小鼠中，通过用激光光凝法破坏玻璃膜 (Miller et al. , 1986 ；Tobe et al.，1998)，可有效造成脉络膜新生血管形成。除ARMD以外，其他涉及新生血管形成过度的眼病状态包括，糖尿病性视网膜病变 (DR)、病理性近视、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病变(ROP)、以及新生血管性青光眼。在 这些疾病中，新生血管从视网膜循环中发散出来，其危及眼内大出血和牵引性视网膜脱落 以及随后的视力损失。ROP是儿童失明的一个主要原因，其产生是由于对早产新生儿的氧气 供给抑制了视网膜血管内皮生长因子(VEGF)的生成。因此，新生儿表现出高氧导致的视网 膜血管退化，当暴露在正常的室内空气中时，新生儿的视网膜就会变得缺血。这种状态反过 来又导致了对视网膜新生血管形成的刺激。糖尿病性视网膜病变(DR)是一种慢性高血糖所致糖尿病的并发症。其产生是由 于视网膜血管泄漏和视网膜、视神经和虹膜上新生血管的生长而导致。泄漏的血管导致视 网膜肿胀和视力损失。DR的病理机制包括毛细血管闭合或减少、内皮细胞损伤、视网膜血流 减少导致随后的局部缺血、新生血管形成，以及血管-视网膜屏障被破坏。在视神经和视网 膜上生长的新生血管也会出血，导致严重的视力损失。此外，在虹膜中的新生血管可阻塞眼 部导管，并可导致眼部的极度高压且伴随强烈的疼痛和可能的眼部丧失。DR可影响几乎每 个患有糖尿病的人。总体上，患糖尿病的时间越长，发展出DR的危险就越大。最终，几乎每 一个患有少年发作型糖尿病的人都发展出了 DR的某些症状。那些在生命晚些时候患上糖 尿病的人也有DR的风险。本发明的所述组分和方法可以用于治疗和/或预防以上描述的状态，包括但不限 于，早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞、年龄相关性黄斑变性(或 ARMD)、后葡萄膜炎、病理性近视和脉络膜动脉硬化。本领域的技术人员会意识到与涉及血 管生成异常的其他眼部疾病。所有的这些状态都在本发明的范围内，并且本发明的所述组 分和方法可以用于治疗或预防所有涉及血管生成异常过度的这样的眼部状态。实体瘤的生长和转移通常依赖于血管生成(J. Folkman, Cancer Res.，46 467-473 (1986)，J. Folkman, J. Natl. Cancer Inst.，82 :4_6 (1989))。增大到大于 2mm 的肿 瘤可以通过诱导新的毛细血管生长来获得自身的血液供给。一旦这些新的血管埋植入肿瘤 内，它们就为肿瘤细胞提供了一种途径使其可进入循环系统并转移到远端位置如肝脏、肺 部以及骨骼(N. ffeidner, et. al, N. Engl. J. Med.，324 :1_8(1991))。确实，肿瘤诱导的血管 生成通常是肿瘤生长所必需。多种抗癌药物都是通过抑制肿瘤血管生成来起效。同样地，本发明所述的组分和 方法可用于抑制癌症中肿瘤的生长和/或转移，癌症包括但不限于，乳腺癌、肺癌、头颈癌、 脑癌、腹部癌症、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胃肠癌、神经胶质瘤、肝癌、舌癌、神经母细胞 瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、多发性骨髓瘤、皮肤 癌(如黑色素瘤)、淋巴瘤以及其他血液癌症。
另外，涉及血管生成异常的状态包括但不限于，类风湿性关节炎、牛皮癣，和多种 炎症疾病。例如，在关节炎中，新近形成的毛细血管可能侵入关节并破坏软骨。本发明所述 的组分和方法可用于治疗或预防这样的状态。 微小RNA miR-126微小RNA(miRNAs)是一类单链非编码RNA(ncRNAs)，其在植物和动物的进化中一 直保守。成熟的miRNA —般长度为大约17-24个核苷酸，但也可能更长或更短。它们在细胞 中从miRNA前体开始，经过一系列的RNA处理步骤而生成。首先生成一个具有发卡结构的 pri-miRNA。成熟的miRNA位于这个前体发卡的一臂/链(发卡的对应链，也称为星号(*) 链，通常被降解掉(请见，Wang et al，2008，Dev. Cell, 15，ρ 261-271))。所述 pri-miRNA 在细胞核中被处理形成pre-miRNA，其被运出到细胞质。所述pre-miRNA在细胞质中进行进 一步的处理形成成熟的miRNA。成熟的miRNA在转录后阶段根据Watson-Crick碱基配对 与靶基因的mRNA结合，且抑制其靶基因的表达。已经发现miRNA在多种生物过程中发挥作 用，包括发育时间调控、分化、凋亡、细胞增殖、器官发育和代谢。本发明涉及称作miR-126的微小RNA。miR-126衍生自其发卡前体的一条链，而 miR-126*(—个不同的序列)衍生自同样的发卡前体的对应链(如文献所描述Wang et al.，2008，Dev. Cell, 15，ρ 261-271，其内容在此参考并入)。之前的研究表明，miR-126富集在具有血管构成的组织中，例如心脏和肺(请见 Lagos-Quintana et al. ,2002 Current Biology，12，p735_739，禾口 Wienholds et al., 2005，Science，309，ρ310-311)。但是，在本发明以前，miR-126的功能几乎是未知。本发明 部分地基于一个发现，即微小RNAmiR-126调控体内血管生成，以及miR-126抑制剂在体内 可以抑制病理性血管生成，这在本申请实施例部分有更加完整的描述。在本申请中，术语“miR-126”是指具有序列UCGUACC⑶GAGUAAUAAUGCG(22个核苷 酸，SEQ ID NO. 2，见表 1)或UCGUACC⑶GAGUAAUAAUGC(SEQ ID NO. 1，其包括 SEQ ID NO. 2 的 前21个核苷酸，见表1)的miRNA，以及其同源物。miR-126的序列在进化中一直高度保守， 在人、大鼠、狗、鸡、斑马鱼和河豚中100%保守，在如下文献中有描述Wang et al. ,2008, Dev.Cell,15，ρ 261-271。在某些实施方式中，本发明是关于miR-126和具有或包含SEQ ID NO. 1或SEQ ID N0. 2的核苷酸及其同源物。另外，本发明是关于SEQ ID NOs. 1和2的片段和变异体，其结合 miR-126靶基因并调控血管生成。因此，本发明的SEQ ID NOs. 1和2的片段和变异体具有 与SEQ ID NOs. 1或2大于大约70 %，或大于大约75 %，或大于大约80 %，或大于大约85 %， 或大于大约90%，或大于大约95%，或大于大约99%的核苷酸相似度，并且与miR-126靶 基因结合并调控血管生成。另外，本发明还提供了 SEQ ID NOs. 1和2的片段和变异体，其 有一定数量的核苷酸不同于SEQ ID NOs. 1和2。例如，在一种实施方式中，本发明提供了 序列，其有不多于10个核苷酸不同于SEQ ID NOs. 1或2，或不多于9个核苷酸，或不多于8 个核苷酸，或不多于7个核苷酸，或不多于6个核苷酸，或不多于5个核苷酸，或不多于4个 核苷酸，或不多于3个核苷酸，或不多于2个核苷酸，或不多于1个核苷酸，并且与miR-126 靶基因结合并调控血管生成。在优选的实施方式中，本发明是关于miR-126的抑制剂以及使用这样的抑制剂来 抑制血管生成的方法，下面有更全面的描述。
表1.核苷酸序列
权利要求
1.一种在有需要的对象中抑制血管生成的方法，所述方法包括向所述对象给药有效量 的一 miR-126的抑制剂。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述对象患有选自下组的一种状态眼部新生血管 形成、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞、年龄相关性黄斑变性、后 葡萄膜炎、病理性近视、脉络膜动脉硬化、类风湿性关节炎、牛皮癣和癌症。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述对象是哺乳动物。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述对象是人。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述miR-126的抑制剂是基于核酸的抑制剂。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述基于核酸的抑制剂是反义寡核苷酸。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述反义寡核苷酸包括核糖核苷酸、脱氧核糖核苷 酸、2’ -修饰的核苷酸、硫代磷酸酯连接的脱氧核糖核苷酸、肽核酸(PNA)或锁核酸(LNA)。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述反义寡核苷酸包括吗啉核酸或拮抗核酸。
9.如权利要求5所述的方法，其中所述基于核酸的miR-126的抑制剂包括一能够与SEQ ID. NO. 1或SEQ ID. NO. 2形成双链体的核苷酸序列。
10.如权利要求5所述的方法，其中所述基于核酸的miR-U6的抑制剂包括一选自下组 的核苷酸序列SEQ ID. NO. 4、SEQ ID. NO. 5 和 SEQ ID. NO. 6。
11.一种在有需要的对象中治疗涉及血管生长过度的眼部疾病的方法，所述方法包括 向所述对象给药有效量的miR-126的一抑制剂。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述眼部疾病选自下组眼部新生血管形成、早产 儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞、年龄相关性黄斑变性、后葡萄膜炎、 病理性近视和脉络膜动脉硬化。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述对象是哺乳动物。
14.如权利要求11所述的方法，其中所述对象是人。
15.如权利要求11所述的方法，其中所述miR-126的抑制剂是基于核酸的抑制剂。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述基于核酸的抑制剂是反义寡核苷酸。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述反义寡核苷酸包括核糖核苷酸、脱氧核糖 核苷酸、2’ -修饰的核苷酸、硫代磷酸酯连接的脱氧核糖核苷酸、肽核酸(PNA)或锁核酸 (LNA)。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述反义寡核苷酸包括吗啉核酸或拮抗核酸。
19.如权利要求15所述的方法，其中所述基于核酸的miR-126的抑制剂包括一能够与 SEQ ID. NO. 1或SEQ ID. NO. 2形成双链体的核苷酸序列。
20.如权利要求15所述的方法，其中所述基于核酸的miR-126的抑制剂包括一选自下 组的核苷酸序列SEQ ID. NO. 4、SEQ ID. NO. 5 和 SEQ ID. NO. 6。
21.如权利要求11所述的方法，其中所述抑制剂通过眼内给药。
22.—种在一细胞中减少miR-U6的量的方法，所述方法包括用有效量的一miR-U6的 抑制剂接触一细胞。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述细胞在一动物中。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述细胞在体外。
25.如权利要求22所述的方法，其中所述细胞是内皮细胞。
26.如权利要求22所述的方法，其中所述miR-126的抑制剂是基于核酸的抑制剂。
27.如权利要求沈所述的方法，其中所述基于核酸的抑制剂是反义寡核苷酸。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述反义寡核苷酸包括核糖核苷酸、脱氧核糖 核苷酸、2’ -修饰的核苷酸、硫代磷酸酯连接的脱氧核糖核苷酸、肽核酸(PNA)或锁核酸 (LNA)。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述反义寡核苷酸包括吗啉核酸或拮抗核酸。
30.如权利要求沈所述的方法，其中所述基于核酸的miR-126的抑制剂包括一能够与 SEQ ID. NO. 1或SEQ ID. NO. 2形成双链体的核苷酸序列。
31.如权利要求沈所述的方法，其中所述基于核酸的miR-126的抑制剂包括一选自下 组的核苷酸序列SEQ ID. NO. 4、SEQ ID. NO. 5 和 SEQ ID. NO. 6。
32.一种在细胞中抑制miR-U6表达的方法，所述方法包括用有效量的miR-U6的一抑 制剂接触一细胞。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述细胞在一动物中。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述细胞在体外。
35.如权利要求32所述的方法，其中所述细胞是内皮细胞。
36.如权利要求32所述的方法，其中所述miR-126的抑制剂是基于核酸的抑制剂。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述基于核酸的抑制剂是反义寡核苷酸。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述反义寡核苷酸包括核糖核苷酸、脱氧核糖 核苷酸、2’ -修饰的核苷酸、硫代磷酸酯连接的脱氧核糖核苷酸、肽核酸(PNA)或锁核酸 (LNA)。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述反义寡核苷酸包括吗啉核酸或拮抗核酸。
40.如权利要求36所述的方法，其中所述基于核酸的miR-126的抑制剂包括一能够与 SEQ ID. NO. 1或SEQ ID. NO. 2形成双链体的核苷酸序列。
41.如权利要求36所述的方法，其中所述基于核酸的miR-126的抑制剂包括一选自下 组的核苷酸序列SEQ ID. NO. 4、SEQ ID. NO. 5 和 SEQ ID. NO. 6。
42.一种分离的核酸，其含有一可与SEQ ID. NO. 1或SEQ ID. NO. 2形成双链体的核酸序列。
43.—种分离的核酸，其含有一选自下组的核酸序列SEQ ID. NO. 4,SEQ ID. NO. 5和SEQ ID. NO. 6。
44.一种药物成分，其含有如权利要求42或43所述的任一核酸以及一种药用可接受载剂。
45.一种表达载体，其含有操作地连接于一启动子的如权利要求42或43所述的任一核
全文摘要
本发明涉及微小RNA miR-126和调控血管生成的miR-126的抑制剂。本发明提供了抑制miR-126以及在体内抑制血管生成的组分和方法。
文档编号C12Q1/68GK102046810SQ200980119638
公开日2011年5月4日 申请日期2009年4月7日 优先权日2008年4月7日
发明者M·拉各斯-奎因-塔纳, S·H·查瓦拉, S·拉法 申请人:康奈尔研究基金公司