专利名称：7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环［4.2.0］辛-2-烯-2-羧酸的制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢抗生素中间体的制备方法，更具体而言，涉及7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸的制备方法。
背景技术：
头孢抗生素是一类广谱半合成抗生素，第一个头孢抗生素在20世纪60年代问世，目前上市品种已达60余种，产量占世界上抗生素产量的60 %以上。头孢抗生素与青霉素相比具有抗菌谱较广，耐青霉素酶，疗效高、毒性低，过敏反应少等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。头孢抗生素的制备一般采用半合成方法，以母核7-ACA为起始原料进行C-3位基团修饰，或者是为以母核GCLE为原料进行C-3位基团修饰后脱去保护基，得到相应的头孢抗生素中间体。由于中间体的质量直接影响最后成品的质量，因此制备质量优良的中间体成为制备高品质的头孢抗生素的关键因素。用于制备头孢克肟或头孢地尼的中间体是7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸,其分子式是C9HltlN2O3S,分子量是226. 25，化学结构式如下所示
权利要求
1.一种7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]羊-2-烯-2-羧酸的制备方法，该方法包括如下步骤 步骤1:以7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯为起始原料，在苯酚作用下脱去4位羧基保护物，得到7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸；所得到的7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸在水和青霉素酰化酶存在下，在pH为7. 0 8. 5的条件下酶解脱去7位胺基的保护基苯乙酸基，得到含有氨基_3_乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸碱性盐的水溶液； 步骤2 :向步骤I得到的含有7_氛基_3_乙稀基-8-氧代_5_硫杂-1-氣杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸碱性盐的水溶液，在温度0 50°C下加入有机溶剂后再加入酸或是直接加入酸，析出7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸固体，但并不进行固液分离，而是继续加入酸，使得7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸逐步溶解，得到含有7-氨基_3_乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]羊-2-烯-2-羧酸酸性盐的溶液；该溶液经有机萃取溶剂萃取后，向水相中加入碱使7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂_1_氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸析出，搅拌养晶，过滤、洗漆、干燥，得到7-氨基_3_乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]羊-2-烯-2-羧酸固体； 其中，在所述步骤2中，所述有机溶剂是低级醇、低级酮、低级酯或其混合物；所述有机萃取溶剂是酯、烷烃或卤代烃，所述的酯是乙酸乙酯或乙酸丁酯，烷烃是石油醚，卤代烃是二氯甲烷或三氯甲烷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，在所述步骤I中，所述7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯在苯酚作用下脱去羧基上的保护基团对甲氧基苄基，脱保护的温度在42-60°C，反应时间为I 15小时，7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与苯酚的重量比为1:1. 5 10; 在脱去羧基保护基之后，加入乙酸乙酯(或乙酸丁酯)和水，振摇后静止分层，分出水层，得到7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸水溶液；该水溶液浓度控制在lwt% IOwt %，可以非必需地进行活性碳脱色，然后加入青霉素酰化酶，用碱调节pH为7. 0 8. 5，该碱为氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三正丁胺或三乙胺，在20 40°C进行酶解，酶解反应时间为2 20小时，其中7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与青霉素酰化酶的重量比为1: 0.5 5;在酶解反应完成后，过滤出酶，得到含有7-氨基_3_乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]羊-2-烯-2-羧酸喊性盐的水溶液。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是，在所述步骤I中，所述7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯在苯酚作用下脱去羧基上的保护基团对甲氧基苄基，脱保护的温度在45-50°C，反应时间为2 10小时，7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与苯酚的重量比为1:2 5; 在脱去羧基保护基之后，加入乙酸乙酯(或乙酸丁酯)和水，振摇后静止分层，分出水层，得到7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸水溶液；该水溶液浓度控制在2wt% 5wt%，可以非必需地进行活性碳脱色，然后加入青霉素酰化酶，用碱调节pH为7. 5 8. 2，该碱为氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三正丁胺或三乙胺，在28-35°C进行酶解，酶解反应时间为4 10小时，其中7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯与青霉素酰化酶的重量比为1:1 3;在酶解反应完成后，过滤出酶，得到含有7-氨基_3_乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]羊-2-烯-2-羧酸喊性盐的水溶液。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征是，在所述步骤2中，步骤I所得到的含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸碱性盐的水溶液，其浓度为0. 5wt% 5wt%，在0 50°C的温度下，可以非必需地加入有机溶剂再加入酸或是直接加入酸，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯，且该有机溶剂与7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-头孢烷酸对甲氧基苄酯的体积重量比为 0.1 IOml :1g ； 在所述步骤2中，所述的酸是盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸或其混合物； 所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氨水、三乙胺、三正丁胺、氢氧化钠或氢氧化钾； 在所述步骤2中，含有7_氛基-3-乙稀基-8-氧代-5-硫杂-1-氣杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸酸性盐的溶液在有机萃取溶剂萃取前或后，可以进行活性碳脱色步骤；在用碱调节溶液pH析出7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸固体的过程中，将溶液终点pH控制在3. 0 6. 0，搅拌养晶，过滤、洗涤、干燥，得到氨基_3_乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸固体。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是，在所述步骤2中，步骤I所得到的含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸碱性盐的水溶液，其浓度为Iwt% 2. 5wt%，在15 30°C的温度下，可以非必需地加入有机溶剂再加入酸或是直接加入酸，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙酸丁酯，且该有机溶剂与7-苯乙酰胺基-3-乙烯基-头孢烷酸对甲氧基苄酯的体积重量比为I 5ml : lg。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是，在所述步骤2中，所述的酸是9wt% 36wt*%盐酸或5wt*% 10wt*%硫酸。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是，在所述步骤2中，所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠或氨水。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是，在所述步骤2中，在用碱调节溶液pH析出7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸固体的过程中，将溶液终点PH控制在3. 5 5. 5，搅拌养晶，过滤、洗涤、干燥，得到7-氨基-3-乙烯基_8_氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]羊-2-烯-2-羧酸固体。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是，在所述步骤2中，在用碱调节溶液pH析出7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸固体的过程中，将溶液终点PH控制在4. 0 5. 0，搅拌养晶，过滤、洗涤、干燥，得到7-氨基-3-乙烯基_8_氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]羊-2-烯-2-羧酸固体。
全文摘要
本发明涉及7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备方法，包括步骤1，GVNE在苯酚作用下脱去4位羧基保护物，在青霉素酰化酶存在下脱去7位胺基保护基，得到含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸碱性盐的水溶液；步骤2，向步骤1得到的水溶液，加入酸，使7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸固体析出后又溶解，得到含有7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酸性盐的溶液；该溶液经有机萃取溶剂萃取后，向水相中加入碱使7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸析出，得到色泽浅、杂质含量低的7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
文档编号C12P35/02GK103060417SQ20111031981
公开日2013年4月24日 申请日期2011年10月19日 优先权日2011年10月19日
发明者刘丹青, 冯胜昔, 梁少娟, 朱艺基, 王妙英, 金国有 申请人:广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂