供给营养素的制剂和方法
【专利说明】供给营养轰的制剂和方法
[0001 ] 本申请是申请号为201180011166.8 (国际申请号为PCT/US2011/026000)、申请日 为2011年2月24日、发明名称为"供给营养素的制剂和方法"的中国专利申请的分案申请。 发明领域
[0002] 本申请设及改善的肠内营养制剂，所述制剂含有精氨酸、谷氨酷胺、二十二碳六締 酸化HA)和花生四締酸(ARA)中的一种或多种，还设及对患有营养缺乏的群体(例如早产儿） 提供水溶性和脂溶性形式的小体积营养支持的方法。本申请的液体营养制剂可含有经高度 纯化的曰-乳白蛋白稳定化的DHA乳剂，DHA乳剂可分散到水性组分中，所述水性组分含有营 养素例如花生四締酸(ARA)、精氨酸、谷氨酷胺、精氨酷-谷氨酷胺二肤、丙氨酷-谷氨酷胺二 肤、其它氨基酸、维生素、矿物质和附加营养素，或者前述物质的组合。所述营养制剂可适合 于经鼻胃管供给、胃饲、经幽口施用和/或任何其它导致所述营养制剂引入受治疗者消化道 的施用方式。
【背景技术】
[0003] 本申请设及改善的肠内营养制剂，所述营养制剂针对严重患病群体的营养缺乏W 及经常由运些缺陷所引起的生理的和其它方面的后果。特别是，本申请针对接受部分或完 全胃肠外营养的受治疗者中可出现的营养缺乏。
[0004] 早熟婴儿的营养支持是很重要的，因为短期存活、长期生长和发育成问题。当对早 产儿提供营养支持时，重要的目标包括:提高生长率和增加营养素，其程度相当于在胎儿发 育过程中所实现的;优化神经发育结果W及为长期健康奠定强有力的基础。然而，因为严重 患病的低出生体重的早熟婴儿由于伴发的病理状态或肠道和其它器官系统不成熟而经常 不能耐受传统的肠内饲喂，运些目标并非轻易实现的。因此，完全胃肠外营养(TPN)成为唯 一或优选的提供营养支持的方法。尽管TPN可挽救生命，但它并不是营养支持的完美方式。 TPN缺乏许多关键的营养素，其局限性对婴儿可具有长期的生理上和发育上的后果。
[000引事实上，TPN无法提供有价值的营养素，例如谷氨酷胺。谷氨酷胺在传统上被分类 为"非必需"氨基酸，因为它可在几乎所有组织中被内源性合成。谷氨酷胺对发育很重要，因 为它是快速分裂细胞(例如肠内的肠细胞和淋己细胞)的主要动力源。
[0006] 对于进行正常饮食的健康个体来说是无需补充谷氨酷胺的。然而，在遭受严重分 解代谢的严重患病患者(例如严重疾病和/或早熟婴儿）中，细胞内的谷氨酷胺储备可变得 衰竭，生物合成的通路通常不能满足代谢谷氨酷胺的组织增长的需要。因此谷氨酷胺成为 "条件性必需"氨基酸。
[0007] 早产时，早熟婴儿面对胎盘谷氨酷胺供应的突然丧失。另外，运样的婴儿经常严重 患病并且面对众多可快速消耗他们可获得的谷氨酷胺储备的生理性应激。胃肠外营养和 TPN氨基酸溶液中缺乏谷氨酷胺加剧了该问题。由于谷氨酷胺在溶液中不稳定，胃肠外营养 源经常缺乏谷氨酷胺。
[0008] 同样，存在着将接受TPN支持的早熟婴儿置于精氨酸缺乏风险的若干因素。精氨酸 是未成熟哺乳动物最大生长的必需氨基酸。精氨酸是由谷氨酷胺、谷氨酸和脯氨酸通过 人体内的肠-肾轴合成的。更具体而言，瓜氨酸由谷氨酷胺、谷氨酸和脯氨酸在肠内的肠细 胞的线粒体内合成，由小肠释放，并主要由肾脏所摄取用于产生精氨酸。在人类婴儿中，大 多数在肠细胞内合成的瓜氨酸就地被转化为精氨酸。1^-精氨酸是合成一氧化氮(NO)的底 物，一氧化氮是系统循环、胃肠循环W及肺循环的有效血管舒张剂。内皮一氧化氮(NO)是血 管灌流的重要调节剂，并且NO发挥抗感染和血管舒张的作用，运设及到粘膜完整性的维持、 肠道屏障功能、面对炎症或创伤时肠粘膜血流的调节W及从胎儿到新生儿循环的正常转 变。
[0009] 精氨酸也是氨的解毒中所需的。因此，作为精氨酸缺乏的结果，威胁生命的高血氨 可在早熟婴儿中出现。早熟婴儿具有发育不完全的精氨酸合成通路，肠道瓜氨酸量减少，从 而降低了产生内源性精氨酸的能力，因而需要对他们的饮食补充精氨酸。重要的是，补充的 精氨酸可预防接受TPN的早熟婴儿的高血氨。
[0010] 此外，应激通常引起接受重症监护的早熟婴儿的精氨酸和谷氨酷胺两者的丧失。 (Neu J. Glutamine supplements in premature infants: why and how (早賽省婴儿中谷 氨酷胺的补充：原因和方法），J Pedia化 Gastroenterol Nu化.2003;37(5):533-535.)。 然而正如前面讨论过的，商用的TPN溶液不含谷氨酷胺，也不含有足量的精氨酸。
[0011] 然而，有证据提示精氨酸是接受TPN的早熟婴儿的必需氨基酸。举例来说，患有坏 死性肠炎和持续性肺高血压的早熟婴儿的血浆精氨酸浓度降低，且精氨酸的利用度可能是 限制该群体内NO形成的重要因素。已表明早熟婴儿中的血浆k精氨酸水平低，且与呼吸窘 迫综合征的严重程度相关。早熟婴儿中的血浆k精氨酸在诊断出坏死性肠炎时也被发现为 低水平。因此，对低出生体重的婴儿补充精氨酸表现出坏死性肠炎水平的降低，可能由于通 过心精氨酸-一氧化氮合成通路增加了局部一氧化氮的产生，从而改善了肠道微脉管系统 的血流（Amin HJ, Zamora SA, McMillan DD, Fick GH, Butzner JD, Parsons HG, Scott RB. Arginine supplementation prevents necrotizing entercolitis in the premature infant (补充精氨酸预防早熟婴儿的坏死性肠炎）.J Pedia1:;r. 2002; 140 (4) :425-431.)。并且谷氨酷胺和精氨酸的补充在静脉内和肠内谷氨酷胺补充的多中屯、实 验中都显示了在低出生体重婴儿中的安全性（Poindexter BB, Ehrenkranz RA, Stoll BJ, Wright LL, Poole WK, Oh W, Bauer CR,化pile LA, Tyson JE, Carlo WA, Laptook AR, Narendran V, Stevenson DK, Fanaroff AA, Korones SB, Shankaran S, Finer NN, Lemons JA. Parenteral glutamine supplementation does not reduce the risk of mortality or late-onset sepsis in extremely low birth weight infants (胃肠外谷氨酷胺补充并不降低极低出生体重婴儿的死亡率或迟发的脈毒症的风险）. Pediatrics. 2004;113(5):1209-1215 W及Vaughn P, Thomas P, Clark R, Neu J. Enteral glutamine supplementation and morbidity in low birth weight infants (对低出生体重婴儿的肠内谷氨酷胺补充W及发病率）.JPediatr. 2003;142(6):662-668.)0
[0012] 众所周知蛋白质在消化系统中被转化为氨基酸，得到的氨基酸被机体用于生长和 发育。用于治疗或预防措施的蛋白质和肤也已熟知。在肠道寡肤比单独的氨基酸更好地被 吸收。因此，精氨酷-谷氨酷胺或丙氨酷-谷氨酷胺可用作精氨酸和谷氨酷胺的二肤源而不 是单独的氨基酸一精氨酸和谷氨酷胺，W改善制剂的稳定性，或者缘于二聚体较单体具有 提高的溶解性和吸收能力。
[0013] TPN和其它的胃肠外营养补充还提供可忽略量的预先形成的DHA和ARAdDHA是CO -3-脂肪酸，并且是脑和视网膜中量最多的长链多不饱和脂肪酸化CPUFA)，被认为是对婴儿 适当的脑和视力发育所必需的。尽管存在着由饮食中的亚麻酸生物合成的代谢途径，但该 途径从生物能量讲是不利的，哺乳动物由饮食来源提供的预先形成的DHA来获得其大部分 DHA。对于婴儿来说，DHA的来源通常为人乳；然而，提供给早产儿的胃肠外制剂通常缺乏 DHA。
[0014] 胃肠外制剂通常也无法提供足量的花生四締酸(ARA) "ARA是CO-6 LCPUFA，其作为 与血液、肝、肌肉和其它主要器官系统中的憐脂相关的结构脂质发挥作用。ARA通过亚油酸 的延长和去饱和来合成。然而，大部分ARA必须由饮食供给。ARA在快速身体生长期尤为重 要，因此是婴儿营养的重要成分。
[0015] 许多研究显示了供给婴儿的未经补充的早产乳提供不当量的数种营养素，无法满 足早产儿的需要