能迅速开始治疗作用的环氧合酶－2抑制剂组合物的制作方法

专利名称：能迅速开始治疗作用的环氧合酶－2抑制剂组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有选择性环氧合酶-2抑制药物作为活性组分的口服药物组合物，制备所述组合物的方法，通过给治疗对象口服施用所述组合物来治疗环氧合酶-2介导的疾病的方法，和所述组合物在制备药物中的应用。
Dube等人的美国专利5861419公开了据述可用作选择性COX-2抑制药物的取代的吡啶类，包括例如化合物5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶(V)。 欧洲专利申请0863134公开了据述可用作选择性COX-2抑制药物的化合物2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮。
美国专利6034256公开了据述可用作选择性COX-2抑制药物的一系列苯并吡喃类，包括化合物(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(VI)。 包括celecoxib、deracoxib、valdecoxib和rofecoxib在内的很多选择性COX-2抑制药物是疏水性的，并且在水中的溶解度很小。这使得在配制口服给药的这类药物时面临着实际困难，特别是当需要或必需这类药物迅速开始治疗作用时更是如此。
例如，迄今为止，为了有效地口服施用给治疗对象，celecoxib的配制由于其独特的物理和化学性质，特别是其低溶解度和与其晶体结构有关的因素，包括粘结性、低堆积密度和低可压缩性而变得很复杂。celecoxib通常不溶于水介质。当口服给药例如以胶囊形式给药时，未配制的celecoxib不易溶解和分散，从而不能在胃肠道中迅速吸收。此外，当在制片模中压片时，其晶体形态趋于形成长的粘性针状物的未配制celecoxib一般会熔化成整块物质。甚至当与其它物质混合时，在组合物的混合期间ce1ecoxib晶体也往往和其它物质分开并聚结在一起，导致形成含有不利的大celecoxib结块的未能均匀混合的组合物。因此，难以制备具有所需混合均匀性的含celecoxib的药物组合物。此外，在制备celecoxib组合物期间，也会遇到由例如celecoxib的低堆积密度所致的操作问题。因此，需要解决由制备含有celecoxib的组合物和剂型、特别是口服单位剂型所带来的很多问题。
此外，尤其需要这样的制剂即包括celecoxib在内的低水溶性选择性COX-2抑制药物的口服制剂，这样的制剂能比相应的未配制药物或这些药物的已知制剂更快地开始治疗作用。迅速开始治疗作用的程度与药动学参数例如高的药物最大血清浓度(Cmax)和短的口服给药后达到最大血清浓度所需时间(Tmax)有关，尤其需要这样的制剂即包括celecoxib在内的低水溶性选择性COX-2抑制药物的口服制剂，这样的制剂能提供比相应的未配制药物或这些药物的已知制剂更大的Cmax和/或更短的Tmax。
如下所述，用包括celecoxib在内的选择性COX-2抑制药物能够治疗或有可能治疗很多COX-2介导的病症和疾病。特别对于其中需要或必须尽早解除疼痛或其它症状的急性病症的治疗，提供其药物动力学与迅速开始治疗作用相一致的制剂是很有益的。
这样的制剂将代表着在治疗COX-2介导的病症和疾病方面的显著进步。
包括celecoxib在内的低水溶性选择性COX-2抑制药物配制成固体颗粒形式是最方便的。可将单独或原始药物颗粒分散在液体介质中例如分散在悬浮剂中，或者可将其聚集以形成可包封以提供胶囊剂型的二级颗粒或细粒，或者可将其压缩或模制以提供片剂剂型。
已知有很多制备具有所需范围的原始粒度、或具有所需平均粒度、或具有由参数例如D90描述特征的粒度分布的药物制剂的方法，其中D90在本文中定义为这样的直径线性测量值其中制剂中90％重量的颗粒在最长颗粒尺寸上小于该直径。在本文中使用的其它粒度参数是以类似方式定义；例如，D10、D25和D50参数是指这样的直径线性测量值其中分别有10％、25％和50％重量的颗粒小于该直径。
为了与现有技术出版物一致，在本文中术语“微颗粒”和“纳米颗粒”的定义与Courteille等人的美国专利5384124相同，分别是指直径为约1μm-约2000μm和直径小于约1μm(1000nm)的颗粒。依据美国专利5384124，微颗粒和纳米颗粒制剂“主要是用于延迟活性组分的溶解”。然而，Liversidge等人的美国专利5145684公开了据述能给药物、特别是在液体介质例如水中具有低溶解度的药物提供“预料不到的高生物利用度”的纳米颗粒组合物。国际出版物WO93/25190提供了得自大鼠试验的药物动力学数据，这些数据表明，与口服施用萘普生的微颗粒(粒度为20-30μm)分散体相比，口服施用萘普生的纳米颗粒(平均粒度为240-300nm)分散体能获得明显更快的吸收速度。
已知有很多制备治疗剂纳米颗粒组合物的方法。这些方法一般是使用机械手段例如碾磨以将粒度降至纳米(低于1μm)范围，或者从溶液中沉淀出纳米级颗粒。
发明简述依据本发明，口服施用含有药物的组合物以后，使弱水溶性选择性COX-2抑制药物更快地开始治疗作用，该药物表现出导致更大的药物最大血清浓度(Cmax)和/或更短的给药后达到最大血清浓度所需时间(Tmax)的药物动力学特征。通过将包含该药物的固体颗粒的大小减小，以使得大部分(重量)颗粒在最长颗粒尺寸上的直径小于约1μm，可获得更大的Cmax和/或更短的Tmax。不受缚于理论，据信所述更大的Cmax和/或更短的Tmax是由于当粒度降至低于约1μm时药物能更快地溶解所致。
因此，本发明提供了包含一个或多个口服剂量单位的药物组合物，每一剂量单位包含治疗有效量的低水溶性选择性COX-2抑制药物，其中所述药物存在于D90粒度为约0.01-约200μm的固体颗粒中，并且有足够重量部分的颗粒小于1μm，以提供与基本上所有颗粒都大于1μm的其他类似组合物相比具有实质增高的Cmax和/或实质缩短的Tmax。
本发明还提供了包含一个或多个口服剂量单位的药物组合物，每一剂量单位包含治疗有效量的低水溶性选择性COX-2抑制药物，其中所述药物存在于D90粒度为约0.01-约200μm的固体颗粒中，并且有约25％-100％重量的颗粒小于1μm。
包含所述组合物的剂量单位可以呈不连续固体产品的形式，例如片剂、丸剂、硬或软胶囊、锭剂、小药囊、或软锭剂；或者所述组合物可以呈基本上均匀可流动物质的形式，例如颗粒或细粒固体或液体悬浮剂，从中可通过测量取出单剂量单位。
本发明还提供了治疗个体中作为COX-2抑制剂适应征的病症或疾病的方法，该方法包含口服施用一个或多个剂量单位的本发明组合物，每天给药1-约6次，优选每天给药1次或2次。该方法特别适用于其中伴随急性疼痛的病症或疾病。
本发明的其它特征部分地清晰可见，并且在下文中部分指出。
附图2表示的是在非偏振光(左)和偏振光(右)下测定的分散体D1-D4样本的光学显微照片。
附图3表示的分散体D1-D4的体外溶解时间-过程曲线。
附图4是用于进行实施例3体外溶解测定的装置的图。
发明详述适用于本发明的选择性COX-2抑制药物是能将COX-2抑制至治疗有用程度，同时对环氧合酶-1(COX-1)抑制的程度显著低于常规非甾体抗炎药物(NSAIDs)的药物。
本发明特别适用于低水溶性选择性COX-2抑制药物，尤其是在25℃在蒸馏水中的溶解度低于约10g/l、优选低于约1g/l的选择性COX-2抑制药物。
在本文中术语“口服施用”包括将治疗剂或其组合物施用给治疗对象的任意形式，其中是将治疗剂或组合物置于治疗对象的口中，无论是否吞咽下该治疗剂或组合物。因此“口服施用”包括颊和舌下以及食管给药。治疗剂的吸收可在包括口、食管、胃、十二指肠、回肠和结肠在内的胃肠道任意部分进行。
在本文中术语“口服”是指适于口服给药。
在本文中术语“剂量单位”是指适于单次口服施用以提供治疗作用的含有一定量治疗剂(在本发明中是选择性COX-2抑制药物)的一部分药物组合物。一般是将一个剂量单位或多个(最高达约4个)小剂量单位作为单次口服施用给药，以提供足以产生所需疗效的量的治疗剂。
在本文中应用于选择性COX-2抑制药物的术语“存在于固体颗粒中”包括其中固体颗粒基本上由药物组成的组合物，和其中固体颗粒包含与一种或多种其它组分充分混合的药物的组合物。这些其它组分可包括一种或多种除了选择性COX-2抑制药物的治疗剂和/或一种或多种可药用赋形剂。
在本文中术语“赋形剂”是指这样的物质，其自身不是治疗剂，但是用作将治疗剂递送给治疗对象的载体或赋形剂，或加到药物组合物中以改善其操作性、贮存、崩解、分散、溶解、释放或感觉特性或容许或促进单位剂量的组合物形成适于口服给药的不连续产品例如胶囊或片剂。赋形剂可包括，例如但不限于稀释剂、崩解剂、粘合剂、粘着剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、掩饰或抵消不良味道或气味的物质、矫味剂、染料、香料、和改善组合物外观的物质。
关于含有几种组分的药物组合物的术语“基本上均匀”是指这些组分被充分混合，使得各组分不作为不连续层存在，并且在组合物内不形成浓度梯度。
本发明组合物包含一个或多个口服剂量单位。每一剂量单位包含治疗有效量、优选约10mg-约1000mg选择性COX-2抑制药物例如celecoxib。
应当理解，对于治疗对象，选择性COX-2抑制药物的治疗有效量特别取决于治疗对象的体重。当药物是celecoxib、并且治疗对象是儿童或小动物(例如狗)时，优选范围为约10mg-约1000mg的较低量celecoxib可能提供与疗效相一致的血清浓度。当治疗对象是成人或大动物(例如马)时，获得这样的celecoxib的血清浓度可能需要含有较大量的celecoxib的剂量单位。对于成人，在本发明组合物中每个剂量单位的celecoxib治疗有效量一般为约50mg-约400mg。对于每个剂量单位，celecoxib的特别优选量为约100mg-约200mg，例如约100mg-约200mg。
对于其它选择性COX-2抑制药物，每剂量单位该药物的量可以在为达到该药物疗效的已知剂量范围内。每个剂量单位该药物量优选为能提供等同于上述剂量范围celecoxib的疗效的剂量范围。
本发明celecoxib组合物的剂量单位一般含有约10mg-约400mg celecoxib，例如10、20、37.5、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350或400mg剂量的celecoxib。优选的剂量单位含有约25mg-约400mg celecoxib。更优选的剂量单位含有约50mg-约200mg celecoxib。可选择特定剂量单位来适应为实现特定日剂量所需的给药频率。为了治疗病症或疾病，本发明组合物单位剂型的给药量和给药方案将取决于多种因素，包括治疗对象的年龄、体重、性别、和身体状况，病症或疾病的严重程度，给药途径和频率，以及所选的特定选择性COX-2抑制药物，因此可在很宽范围内变化。每天可施用最高达6次一个或多个剂量单位。然而，对于大多数情况，每天一次或每天两次的给药方案能提供所需疗效。
本发明组合物优选含有约1％-约95％、优选约10％-约90％、更优选约25％-约85％、还更优选约30％-约80％重量的选择性COX-2抑制药物，这些药物单独存在或在与一种或多种赋形剂的充分混合物中。药物至少有一部分呈纳米颗粒形式，即呈在最长颗粒尺寸上直径低于1μm的固体颗粒形式。
对于任意特定药物或类别的药物，将粒度从微颗粒范围(直径大于1μm)降至纳米颗粒范围所产生的药物动力学效果通常是不可预知的。根据本发明，对于低水溶性的选择性COX-2抑制药物，纳米颗粒组合物表现出比微颗粒组合物更高的Cmax和/或更短的Tmax。因此，在一个本发明实施方案中，纳米颗粒的重量百分比足以提供与基本上所有颗粒都大于1μm的参比组合物相比具有实质增高的Cmax和/或实质缩短的Tmax。与参比组合物相比，该实施方案的组合物具有足够重量百分比的纳米颗粒以提供有实质缩短的Tmax，更优选具有足够重量百分比的纳米颗粒以提供具有实质增高的Cmax和实质缩短的Tmax。
当口服施用给禁食成人时，celecoxib 100mg剂量单位优选表现出低于约90分钟、更优选低于约60分钟、最优选低于约45分钟的Tmax，和至少约100ng/ml、更优选至少约200ng/ml的Cmax。本发明celecoxib组合物通常在口服给药后30分钟内提供至少约50ng/ml的celecoxib血清浓度；优选的组合物在短至15分钟内达到这样的浓度。据信这种血清浓度快速增加使得本发明组合物能迅速开始治疗作用。
对于除了celecoxib以外的选择性COX-2抑制药物，优选的组合物能提供在治疗上等同于上述最小celecoxib浓度的最小药物血清浓度。
在本发明另一实施方案中，选择性COX-2抑制药物例如celecoxib存在于D90粒度约为约0.01-约200μm的固体颗粒中，其中约25％-100％重量的颗粒是纳米颗粒。当纳米颗粒的重量百分比较低，例如为约25％-约50％时，D90粒度优选为约0.01-约100μm、更优选为约0.01-约75μm、还更优选为约0.01-约40μm、甚至更优选为约0.01-约25μm。粒度可在纳米颗粒与微颗粒范围之间持续变化，或者组合物可具有双模态或多模态粒度分布，其中一组颗粒具有低于1μm的D90粒度，另一组颗粒具有基本上大于1μm的D90粒度。通常优选至少约50％重量、尤其优选至少约75％重量的颗粒是纳米颗粒。在一个实施方案中，基本上所有颗粒都小于1μm，即纳米颗粒的重量百分比是100％或接近100％。
通过例如碾磨或研磨或者通过从溶液中沉淀制得的原始颗粒可聚集以形成二级聚集颗粒。除非文中另有说明，否则在本文中使用的术语“粒度”是指在原始颗粒的最长尺寸上的大小。
在优选的实施方案中，本发明组合物的重均粒度为约100nm-约1000nm，更优选为约100nm-约900nm，例如约200nm-约400nm、或约500nm-约900nm。该药物在纳米颗粒中可呈晶体或非晶体形式。使用碾磨或研磨的制备纳米颗粒的加工方法通常提供晶体形式的药物，而通过从溶液中沉淀来制备纳米颗粒的方法通常但不总是提供部分或完全呈非晶体形式的药物。
本发明组合物包含上述部分或完全呈纳米颗粒形式的低水溶性选择性COX-2抑制药物例如celecoxib，以及任选存在的一种或多种选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂和润滑剂的赋形剂。在一个实施方案中，包含药物的纳米颗粒具有吸附在其表面上的表明调节剂。在另一实施方案中，药物的纳米颗粒包含在由聚合物形成的基质中。优选有至少一种赋形剂是水溶性稀释剂或润湿剂。当摄入本发明组合物时，这样的水溶性稀释剂或润湿剂能促进药物的分散和溶解。优选既存在水溶性稀释剂，又存在润湿剂。
本发明组合物可以是基本上均匀的可流动物质例如颗粒或细粒固体或液体，或者可以呈不连续的产品形式例如分别含有单个剂量单位的胶囊或片剂的形式。
在是基本上均匀可流动物质的组合物中，使用合适的体积测定装置例如匙或杯子通过测量取出单个剂量单位。合适的可流动物质包括但不限于粉末和颗粒。或者，可流动物质可以是在分散于液相、优选水相中的固体颗粒相内具有药物的悬浮液。至少有一部分颗粒相是纳米颗粒。在制备这样的悬浮液时，使用润湿剂例如多乙氧基醚等可能是有益的。悬浮液可通过将纳米颗粒或部分纳米颗粒药物分散在液相中来制得；或者可从在溶剂例如醇优选乙醇中的溶液中沉淀出药物。水相优选包含适口的载体例如水、糖浆剂或果汁例如苹果汁。
选择性COX-2抑制药物可以是本领域已知的任何这样药物，包括但不限于在下述专利和出版物中公开的化合物，每篇专利和出版物都单独引入本发明以作参考。
U.S.专利No.5,344,991 to Reitz & Li.
U.S.专利No.5,380,738 to Norman et al.
U.S.专利No.5,393,790 to Reitz et al.
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上述美国专利No.5,466,823.
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本发明组合物尤其适用于式(VI)化合物 其中R3是甲基或氨基，R4是氢或C1-4烷基或烷氧基，X是N或CR5，其中R5是氢或卤素，且Y和Z独立地为碳或氮原子，所述碳或氮原子限定的是5-6元环的相邻原子，该5-6元环未取代或在一个或多个位置被氧代、卤素、甲基或卤代甲基取代。优选的所述5-6元环是在不超过一个位置被取代的环戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、异噁唑和吡啶环。
例如，本发明组合物适用于celecoxib、deracoxib、valdecoxib、rofecoxib、5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮、和(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸，更优选celecoxib和valdecoxib，最优选celecoxib。
在本文中特别参考celecoxib举例说明本发明，应当理解，如果需要的话，任何其它低水溶性选择性COX-2抑制化合物可全部或部分替代本文所述组合物中的celecoxib。
本发明组合物可用于治疗和预防多种由COX-2介导的疾病，包括但不限于其特征是炎症、疼痛和/或发热的疾病。本发明组合物尤其用作抗炎剂，例如治疗关节炎的抗炎剂，并且其附加的优点是其有害的副作用显著低于常规非甾体抗炎药物(NSAIDs)(这些非甾体抗炎药物在COX-2和COX-1方面缺乏对COX-2的选择性)。特别是，与常规NSAIDs组合物相比，本发明组合物具有降低的胃肠道毒性和胃肠道刺激包括胃肠道上部溃疡和出血，降低的肾副作用例如导致液体潴留和高血压加重的肾功能下降，降低对出血时间的影响包括抑制血小板功能，以及可能降低的在阿司匹林过敏哮喘个体中引起哮喘发作的能力。因此本发明组合物特别适于在NSAIDs禁忌患者例如在下述患者中代替常规NSAIDs患有消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎的患者或具有胃肠道损伤复发史的患者；胃肠道出血患者，血凝性疾病包括贫血例如血凝血酶原过少患者，血友病或其它出血性疾病患者；肾病患者；或手术前的患者或服用抗凝剂的患者。
本发明组合物可用于治疗多种关节炎疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、青少年关节炎。
本发明组合物可用于治疗哮喘，支气管炎，月经性痉挛，早产，腱炎，粘液囊炎，变应性神经炎，巨细胞病毒传染，凋亡包括HIV-诱导的凋亡，腰痛，肝脏疾病包括肝炎，皮肤相关病症例如牛皮癣、湿疹、痤疮、烧伤、皮炎，和紫外放射损伤包括晒伤，和手术后炎症包括眼科手术例如白内障手术或屈光手术后的炎症。
本发明组合物可用于治疗胃肠道疾病例如炎性肠病、局限性回肠炎、胃炎、刺激性肠综合征和溃疡性结肠炎。
本发明组合物可用于治疗下述疾病中的炎症偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬化病、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉接点疾病包括重症肌无力、白质疾病包括多发性硬化、肉样瘤病、肾病性综合征、贝切特氏病、多肌炎、龈炎、肾炎、过敏症、伤害后的膨胀包括脑水肿、心肌局部缺血等。
本发明组合物可用于治疗眼疾病例如视网膜炎、结膜炎、视网膜病、眼色素层炎、眼畏光、和眼睛组织的急性损伤。
本发明组合物可用于治疗肺炎例如与病毒感染有关的肺炎和囊性纤维变性，骨再吸收例如骨关节炎。
本发明组合物可用于治疗一些中枢神经系统疾病，例如皮层痴呆包括阿尔茨海默氏病，神经变性，和中风、局部缺血以及创伤所致的中枢神经系统损伤。在该上下文中，术语“治疗”包括部分或完全抑制痴呆，包括阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、多梗塞性痴呆、早老性痴呆、酒精性痴呆和老年痴呆。
本发明组合物可用于治疗变应性鼻炎、呼吸窘迫综合征、内毒素休克综合征和肝脏疾病。
本发明组合物可用于治疗疼痛，包括但不限于手术后疼痛、牙疼、肌肉疼痛、和癌症所致的疼痛。例如，本发明组合物可用于缓解各种病症中的疼痛、发热和炎症，这些病症包括风湿热、流感和其它病毒感染包括感冒、后背部和颈疼痛、痛经、头痛、牙疼、扭伤和劳损、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎包括类风湿性关节炎、关节变性疾病(骨关节炎)、痛风和僵硬性脊椎炎、粘液囊炎、烧伤、以及手术与牙科操作后的创伤。
本发明组合物可用于治疗和预防与炎症有关的心血管疾病，包括血管病、冠状动脉疾病、动脉瘤、血管排斥、动脉硬化、动脉粥样硬化包括心脏移植动脉粥样硬化、心肌梗塞、栓塞、中风、血栓形成包括静脉血栓形成、心绞痛包括不稳性心绞痛、冠状斑块炎症，细菌诱导的炎症包括衣菌诱导的炎症，病毒诱导的炎症，和手术例如血管移植包括冠状动脉旁路手术、再血管化包括血管成形术、斯滕特氏印模放置、动脉内膜切除术、或其它涉及动脉、静脉和毛细血管的侵入手术所导致的炎症。
本发明组合物可用于治疗个体中与血管生成有关的疾病，例如抑制肿瘤血管生成。本发明组合物可用于治疗肿瘤形成，包括肿瘤转移；眼睛病症例如角膜移植排斥、眼睛新血管生成、视网膜新血管生成包括手术或感染后的新血管生成、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、晶状体后纤维组织形成和新血管性青光眼；溃疡性疾病例如胃溃疡；病理性但非恶性病症例如血管瘤，包括婴儿血管瘤，鼻咽血管纤维瘤和骨无血管坏死；以及女性生殖系统疾病例如子宫内膜异位。
本发明组合物可用于预防和治疗良性和恶性肿瘤以及肿瘤形成，包括癌症例如结肠直肠癌，脑癌，骨癌，衍生自上皮细胞的瘤形成(上皮癌)例如基底细胞癌，腺癌，胃肠道癌例如唇癌、口腔癌、食管癌、小肠癌、胃癌、结肠癌，肝癌，膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫颈癌，肺癌，乳腺癌，皮肤癌例如鳞状上皮细胞和基底细胞癌，前列腺癌，肾细胞癌，和其它通过上皮细胞影响全身的已知癌。本发明组合物特别适用的瘤形成特别有胃肠道癌、Barrette’s食管、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、和皮肤癌。本发明组合物还可用于治疗采用放疗时所发生的纤维变性。本发明组合物可用于治疗患有腺瘤性息肉的个体，包括患有家族性腺瘤性息肉(FAP)的个体。此外，本发明组合物可用于在具有FAP危险性的患者中防止形成息肉。
本发明组合物可通过抑制收缩性前列腺素类物质的合成来抑制前列腺素类物质诱导的平滑肌收缩，因此可用于治疗痛经、早产、哮喘和嗜酸性细胞相关性疾病。本发明组合物还可用于减轻骨损失、特别是绝经后妇女中的骨损失(即治疗骨质疏松)，和治疗青光眼。
本发明组合物的优选应用是治疗类风湿性关节炎和骨关节炎，一般性疼痛控制(特别是口腔手术后疼痛、普通手术后疼痛、矫形手术后疼痛、和急性突发的骨关节炎)，治疗阿尔茨海默氏病，以及化学预防结肠癌。
为了治疗类风湿性关节炎或骨关节炎，可使用本发明组合物以提供约50mg-约1000mg、优选约100mg-约600mg、更优选约150mg-约500mg、还更优选约175mg-约400mg、例如约200mg日剂量的celecoxib。当施用本发明组合物时，约0.7-约13mg/kg体重、优选约1.3-约8mg/kg体重、更优选约2-约6.7mg/kg体重、还更优选约2.3-约5.3mg/kg体重、例如约2.7mg/kg体重日剂量的celecoxib一般是适当的。该日剂量可每天分1-约4次、优选1或2次施用。
为了治疗阿尔茨海默氏病或癌症，可使用本发明组合物以提供约50mg-约1000mg、优选约100mg-约800mg、更优选约150mg-约600mg、还更优选约175mg-约400mg、例如约400mg日剂量的celecoxib。当施用本发明组合物时，约0.7-约13mg/kg体重、优选约1.3-约10.7mg/kg体重、更优选约2-约8mg/kg体重、还更优选约2.3-约5.3mg/kg体重、例如约5.3mg/kg体重日剂量的celecoxib一般是适当的。该日剂量可每天分1-约4次、优选1或2次剂量施用。
为了控制疼痛，可使用本发明组合物以提供约50mg-约1000mg、优选约100mg-约600mg、更优选约150mg-约500mg、还更优选约175mg-约400mg、例如约200mg日剂量的celecoxib。当施用本发明组合物时，约0.7-约13mg/kg体重、优选约1.3-约8mg/kg体重、更优选约2-约6.7mg/kg体重、还更优选约2.3-约5.3mg/kg体重、例如约2.7mg/kg体重日剂量的celecoxib一般是适当的。该日剂量可每天分1-约4次剂量施用。以每天4次、每次一个50mg剂量单位，每天2次、每次一个100mg剂量单位或两个50mg剂量单位，每天一次、每次一个200mg剂量单位或两个100mg剂量单位或四个50mg剂量单位的速度给药是优选的。
对于除了celecoxib以外的选择性COX-2抑制药物，可参考上文中引用的专利文献选择合适剂量。
除了用于治疗人以外，本发明组合物还可用于在兽医上治疗宠物、外来动物、农业动物等，特别是哺乳动物。本发明组合物可更特别用于在马、狗和猫中治疗COX-2介导的疾病。
本发明还涉及治疗作为COX-2抑制药物的适应症的病症或疾病的治疗方法，所述方法包括给需要治疗的个体口服施用本发明组合物。用于预防、减轻或改善病症或疾病的给药方案优选与每天一次或每天两次的治疗相一致，但是可根据很多因素调节。这些因素包括治疗对象的类型、年龄、体重、性别、饮食、和身体状况，以及疾病的性质和严重程度。因此，实际采用的给药方案可以在很大范围内变化，并因此可以脱离上述优选的给药方案。
可按照上述给药方案开始初始治疗。一般按照需要在数周到数月或数年期间内继续治疗，直至病症或疾病已得到控制或者得以消除。对于用本发明组合物进行治疗的患者，可通过任何本领域众所周知的方法对其进行常规监测以确定疗效。继续分析监测所获得的数据，以在治疗期间调节治疗方案，从而可在任意时间点施用最佳有效剂量，并且可以确定出治疗期限。通过该方法，可在治疗期间合理地调节治疗方案和给药程序，从而可施用能表现出满意疗效的最小量的组合物，并且可以仅继续进行只要能成功地治疗病症或疾病所需的给药。
本发明组合物可以与阿片样物质和其它止痛剂进行联合治疗，所述阿片样物质和止痛剂包括麻醉类止痛剂、Mu受体拮抗剂、Kappa受体拮抗剂、非麻醉(即非成瘾性)止痛剂、单胺摄取抑制剂、腺苷调节剂、大麻生物碱衍生物、P物质拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂、和钠通道阻断剂等。优选的联合治疗包括使用本发明组合物和一种或多种选自下述的化合物醋氯芬酸、醋炎痛、e-乙酰氨基己酸、对乙酰氨基酚、水杨酸对乙酰氨苯酯、乙酰苯胺、乙酰水杨酸(阿司匹林)、S-腺苷蛋氨酸、阿氯酚酸、阿芬他尼、烯丙苯哌啶、阿明洛芬、aloxiprin、阿尔法乙丙啶、双乙酰水杨酸铝、氨酚酸、aminochlorthenoxazin、3-氨基-4-羟基丁酸、2-氨基-4-甲吡啶、aminopropylon、氨基吡啶、阿米西群、水杨酸铵、安吡昔康、氨托美丁、阿尼利定、安替比林、水杨酸安替比林、安曲非宁、阿扎腙、苄吲酸、贝诺酯、苯噁洛芬、苄哌立隆、苄达明、苄吗啡、贝尔洛芬、氰苯咪呱啶、α-没药醇、溴芬酸、对溴乙酰苯胺、5-溴乙酰水杨酸、溴水杨酸、丁西丁、氯环己苯酰丙酸、丁环己巴比妥、丁苯羟酸、丁丙二苯肼、丁丙诺啡、丁醋苯胺、布替布芬、环丁羟吗喃、阿司匹林钙、卡马西平、卡必芬、卡布洛芬、苯噁嗪二酮、二氯叔丁醇、氯乙苯噁嗪酮、水杨酸胆碱、辛可芬、吲哚拉新、胺酚环醇、环氯茚酸、氯苯酰吲酸、氯硝胺咪、氯胺烟酸、氯苯吡咯酸、clove、可待因、溴甲可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、巴酰丙酰胺、巴酰乙酰胺、二氢去氧吗啡、右旋二苯哌啶二噁烷、吗散痛、地佐辛、双胺丙酰胺、双氯酚酸钠、二苯酰胺吡唑、双苯哌醋胺、双氟尼酸、二氢可待因、醋氢可待酮、二氢吗啡、乙酰水杨酸二羟铝、苯醋胺乙酯、美沙醇、甲嗯丁胺、吗苯丁酯、二苯哌己酮、双醋氧苯酸、安乃近、双苯唑醇、卓喜康、依莫法宗、苯乙胺茴酸、嘧吡唑、依他佐辛、伊特柳酯、乙柳酰胺、氢氮乙酯、乙氧二氨偶氮苯、乙甲噻嗯丁烯、乙基吗啡、依托度酸、依托芬那酯、乙氧硝唑、丁香酚、联苯乙酸、芬布芬、氯苯噻唑乙酸、苯吲柳酸、苯氧苯丙酸、芬太尼、双苯噻酸、非普地醇、戊烯保泰松、氟喹氨苯酯、氯芬那酸、氟诺洛芬、对氟苯乙砜、氟吡汀、氟丙喹酮、氟比洛芬、磷酸柳酯、龙胆酸、格拉非宁、葡卡美新、水杨酸羟乙酯、愈创蓝油烃、二氯可待因酮、二氢吗啡酮、羟基哌替啶、异丁苯乙酸、布洛芬、布洛新、水杨酸咪唑、吲哚美辛、吲哚布洛芬、三苯唑酸、isoladol、异美沙酮、羟烟甲苯胺、氧乙酸、异噁噻酰胺、酚哌丙酮、酮基布洛芬、酮咯酸、p-lactophenetide、lefetamine、羟甲左吗喃、罗芬太尼、氯苯唑酸、氯诺昔康、罗索丙芬、赖氨酸乙酰水杨酸、乙酰水杨酸镁、甲氯灭酸、甲灭酸、哌替啶、甲氮酚、mesalamine、间唑辛、盐酸美沙酮、左美丙嗪、甲噻吩嗪乙酸、甲氧苯啉、甲氢吗啡酮、甲苯保泰松、mofezolac、苯吗比林、吗啡、盐酸吗啡、硫酸吗啡、水杨酸吗啡、苄吗啡十四酸酯、萘丁美酮、纳布啡、L-萘基水杨酸酯、萘普生、那碎因、平痛新、烟胺比林、尼氧灭酸、尼美舒利、5′-硝基-2′-丙氧乙酰苯胺、左旋3-羟吗啡烷、去甲美沙酮、去甲吗啡、二苯哌己酮、偶氮水杨酸、鸦片、醋羟脯氨酸、吲肟酸、噁哌拉嗪、羟氢可待酮、羟氢吗啡酮、羟基保泰松、阿片金碱、胍苯叉芴、丙炔柳胺、喷他佐辛、哌异噁唑、非那酊、苯吗庚酮、非那唑辛、盐酸非那吡啶、phenocoll、苯哌利定、苯吡唑酮、乙酰水杨酸苯酯、保泰松、水杨酸苯酯、苯吡氨醇、吡酮洛酚、去痛定、哌布宗、哌吡唑酮、piprofen、哌若唑拉、氰苯双哌酰胺、炎痛喜康、普拉洛芬、酪炎痛、丙庚嗪、二甲哌替啶、丙帕他莫、丙吡胺、丙氧芬、异丙安替比林、丙喹酮、吩噻嗪丙酸、ramifenazone、瑞芬太尼、甲硫酸吡嘧乙酯、乙酰水杨酰胺、水杨苷、水杨酰胺、柳胺乙酸、水杨硫酸、双水杨酸酯、胺乙氧苯酰苯胺、水杨酸钠、舒芬太尼、柳氮磺吡啶、舒林酸、超氧化物歧化酶、噻吩甲酰布洛芬、琥丁唑酮、氟烟酞酯、替尼达普、替诺西康、氯苯氨茴酯、汉防己甲素、thiazolinobutazone、苯噻丙酸、噻拉米特、胺苯环己乙酯、氨苄噻吡酯、邻甲氯灭酸、托耳米丁、曲马多、tropesin、氯苄吡醇、联苯丁酸、肟环苯丙酸、扎托洛芬、和苯酰吡酸钠(参见The Merck Index，12th Edition，Therapeutic Category and Biological ActivityIndex，ed.S.Budavari(1996)，pp.Ther-2 to Ther-3 and Ther-12(Analgesic(Dental)，Analgesic(Narcotic)，Analgesic(Non-narcotic)，Anti-inflammatory(Nonsteroidal))。
特别优选的联合治疗包含使用本发明组合物和阿片类化合物，更特别是其中阿片类化合物是可待因、哌替啶、吗啡或其衍生物的所述联合治疗。
本发明celecoxib组合物也可以与另一种选择性COX-2抑制药物例如valdecoxib、rofecoxib等联合给药。
与celecoxib联合给药的化合物可以与celecoxib分开配制，或者与celecoxib一起配制在本发明组合物中。当celecoxib与另一种药物例如阿片类药物一起配制时，所述另一种药物可配制成即释、迅速开始、缓释或双重释放剂型。
包含或基本上由低水溶性选择性COX-2抑制药物组成的纳米颗粒可依据现有技术中适用于制备纳米颗粒形式其它弱水溶性药物的任意方法制备。合适的方法是例如但不限于在下述专利和出版物中公开的用于其它这样的药物的方法，所述专利和出版物引入本发明以作参考。
U.S.专利No.4,826,689to Violanto & Fischer.
上述美国专利No.5,145,684.
U.S.专利No.5,298,262 to Na & Rajagopalan.
U.S.专利No.5,302,401 to Liversidge et al.
U.S.专利No.5,336,507 to Na & Rajagopalan.
U.S.专利No.5,340,564 to Illig & Sarpotdar.
U.S.专利No.5,346,702 to Na & Rajagopalan.
U.S.专利No.5,352,459 to Holliste et al.
U.S.专利No.5,354,560 to Lovrecich.
上述美国专利No.5,384,124.
U.S.专利No.5,429,824 to June.
U.S.专利No.5,503,723 to Ruddy et al.
U.S.专利No.5,510,118 to Bosch et al.
U.S.专利No.5,518,187 to Bruno et al.
U.S.专利No.5,518,738 to Eickhoff et al.
U.S.专利No.5,534,270 to De Castro.
U.S.专利No.5,536,508 to Canal et al.
U.S.专利No.5,552,160 to Liversidge et al.
U.S.专利No.5,560,931 to Eickhoff et al.
U.S.专利No.5,560,932 to Bagchi et al.
U.S.专利No.5,565,188 to Wong et al.
U.S.专利No.5,569,448 to Wong et al.
U.S.专利No.5,571,536 to Eickhoff et al.
U.S.专利No.5,573,783 to Desieno & Stetsko.
U.S.专利No.5,580,579 to Ruddy et al.
U.S.专利No.5,585,108 to Ruddy et al.
U.S.专利No.5,587,143 to Wong.
U.S.专利No.5,591,456 to Franson et al.
U.S.专利No.5,622,938 to Wong.
U.S.专利No.5,662,883 to Bagchi et al.
U.S.专利No.5,665,331 to Bagchi et al.
U.S.专利No.5,718,919 to Ruddy et al.
U.S.专利No.5,747,001 to Wiedmann et al.
上述国际专利公开No.WO93/25190.
国际专利公开No.WO96/24336.
国际专利公开No.WO97/14407.
国际专利公开No.WO98/35666.
国际专利公开No.WO99/65469.
国际专利公开No.WO00/18374.
国际专利公开No.WO00/27369.
国际专利公开No.WO00/30615.
本领域技术人员能够很容易改进其中所描述的方法来制备纳米颗粒形式的低水溶性选择性COX-2抑制药物。
在一个本发明实施方案中，选择性COX-2抑制药物的纳米颗粒是通过碾磨方法，优选在能抑制纳米颗粒(一旦制成的)聚结和/或晶体生长的表面调节剂存在下的湿碾磨法制得的。在另一本发明实施方案中，选择性COX-2抑制药物的纳米颗粒是通过沉淀法，优选从药物在非水溶剂内的溶液中在水介质中沉淀制得的。所述非水溶剂可以是例如在压力下液化的超临界气体。在下文中更详细地说明制备选择性COX-2抑制药物纳米颗粒的这些和其它方法的实例。
在一个本发明特定实施方案中，纳米颗粒是通过包含下述步骤的方法制得的基本如上述美国专利5145684所公开的那样，(a)将选择性COX-2抑制药物和表面调节剂分散在液体分散介质中；和(b)在碾磨介质存在下湿碾磨所得药物分散体，以获得晶体形式的药物纳米颗粒，其中颗粒在其表面上吸附着其量足以使重均粒度低于约400nm的表面调节剂。所述表面调节剂抑制纳米颗粒的聚结，并且可以是任何聚合物、低分子量寡聚物、天然产物、表面活性剂等。在该实施方案以及相关实施方案中，纳米颗粒是由纳米晶体药物/表面调节剂复合物组成的。
在一个相关的本发明实施方案中，基本上如上述美国专利5352459所公开的那样，如上所述制得的纳米晶体药物/表面调节剂复合物包含纯化的表面调节剂例如纯化的聚合表面活性剂，以防止颗粒在随后的灭菌步骤中聚结。
在另一个相关的本发明实施方案中，基本上如上述美国专利5340564所公开的那样，如上所述制得的纳米晶体药物/表面调节剂复合物包含表面活性剂对异壬基苯氧基聚(缩水甘油)作为表面调节剂。
在另一个相关的本发明实施方案中，基本上如上述美国专利5298262(阳离子或阴离子表面活性剂作为浊点变调剂)、5336507(带电荷的磷脂作为浊点变调剂)、或5346702(非离子浊点变调剂)所述，如上所述制得的纳米晶体药物/表面调节剂复合物具有阴离子或阳离子浊点变调剂以提高表面调节剂的浊点。
在另一个相关的本发明实施方案中，基本上如上述美国专利5302401所述，如上所述制得的纳米晶体药物/表面调节剂复合物还包含低温防护剂例如烃或糖醇，并且低温防护剂的量足以使得纳米颗粒能进行冷冻干燥。该实施方案的优选低温防护剂是蔗糖。制备具有吸附在其表面上的表面调节剂和与其复合的低温防护剂的纳米颗粒的方法包括将纳米颗粒与低温防护剂在一定条件下接触一定时间，以使得纳米颗粒足够进行冷冻干燥。
在另一个相关的本发明实施方案中，具有吸附在其表面上的表面调节剂、并且表面调节剂的量足以将重均粒度保持低于约400nm的纳米颗粒药物颗粒是通过包含下述步骤的方法制得的基本上如上述美国专利5552160所公开的那样，(a)将药物分散在该药物不溶于其中的液体分散介质中；和(b)在刚性研磨介质存在下研磨介质(例如在分散磨中)，其中介质的pH保持在约2-约6的范围内。
在另一个相关的本发明实施方案中，纳米颗粒是通过包含下述步骤的方法制得的基本上如上述美国专利5534270所公开的那样，(a)提供选择性COX-2抑制药物；(b)将刚性研磨介质杀致热源，例如在烘箱中于约200℃-约300℃温度下杀致热源约6至约20小时；将药物与研磨介质混合在一起，并于约100℃-约150℃高压灭菌约10-约60分钟；和(c)将表面调节剂(例如选自聚合物、低分子量寡聚物、天然产物和表面活性剂)加到所得高压灭菌药物中，然后进行湿研磨，以提供和维持低于约400nm的重均粒度。
在另一个相关的本发明实施方案中，纳米颗粒是通过包括下述操作的方法制得的基本上如上述美国专利5429824所公开的那样，将选择性COX-2抑制药物与表面调节剂在一定条件下接触(例如通过将药物加到包含表面调节剂的液体介质中，并在分散磨中湿研磨)一定时间，使得足以提供和维持低于约400nm的重均粒度。在该实施方案中，表面调节剂是烷基芳基聚醚醇型非离子液体聚合物，例如泰洛沙泊。可任选还存在其它表面调节剂。
在另一个相关的本发明实施方案中，纳米颗粒是通过包括下述步骤的方法制得的基本上如上述美国专利5510118所公开的那样，(a)形成选择性COX-2抑制药物与表面调节剂(例如选自聚合物、低分子量寡聚物、表面活性剂等)在液体分散介质(例如水、盐溶液、乙醇等)中的预混合物；(b)将该预混合物转移到具有能够产生剪切、撞击、空化和摩擦力的相互作用室的微流体器中；(c)在不超过约40℃温度和约20000-约200000kPa的流体压力下，通过将该预混合物流过相互作用室来给预混合物施加这些作用力，以降低药物的粒度并获得其均匀浆液；(d)把浆液从相互作用室收集到接收罐中；(e)将浆液再引入相互作用室中以进一步降低粒度；和(f)重复收集和再引入步骤直至药物的重均粒度低于约400nm。
在另一个相关的本发明实施方案中，纳米颗粒是通过包括下述步骤的方法制得的基本上如美国专利5560931所公开的那样，(a)在表面调节剂(例如明胶、酪蛋白、卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、泰洛沙泊、泊咯沙姆、其它嵌段共聚物等)存在下，并任选在油存在下，碾磨(例如在分散磨中)选择性COX-2抑制药物。在该实施方案中，药物颗粒具有吸附在其表面上的未交联调节剂，并悬浮于在连续油相中乳化的水相中。重均粒度低于约1000nm。如在上述美国专利5571536中所公开的那样，油相可以是油酸。
在另一个相关的本发明实施方案中，纳米颗粒是通过包括下述步骤的方法制得的基本上如上述美国专利5565188(嵌段共聚物作为表面调节剂，其中所述嵌段共聚物含有一个或多个聚氧乙烯嵌段和一个或多个聚氧(高级亚烷基)嵌段，并且至少有些嵌段是通过氧亚甲基连接基团连接在一起的)和5587143(氧化乙烯和氧化丁烯的嵌段共聚物作为表面调节剂)所公开的那样，(a)将选择性COX-2抑制药物、液体介质、研磨介质、和表面调节剂置于研磨容器中；和(b)湿研磨以将药物的重均粒度降至低于约1000nm。
在另一个相关的本发明实施方案中，本发明提供了组合物，其中包含纳米颗粒选择性COX-2抑制药物颗粒，并且颗粒在其表面上吸附着连接在至少一个阴离子基团上的嵌段共聚物作为表面调节剂。该组合物是通过包括下述步骤的方法制得的基本上如在上述美国专利5569448中所公开的那样，(a)制备颗粒形式、优选粒度小于约100μm的颗粒形式的药物；(b)将药物加到其基本上不溶解的液体介质中以形成预混合物；和(c)将该预混合物进行机械加工以把预混合物中的平均粒度降至低于约1000nm。优选地，在预混合物中存在表面调节剂。
在本发明的另一个相关方案中，纳米颗粒通过包括下列步骤的方法制备(a)将选择性COX-2抑制性药物和表面改性剂(例如，无菌稳定剂，如明胶、酪蛋白、卵磷脂、阿拉伯胶、胆固醇、黄芪胶、脱水山梨醇酯、聚乙二醇、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯硬脂酸酯等)加到其中药物不溶的液体中形成一种预混物，和(b)对预混物采用机械方法(如，在分散磨中)，使其平均粒度减小至约400nm(基本上同上述美国专利5573783所公开)。
在本发明的另一个相关方案中，纳米颗粒通过包括下列步骤的方法制备(a)将选择性COX-2抑制性药物和表面活性剂(例如，分子量为约1000-约15000道尔顿的泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯)分散到药物溶解性较差的液体分散介质中，然后用机械手段(例如分散磨)使药物平均粒度减小至小于约400nm(基本上同上述美国专利5585108所公开)。
在本发明的另一个相关方案中，纳米颗粒通过包括下列步骤的方法制备(a)将选择性COX-2抑制性药物和作为表面改性剂的羟丙基纤维素加到其中药物基本上不溶的液体介质中形成一种预混物，并使用机械方法(如，在分散磨中)，使药物平均粒度减小至小于约1000nm，优选小于约400nm(基本上同上述美国专利5591456所公开)。
在本发明的另一个相关实施方案中，纳米颗粒通过本文所述方法使用表面改性剂制备，表面改性剂的选择使得所得组合物的亲水亲油平衡值(HLB)为约4至约9，基本上如上述国际专利公开物NO.WO00/30615所公开的方法进行。
在本发明的特别实施方案中，纳米颗粒通过包括下列步骤的方法制备(a)将选择性COX-2抑制性药物与一种支持材料，优选一种交联的水溶胀性聚合物混合；(b)将所得混合物在用溶剂(如水、乙醇、异丙醇、氯仿、甲醇等)蒸汽饱和的研磨室中研磨；(c)在真空下干燥研磨后的混合物；和(d)使干燥的研磨混合物过筛除去形成的任何聚集体(方法基本上如上述美国专利5354560所公开)。
在本发明的另一个特定实施方案中，纳米颗粒通过包括下列步骤的方法制备(a)形成一种含下列成分的糊状物(i)选择性COX-2抑制性药物的纳米颗粒，(ii)至少一种增稠剂或粘合剂(例如，选自多肽、高分子聚合物、胶体等)和/或增量剂，(iii)用于避免纳米颗粒表面下陷或凸起的一种或多种稳定剂，和(iv)用以调整粘度的适量水；及(b)冻干该糊状物(基本上同上述美国专利5384124所公开)。
在本发明的另一个特定方案中，纳米颗粒通过包括下列步骤的方法制备(a)制备颗粒形式的选择性COX-2抑制性药物，所述颗粒的粒度优选小于约100μm；(b)将所制备的药物加到其中药物基本上不溶的液体介质(优选含有表明改性剂，如吸湿性糖)中，以形成预混物；和(c)对该预混物采用机械方法，使预混物的粒度减至小于约1000nm(基本上如上述美国专利5518738所公开)。预混物中优选还含有聚乙烯吡咯烷酮和/或润湿剂，如月桂基硫酸钠。采用该方法制备的组合物优选有一层附着在纳米颗粒表面的膜，该膜含有聚乙烯吡咯烷酮、吸湿性糖和月桂基硫酸钠。
在本发明的另一个特定方案中，纳米颗粒通过包括下列步骤的方法制备(a)任选在一种或多种溶剂存在下，用一种改性界面性质的物质共增溶一种或多种聚合物成分，包括，例如生物降解性聚合物(例如，聚乳酸、聚乙醇酸或它们的共聚物，聚羟基丁酸，聚己内酯，聚原酸酯等)、成凝胶状多糖和/或生物粘附聚合物和/或两性聚合物(如，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇)，形成聚合物预混物；(b)将选择性COX-2抑制性药物溶解或悬浮于该聚合物混合物中；和(c)通过乳化、挤出、喷雾干燥或喷雾冻凝技术形成由聚合物、改性界面性质的物质和药物组成的颗粒(基本上如上述美国专利5536508所公开)。采用该方法制备的纳米颗粒的优选重均平均粒度为约0.1μm-150μm。
在本发明的另一个特定方案中，纳米颗粒通过包括下列步骤的方法制备(a)用水可混溶的有机溶剂制备选择性COX-2抑制性药物的溶液；(b)将水性的具有沉淀作用的液体(如水、无机盐溶液或表面活性剂溶液)注入到所述溶液中，产生非聚集颗粒形式的沉淀的非晶固体药物的悬浮液；和(c)从沉淀的液体中分离颗粒并用水性洗涤液洗涤(基本上如上述美国专利4826689中所公开)。
在本发明的另一个特定方案中，纳米颗粒通过包括下列步骤的方法制备(a)在搅拌下，将选择性COX-2抑制性药物溶于碱性水溶液中(如NaOH、KOH、CsOH等)形成溶液；(b)加入表面改性剂(如各种聚合物、表面活性剂、低分子量低聚物等)，形成澄明溶液；和(c)搅拌下，用适当的酸溶液(如HCl，HNO3，HClO4，H2SO4，甲酸，丙酸，乙酸，丁酸等)中和该澄明溶液(基本上如上述美国专利5560932和5580579所公开)。
在本发明的另一个相关方案中，纳米颗粒通过包括下列步骤的方法制备(a)将选择性COX-2抑制性药物溶于含其中药物溶解性较差的无毒性溶剂的碱性液体介质中(如NaOH，KON，CsOH，三烷基胺，吡啶等)，形成溶液；(b)加入一种或多种表面改性剂(如阴离子或非离子表面活性剂、聚合物或低聚物)的水溶液，(c)中和所得碱性溶液，用酸(HCl、HNO3、HClO4、H2SO4、甲酸、丙酸、乙酸、丁酸等)形成分散体，其中通过光量子关联能谱法测定的Z-平均粒度优选小于约100nm(基本上如上述美国专利5662883所公开)。
在本发明的另一个相关方案中，纳米颗粒通过包括下列步骤的方法制备(a)将选择性COX-2抑制性药物和结晶生长改性剂(即，与药物基本上同结构的化合物)溶于碱性水溶液(如NaOH，KOH，CsOH，三烷基胺，吡啶等)，形成溶液；(b)加入一种或多种表面改性剂(如阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、聚合物或低聚物的混合物)的水溶液；将所得碱性溶液用酸(如HCl，HNO3，HClO4，H2SO4，甲酸，丙酸，乙酸，丁酸等)中和，形成分散体，优选其中通过光量子关联能谱法测定的药物颗粒的Z-平均粒度小于约400nm(基本上如上述美国专利5665331所公开)。
在本发明的另一个特定实施方案中，重均粒度小于约400nm的纳米颗粒由包括具有第一种粒径分布的选择性COX-2抑制性药物和表面改性剂，如聚硫酸泰洛沙泊的分散体制备，所述分散体通过包括下述步骤的方法制备(a)将分散体置于第一电极和第二电极之间；和(b)弃去第一电极和第二电极之间的部分分散体，该部分分散体具有小于第一粒径分布的第二粒度分布(基本上如美国专利5503723所公开)。
在本发明的另一个特定实施方案中，重均粒度不高于约300nm的纳米颗粒通过包括下述步骤的方法制备(a)将选择性COX-2抑制性药物溶于溶剂，形成溶液；和(b)在分散或溶于水相的表面改性剂的存在下，将该溶液喷雾于液化气体或超临界液体中(基本上如国际专利公开NO.WO97/14407所公开)。
在本发明的另一个相关实施方案中，重均粒度不高于约300nm的纳米颗粒通过包括下述步骤的方法制备(a)将选择性COX-2抑制性药物溶于液化气体或超临界液体中，形成溶液；(b)制备含有表面改性剂的水相；和(c)将该溶液喷雾到水相中(基本上如国际专利公开NO.WO97/14407所公开)。
在本发明的另一个相关实施方案中，纳米颗粒通过包括下列步骤的方法制备(a)将选择性COX-2抑制性药物和表面改性剂溶于液化气体或超临界液体中，形成溶液；和(b)将该溶液加到到水性介质中(基本上如国际专利公开NO.WO99/13755所公开)。
本发明的组合物中包括的赋形剂可以是固体或液体或者二兼有。含赋形剂的本发明组合物可以按照任何药学技术制备，包括将至少部分是预先制备的如上所述的纳米颗粒形式的选择性COX-2抑制性药物与赋形剂，任选地与一种或多种赋形剂混合。
适于颊或舌下给药的组合物包括，例如，在矫味基质，如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中含有选择性COX-2抑制性药物的糖锭剂；和在惰性基质，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含药物的锭剂。
口服给药的液体剂型包括可药用悬浮液、糖浆和酏剂，其中含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水。这类组合物还可含有，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂，以及甜味剂、矫味剂和芳香剂。
用于口服给药的固体单位剂型含有纳米颗粒形式的选择性COX-2抑制性药物和片剂或胶囊配制中最常用的赋形剂。下列非限制性的赋形剂实例可用于制备本发明的药物组合物。
本发明的组合物可任选地含有一种或多种可药用稀释剂作为赋形剂。适宜的稀释剂包括下列的一种或其组合乳糖，包括无水乳糖和乳糖一水合物；淀粉，包括可直接压缩淀粉和水解淀粉(如CelutabTM和EmdexTM)；甘露醇；山梨醇；木糖醇；葡萄糖(如CereloseTM2000)和葡萄糖一水合物；磷酸二氢钙二水合物；基于蔗糖的稀释剂、糖果用糖、硫酸氢钙一水合物、硫酸钙二水合物；乳酸钙三水合物颗粒；dextrates；肌醇、水解的谷类固体；直链淀粉；纤维素，包括微晶纤维素，食品级来源的α-和非晶形纤维素(如RexcelTM)和粉末纤维素；碳酸钙；甘油；膨润土；聚乙烯吡咯烷酮等。如果存在这类稀释剂，其总量占组合物总重量的约5-约99％，优选约10-约85％，更优选约20-约80％。稀释剂优选选择具有适宜流动性质和(若需要片剂)可压缩性的。
优选的稀释剂是乳糖和微晶纤维素或其混合物。这两种稀释剂与celecoxib是化学相容的。额外的颗粒微晶纤维素(即，在干燥步骤后将微晶纤维素加到湿的颗粒组合物中)可用于改善硬度(片剂)和/或崩解时间。乳糖，尤其是乳糖一水合物是特别优选的。乳糖通常可以以相对较低的稀释剂成本提供具有适宜celecoxib释放率、稳定性、预压缩流动性和/或干燥特性的组合物。它提供了有助于在制粒期间紧密化(采用湿法制粒时)的高密度基质，因此改善了混合物的流动特性。
本发明的组合物可任选地含有一种或多种可药用崩解剂作为赋形剂，对于片剂尤其如此。适宜的崩解剂包括下列的一种或其组合淀粉，包括羟乙酸淀粉钠(如Pen West的ExplotabTM)和预胶化玉米淀粉(如NationalTM1551，NationalTM1550和ColocornTM1500)；粘土(如VeegumTMHV)；纤维素，如纯化纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠(如FMC的Ac-Di-SolTM)；藻酸盐；交联聚维酮；和胶类，如琼脂、瓜耳胶、槐树豆胶、卡拉牙胶、果胶和黄芪胶。
在组合物制备期间，可在任何适宜的步骤加入崩解剂，尤其是在制粒前或者压缩前的润滑步骤期间。如果存在这类崩解剂，其总量占组合物总重量的约0.2-约30％，优选约0.2-约10％，更优选约0.2-约5％。
对于片剂或胶囊的崩解，交联羧甲基纤维素(croscarmellose)钠是优选的崩解剂，如果存在的话，其优选占组合物总重量的约0.2-约10％，更优选约0.2-约7％，最优选约0.2-约5％。交联羧甲基纤维素钠赋予本发明的颗粒组合物以超级颗粒崩解性能。
本发明的组合物可任选地含有一种或多种可药用粘合剂或胶粘剂作为赋形剂，对片剂尤其如此。这类粘合剂和胶粘剂优选赋予制片粉末以足够的粘性以使其可进行常规的加工操作，例如筛分、润滑、压制和包装，同时片剂仍可崩解，组分经消化吸收。适宜的粘合剂和胶粘剂包括下列的一种或其组合阿拉伯胶；黄芪胶；蔗糖；明胶；葡萄糖；淀粉，例如，但不限于预胶化淀粉(如NationalTM1511和NationalTM1500)；纤维素，例如，但不限于甲基纤维素和羧甲基纤维素(如TyloseTM)；藻酸及藻酸盐；硅酸铝镁；PEG；瓜耳胶；多糖酸；膨润土；聚维酮，例如聚维酮K-15、K-30和K-29/32；聚甲基丙烯酸酯；HPMC；羟丙基纤维素(如KlucelTM)；和乙基纤维素(如EthocelTM)。如果存在这类粘合剂和/或胶粘剂，其总量占组合物总重量的约0.5-约25％，优选约0.75-约15％，更优选约1-约10％。
本发明的组合物可任选地含有一种或多种可药用润湿剂作为赋形剂。这类润湿剂优选选自以维持选择性COX-2抑制性药物与水紧密结合的物质，条件是它们被认为可改善组合物的生物利用度。
在本发明的组合物中，可用作润湿剂的非限制性表面活性剂的例子包括季铵化合物，例如苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶鎓、硫代丁二酸二辛钠、聚氧乙烯烷基苯基醚，例如nonoxynol 9、nonoxynol 10和octoxynol 9；泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)；聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸一和二甘油酯(如Gattefossé的LabrasolTM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，如聚氧乙烯(20)鲸蜡基硬脂醚；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇酯，如聚山梨醇酯20和多乙氧基醚(如ICI的土温TM80)；丙二醇脂肪酸酯，如丙二醇月桂酸酯(如Gattefossé的LauroglycolTM)；月桂基硫酸钠；脂肪酸和其盐，例如油酸、油酸钠和三乙醇胺油酸盐；甘油脂肪酸酯，如甘油一硬脂酸酯；脱水山梨醇酯，如脱水山梨醇一月桂酸酯、脱水山梨醇一油酸酯、脱水山梨醇一棕榈酸酯和脱水山梨醇一硬脂酸酯；泰洛沙泊和它们的混合物。所述润湿剂，如果存在的话，总共占组合物总重量的约0.25％至约15％，优选约0.4％至约10％，更优选约0.5％至约5％。
阴离子表面活性剂润湿剂是优选的。月桂基硫酸钠是特别优选的润湿剂。如果存在的话，月桂基硫酸钠，占组合物总重量的约0.25-约7％，更优选约0.4-约4％，更优选约0.5-约2％。
本发明的组合物可任选地含有一种或多种可药用润滑剂(包括抗粘剂和/或滑动剂)作为赋形剂。适宜的润滑剂包括下列的一种或其组合behapate甘油酯(如CompritolTM888)；硬脂酸及其盐，包括硬脂酸的镁盐、钙盐和钠盐；氢化植物油(如SterotexTM)；胶态二氧化硅；滑石；蜡；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；富马酸酸；氯化钠；DL-亮氨酸；PEG(如CarbowaxTM4000和CarbowaxTM6000)；油酸钠；月桂基硫酸钠；和月桂基硫酸镁。如果存在这类润滑剂，其总量占组合物总重量的约0.1-约10％，优选约0.2-约8％，更优选约0.25-约5％。
硬脂酸镁是一种优选使用的润滑剂，用于，例如减少压片期间设备和颗粒混合物之间的摩擦。
适宜的抗粘剂包括滑石、玉米淀粉、DL-亮氨酸、月桂基硫酸钠和硬脂酸的金属盐。滑石是优选的抗粘剂或滑动剂，用于，例如减少粘在设备表面的制剂，同时还减少混合物的静止性。如果存在滑石，其占组合物总重量的约0.1-约10％，优选0.25-约5％，更优选0.5-约2％。
其它赋形剂，如着色剂、芳香剂和甜味剂是药物领域已知的，可用于本发明的组合物中。片剂可进行包衣，例如用肠溶衣包衣或者不进行包衣。本发明的组合物还可含有，例如缓冲剂。
一种或多种泡腾剂也可任选地用作崩解剂和/或用于增强本发明组合物的特殊感觉性。当本发明的组合物中含有促进剂型崩解的剂型时，一种或多种泡腾剂的总量优选占组合物重量的约30-约75％，优选约45-约70％，例如约60％。
在本发明的一个实施方案中，组合物是单位剂量的胶囊或片剂形式并且含有所需量的部分是或全部是纳米颗粒形式的选择性COX-2抑制剂，如celecoxib和一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自可药用的稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂和润滑剂。组合物更优选含有一种或多种选自下列的赋形剂乳糖(最优选乳糖一水合物)、月桂基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和微晶纤维素。组合物更优选含有乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素钠。这类组合物尤其优选还含有一种或多种载体材料月桂基硫酸钠、硬脂酸镁和微晶纤维素。
用于本发明胶囊和片剂组合物的赋形剂优选选自可提供下列性能的物质在标准的崩解分析中，崩解时间少于约30分钟，优选少于约25分钟或更短时间，更优选少于约20分钟或更短时间，最优选少于约15分钟或更短时间。
为对片剂进行举例说明，将用量足以制备一批均匀片剂的所有成分的混合物在常规生产规模的压片机中以常压进行压片(例如，在典型压片冲头上使用约1kN-约50kN的力)。可获得便于加工、制造、贮存和消化的任何片剂硬度。对于100mg的片剂，硬度优选为至少4kP，更优选至少约5kP，更优选至少约6kP。对于200mg的片剂，硬度优选为至少7kP，更优选至少约9kP，最优选至少约11kP。然而，混合物不应压制成使其在随后与胃液接触时难以实现水化的程度。
片剂的脆性在标准试验中优选低于约1.0％，更优选低于0.8％，最优选低于约0.5％。
湿法制粒、干法制粒或者直接压片或包囊方法均可用于制备本发明的片剂或胶囊组合物。
虽然本发明的单位剂量的胶囊和片剂组合物可，例如通过直接包囊或直接压片制备，但优选在包囊或压片前进行湿法制粒。除了别的效果之外，湿法制粒可使研磨的组合物紧密结合，结果改善了流动性，改善了压片特性并使组合物在包囊或压片中易于计量或重量分散。对于制粒得到的第二种粒度(即，颗粒尺寸)没有严格的限制，唯一重要的是该平均粒度应优选便于操作和加工并且，对于片剂，应可将混合物直接压制成可药用片剂。
在代表性的湿法制粒方法中，首先将非纳米颗粒形式的任何药物部分(如果需要，与一种或多种载体材料)进行研磨或者微粉化至大于1μm的所需粒度范围。尽管可使用各种常规的磨或粉碎机，但相对于其它类型的磨而言，冲击式研磨，如栓式研磨药物可提供较高的最后混合物均匀性。在研磨期间，为避免药物受热至不希望的温度，可能需要，例如使用液氮冷却研磨混合物。该研磨步骤期间的D90粒度优选降低到小于约25μm。
如果含有研磨的或微粉化的药物，如上所示，将其与所需量的纳米颗粒药物混合，得到部分是或全部是纳米颗粒形式的药物物质。同时或之后，例如在高速剪切搅拌机/制粒机、行星搅拌机、双壳搅拌机或西格玛搅拌机中，将药物物质与一种或多种赋形剂，包括与celecoxib一起研磨的赋形剂或者纳米颗粒中含有的赋形剂混合，得到干粉混合物。典型地是，将药物物质与一种或多种稀释剂、崩解剂和/或粘合剂，以及任选的一种或多种润湿剂在此步骤中混合；或者在随后的步骤中加入所有的或者部分的一种或多种赋形剂。例如，在使用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂的片剂中，发现在混合步骤期间(提供颗粒内交联羧甲基纤维素钠)加入部分交联羧甲基纤维素钠和下面讨论的干燥步骤后加入其剩余部分(如超颗粒交联羧甲基纤维素纳)可改善所生产片剂的崩解性。在这种情况下，优选在颗粒内加入约60-约75％的交联羧甲基纤维素钠，在颗粒外加入约25-约40％的交联羧甲基纤维素钠。同样发现，对于片剂，在下面的干燥步骤后加入微晶纤维素(超颗粒微晶纤维素)可改善颗粒的可压性并提高由这些颗粒制备的片剂的硬度。
该方法的混合步骤优选包括混合药物物质、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠。发现混合时间短至3分钟即可得到药物均匀分布至足以获得市售片剂程度的干粉混合物。
然后，将水，优选纯水加到该干粉混合物中，将该混合物再搅拌一段时间，形成湿的颗粒混合物。优选使用润湿剂，润湿剂优选在向干粉混合物中加入水前加入并搅拌至少15分钟，优选至少20分钟，然后立刻往混合物中加入水，或在一段时间内逐步加入，或分几次在一段时间内加入。优选水在一段时间内逐步加入或者，可将润湿剂加到干粉混合物中，然后将水加到所得的混合物中。加入水后再充分混合一段时间是优选的，以确保水在混合物中均匀分布。
然后，优选将该湿的颗粒混合物，例如用研磨筛进行湿法研磨，以除去湿法制粒操作附带形成的较大团块物质。如果不除去，这些团块将延长随后的干燥过程，增大了水分控制的差异。
例如在烤箱或者流化床干燥器、优选后者中干燥湿造粒或者湿法研磨的混合物得到干颗粒。如果需要，可在干燥前将湿的颗粒混合物挤出并球化。对于干燥过程，调整干燥条件，如进口空气温度和干燥时间以获得所需含水量的干颗粒。对于该干燥步骤以及随后的加工步骤，可能需要将两个或多个制粒部分混合。
如需要，可将干颗粒的粒度减小以准备压片和包囊。可以使用常规的减小粒度的装置例如振荡器或冲击磨(例如Fitz磨)。
对于含水量较低的混合物，延长混合时间可以观察到颗粒尺寸的轻微减小。据推测，当水的浓度太低而不能完全活化所用的粘合剂时，颗粒内的初级颗粒之间的粘合力将不能承受由混合叶片所产生的剪切力，颗粒的粒度将会减小而不会增加。相反，增加水的含量以完全活化粘合剂将可以使初级颗粒之间的粘合力能够承受由混合叶片所产生的剪切力，随着混合时间和/或加水速率的增加，颗粒将会变大而不会减小。改变湿法研磨的筛孔尺寸对颗粒粒度的影响比改变进料速度和/或研磨速度的影响更大。
然后将干颗粒置于适宜的混合器例如双壳体混合器内，并任选加入润滑剂(例如硬脂酸镁)和其它额外的载体材料(例如在某些片剂制剂中的超颗粒微晶纤维素和/或超颗粒交联羧甲基纤维素钠)以形成最终的混合物。当稀释剂包括微晶纤维素时，发现在该步骤中加入一部分微晶纤维素可以很大程度地增加颗粒的压缩性和片剂的硬度。但是，硬脂酸镁的量增加至约1％以上至约2％时会降低片剂的硬度并增加脆性和溶解时间。
然后将最后混合的混合物包囊(或，如果要制备片剂，使用合适尺寸的工具压制成所需重量和硬度的片剂)。可采用本领域已知的常规压片和包囊技术。通过采用约20mm-约60mm的床高范围、约0-约5mm的压紧设置范围和约60000胶囊/小时-约130000胶囊/小时的速度制备的胶囊可获得合适的结果。使用可保持控制胶囊重量时的最低压紧设置能够最大限度地减少或消除小块形成。需要包衣片时，可采用在本领域中已知的常规包衣技术。
这种操作组合产生单剂量药物含量均匀的、易于崩解的颗粒，该颗粒足够容易流动以便在胶囊填充或压片时可靠地控制重量变化，并且具有足够的密度以便在安装有特定的胶囊或片剂模的所选设备和各个剂量下成批制备。
本发明也涉及本发明组合物在制备可用于治疗和/或预防COX-2介导的疾病和病症的药物中的应用，特别是这些疾病和病症需要或要求治疗作用快速起效时。
特别优选实施方案的描述涉及纳米颗粒药物组合物的专利和其他文献教导，药物粒度越小，一般来说越有利于口服后治疗作用的起效速度或其他药效学优点的发挥。例如，至少下列专利提出将粒度减小到约400nm或更小。
上文引证的美国专利No.5,145,684.
上文引证的美国专利No.5,298,262.
上文引证的美国专利No.5,302,401.
上文引证的美国专利No.5,336,507.
上文引证的美国专利No.5,340,564.
上文引证的美国专利No.5,346,702.
上文引证的美国专利No.5,352,459.
上文引证的美国专利No.5,429,824.
上文引证的美国专利No.5,503,723.
上文引证的美国专利No.5,510,118.
上文引证的美国专利No.5,534,270.
上文引证的美国专利No.5,552,160.
上文引证的美国专利No.5,573,783.
上文引证的美国专利No.5,585,108.
上文引证的美国专利No.5,591,456.
上文引证的美国专利No.5,662,883.
上文引证的美国专利No.5,665,331.
然而，药物粒度越小，生产该颗粒一般来说要求越长的研磨或粉碎时间，更多的能量和劳动，并因此使该过程成本更高和效率更低。所以，生产一定量的小于纳米尺寸的药物颗粒通常比大于纳米尺寸的药物颗粒有明显高的价格和劳动强度。
惊奇的是，我们现在发现具有重量平均粒度约为450nm-约1000nm(本文称作“亚微米”制剂和粒度)的选择性COX-2抑制剂药物组合物经体外和体内测量显示起效时间和生物利用度实质上等于重量平均粒度约为200nm-约400nm的参比组合物。亚微米制剂比含有重量平均粒度范围为200-400nm更小纳米颗粒的制剂要求较短的研磨时间和少的能量。
还注视到与更小粒度相对的亚微米可获得除省钱以外的一些优点。例如，超微颗粒趋于凝聚或不能在胃肠液中分散的情况下，略大的亚微米颗粒可显示增强的分散性。
因此，在本发明特别优选的实施方案中，提供一种含有一种或多种可口服释放剂量单位的药物组合物，每个剂量单位含有治疗有效量的低水溶性的选择性COX-2抑制剂药物，其中药物以大约450nm-约1000nm的D25粒度的固体颗粒存在，并且固体粒度更优选约500nm-约900nm，与D25粒度小于400nm的别的类似组合物相比，本发明组合物提供至少实质上类似的Cmax和/或至多实质上类似的Tmax，和/或与D25粒度大于1000nm的别的类似组合物相比，本发明组合物提供实质上更大的Cmax和/或实质上更短的Tmax。
也提供一种含有一种或多种可口服释放剂量单位的药物组合物，每个剂量单位含有治疗有效量的低水溶性的选择性COX-2抑制剂药物，其中药物以固体颗粒存在，并且大约25％-100％重量的颗粒的粒度在约450nm-约1000nm，更优选约500nm-约900nm。
也提供一种含有一种或多种可口服释放剂量单位的药物组合物，每个剂量单位含有治疗有效量的低水溶性的选择性COX-2抑制剂药物，其中药物以大约450nm-约1000nm的重量平均粒度的固体颗粒存在，并且固体粒度更优选约500nm-约900nm，与重量平均粒度小于400nm的别的类似组合物相比，本发明组合物提供至少实质上类似的Cmax和/或至多实质上类似的Tmax，和/或与重量平均粒度大于1000nm的别的类似组合物相比，本发明组合物提供实质上更大的Cmax和/或实质上更短的Tmax。为了便于描述，“重量平均粒度”可以被认为是D50粒度的同义词。
选择性COX-2抑制剂药物的亚微米颗粒可通过改进上文纳米颗粒制备中所述的方法或者通过下文实施例1中举例描述的方法来制备。
实施例
1、将celecoxib在空气喷射磨中微粉化以形成药物粉末。
2、将药物粉末加到含有2.5％低粘度羟丙基纤维素(HPC-SL)和0.12％十二烷基硫酸钠的水溶液中以形成悬浮液。
3、按下列方法湿法研磨悬浮液以形成中间分散体。将样品量6.0ml悬浮液(含有20％的celecoxib)、磁搅拌棒、8ml无铅的玻璃珠和50μl的消泡剂(Sigma Antifoam A浓缩物)加到20ml闪烁瓶中。为了提供具有靶粒度范围为6-7μm(即在微粉化步骤中达到的粒度范围，用于提供对照组合物)的中间分散体，将闪烁瓶振摇2分钟。为了提供具有更小靶粒度范围的中间分散体，将闪烁瓶悬浮在高强度旋转磁体上以便提供磁搅拌棒旋转搅拌玻璃珠来进行研磨。按表1控制磁体旋转速度、研磨时间和/或玻璃珠大小来改变靶粒度范围。间隔取出等份试样以便检测粒度减小的进度。
4、将每次得到的中间分散体转移到较大的瓶中并用新鲜的载体稀释以形成最终分散体。最终分散体中正常celecoxib浓度为5％重量比。表1.用于生产celecoxib分散体D1-D4的研磨条件
实施例2
通过激光(Fraunhofer)衍射和通过光学显微镜检查测定实施例1所制备分散体D1-D4中celecoxib的粒度。
用Sympatec分光计测定静态分散体样品Fraunhofer散射情况。将样品用水稀释成保持激光强度减小大约20％浓度的静态池。选择标本镜头是由悬浮液中存在的大物质总数决定的，因此对各样品来说该选择是不同的。然而，眼睛适宜的最小焦点长度适用于各种情况。未进行Mie散射校正。

图1中所显示的结果表明，D50粒度与靶粒度范围一致。相信，对于0.2-0.4μm的celecoxib分散体来说，图1所显示的D50和其他粒度参数评价过高，因为该粒度范围是该技术的检测极限。
为了凭视力确定粒度，使用光学显微镜检查。用连接电视摄像机的Olympus BH-2显微镜进行观察。然后，将图像数字化(Snappy4.0；Play Inc.，Rancho Cordova，CA)和酌情处理(Paint Shop Pro6.02；JASC，Eden Prairie，MN)。图2表明celecoxib分散体D1-D4样品的非偏振光(左)和偏振光(右)显微照片。棒形图代表10μm。在分散体D3和D4观察到重要的布朗运动，观察结果与存在极小的纳米颗粒一致。相反注意到，分散体D2仅有轻微的布朗运动并且分散体D1根本没有。
将分散体样品注射到溶出容器中使之刚好在溶出液表面下。在该方法中引入一样品使得颗粒聚集在液体表面的可能性降低到最小。同时，获取数据程序开始运行。在测定期间，在30秒及其之后每30秒采集样品点。对于每个研究样品来说，溶出过程持续60分钟。通过用于测定溶出液中溶出药物光学吸收度的光学纤维探针就地来监测容器中溶出药物的浓度。在整个测定过程中，探针保持浸没在液体中。按照Beer-Lambert公式，从所测得的吸收度值测定液体中溶出药物的浓度c=A1·ϵ]]>其中A为在254nm测得的吸收度，l为以cm为单位的路径长度，ε为在254nm的吸收系数，以ml/(μg·cm)为单位，并且c为以μg/ml为单位的药物浓度。光学纤维探针的路径长度固定在1cm。一种典型的用标准celecoxib溶液校准的步骤用于在254nm测定吸收系数。
装配一附加个人电脑用于每30秒记录一次吸收度值。这样的一组试验数据由整个试验过程中每30秒间隔的吸收度值就地构成。然后吸收度值通过上述Beer-Lambert公式转化为药物浓度。
在分析本发明分散体之前，溶出容器中加入500ml溶出液(去离子水)，并在37℃下平衡。将溶出桨和光学纤维探针放到容器中并且也在37℃下平衡。实施例1制备的Celecoxib分散体D1-D4在测定前声处理大约5分钟。各分散体用手摇动，然后立即用微量吸管吸取40μl分散体样品放到上述溶出液中。
图3显示分散体D1-D4的溶出速度。为方便比较，在60分钟时，将所有溶出痕量标准化到相同值。当比较非常类似的溶出图时，该标准化步骤是补偿样品微小差异必需的。溶出图显示作为时间函数的溶出celecoxib的标准化百分比。
总的说来，参比分散体D1的溶出比本发明分散体D2、D3和D4的溶出慢得多，所有分散体以基本类似的速度溶出。该结果提示，与重均粒度在450nm-1000nm范围的celecoxib颗粒相比，通过将celecoxib颗粒研磨至重均粒度低于400nm所获得的溶出速度没有显著的功能性优势。与微粉化的celecoxib分散体相比，所有的纳米颗粒分散体在溶出速率上显示出显著优势。实施例4在狗的体内研究中评估了实施例1制备的celecoxib分散液D1-D4的药动学特性。
向8只雄性的比哥猎狗给药四种celecox ib分散液D1-D4之一，给药剂量为10mg/kg。在给药前以及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、5、8和24小时收集静脉血。通过离心从血液中分离出血浆，然后通过高效液相色谱测定血浆药物浓度。得到的药动学数据如表2所示。
表2celecoxib分散液D1-D4的药动学参数
分散体D3(目标粒度范围0.5-0.9μm)和D4(目标粒度范围0.2-0.4μm)的Tmax、Cmax和AUC(总生物利用度)值非常相似。与分散液D4和D3相比，分散液D2(目标粒度范围1-3μm)显示略微延长的Tmax和中度降低的Cmax和AUC值。分散液D1的Tmax要长得多，并且Cmax和AUC也比分散液D2、D3和D4的要低得多。
这些结果表明，当需要迅速起效的治疗效果时，使用研磨至目标粒度范围为0.5-0.9μm并且通过Fraunhofer散射(图1)测定的D50粒度为约0.9μm的celecoxib可以获得良好的生物利用度。花费更多的时间和能量将celecoxib颗粒研磨至目标粒度范围0.2-0.4μm没有产生明显的益处。
权利要求
1.包含一个或多个口服剂量单位的药物组合物，每一剂量单位包含治疗有效量的低水溶性选择性环氧合酶-2抑制药物，其中所述药物存在于D90粒度为约0.01μm-约200μm的固体颗粒中，并且有足够重量部分的颗粒小于1μm，以提供与基本上所有颗粒都大于1μm的其他类似组合物相比具有实质增高的Cmax和/或实质缩短的Tmax。
2.包含一个或多个口服剂量单位的药物组合物，每一剂量单位包含治疗有效量的低水溶性选择性环氧合酶-2抑制药物，其中所述药物存在于D90粒度为约0.01μm-约200μm的固体颗粒中，并且其中有约25％-100％重量的颗粒小于1μm。
3.权利要求1或2的组合物，其中基本上所有颗粒都小于1μm。
4.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述剂量单位呈不连续固体产品的形式。
5.权利要求4的组合物，其中所述固体产品是片剂或胶囊。
6.权利要求1-3任一项的组合物，其中所述组合物呈可通过测量取出单剂量单位的基本上均匀可流动物质的形式。
7.权利要求6的组合物，其中所述基本上均匀可流动物质是液体悬浮液。
8.权利要求1-7任一项的组合物，其中固体颗粒具有约450nm-约1000nm的D25粒度。
9.权利要求1-7任一项的组合物，其中有约25％-100％重量的固体颗粒具有约450nm-约1000nm的粒度。
10.权利要求1-7任一项的组合物，其中固体颗粒具有约450nm-约1000nm的重均粒度。
11.权利要求1-10任一项的组合物，其中所述选择性环氧合酶-2抑制药物是下式化合物 其中R3是甲基或氨基，R4是氢或C1-4烷基或烷氧基，X是N或CW5，其中R5是氢或卤素，且Y和Z独立地为碳或氮原子，所述碳或氮原子限定的是5-6元环的相邻原子，该5-6元环未取代或在一个或多个位置被氧代、卤素、甲基或卤代甲基取代。
12.权利要求11的组合物，其中所述5-6元环选自在不超过一个位置上被取代的环戊烯酮、呋喃酮、甲基吡唑、异噁唑和吡啶环。
13.权利要求1-10任一项的组合物，其中所述选择性环氧合酶-2抑制药物选自celecoxib、deracoxib、valdecoxib、rofecoxib、5-氯-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶、2-(3，5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮、和(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸。
14.权利要求13的组合物，其中所述选择性环氧合酶-2抑制药物是celecoxib。
15.权利要求14的组合物，其中在每个剂量单位中包含约10mg-约1000mg celecoxib。
16.一种治疗个体中作为环氧合酶-2抑制剂适应症的病症或疾病的方法，该方法包含口服施用一个或多个权利要求1-15任一项的组合物的剂量单位，每天给药1-约6次。
17.权利要求16的方法，其中所述病症或疾病伴有急性疼痛。
18.低水溶性选择性环氧合酶-2抑制药物的固体颗粒在制备用于治疗或预防COX-2介导的病症或疾病的药物中的应用方法，其中所述固体颗粒具有约0.01μm-约200μm的D90粒度，并且有约25％-100％重量的固体颗粒小于1μm。
全文摘要
本发明提供了包含一个或多个口服剂量单位的药物组合物，每一剂量单位包含治疗有效量的低水溶性选择性COX－2抑制药物，其中所述药物存在于固体颗粒中，并且有约25％－100％重量的颗粒小于1μm。本发明组合物可用于治疗或预防环氧合酶－2介导的病症和疾病，并且具有能迅速开始治疗作用的优点。
文档编号A61K31/42GK1433308SQ00805974
公开日2003年7月30日 申请日期2000年12月6日 优先权日2000年12月6日
发明者T·T·卡拉利, M·J·康特尼, S·德赛, M·J·哈格曼, R·J·哈斯克尔 申请人:法马西亚公司