专利名称：作为非核苷反转录酶抑制剂的脲和硫脲的衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及有效对抗HIV-1并具有改善的耐受模式的非-核苷反转录酶抑制剂。本发明还涉及此类化合物的合成以及它们在抗病毒方法和组合物中的用途。
背景技术：
非核苷反转录酶抑制剂(NNRTI)结合到反转录酶的一个变构位上并且在对抗HIV，特别是对抗HIV-1的药物库中代表一个重要的发展。国际专利申请WO93/03022公开硫脲NNRTI，稍后在J Med Chem39 6 1329-1335(1995)和J Med Chem 39 21 4261-4274(1996)中称为“PETT”(苯基乙基噻唑基硫脲)化合物。国际专利申请号WO99/47501、WO/0039095、WO/0056736、WO00/78315和WO00/78721公开硫脲PETT衍生物，依其申述针对复合的RT结合群具有最佳的作用。
国际专利申请号WO95/06034和J Med Chem 42 4150-4160(1999)公开了各种PETT NNRTI的脲电子等排物。国际专利申请号WO99/36406公开具有独立环丙基桥的脲NNRTI化合物，其中苯基右边带有一个必不可少的6-羟基官能团，而国际专利申请号Wo00/47561公开了此类化合物的前药。
虽然在以上文献中公开的脲和硫脲NNRTI对抗反转录酶，尤其是对抗HIV-1是非常有效，但是HIV病毒极度缺乏复制保真度并且结果倾向于迅速产生耐受的性质促使要求另外的具有提高的抗病毒性能的抗逆转录病毒药物，针对从有疑问药物中逃逸的突变异种，特别是在RT100、103和/或181位置。
另外，各种现代HIV治疗方案，称为HAART(高活性抗逆转录病毒疗法)，给予三种或多种不同类型的抗病毒药的组合作为抗病毒药，给予这类联合药物是为了延长生命周期。HAART要求患者遵循一种复杂的给药方案，有时要求每天在不同时间服用许多片药物，在某些情况下于饭前服用，在某些情况下于饭后服用。因此需要具有更大给药灵活性的抗逆转录病毒制剂，以促进患者的顺从性。
发明概述本发明第一方面提供式I化合物和其药学上可接受的盐和前药 其中R1为O、S；R2为任选取代的含氮杂环，其中所述氮位于(硫)脲键的2位；R3为H、C1-C3烷基；R4-R7独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6链烷酰基、卤代C1-C6链烷酰基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、羧基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基、卤基、羟基、酮基等；X为-(CR8R9)n-；R8和R9独立为H、C1-C3烷基、OH或R8和R9一起为＝O；n为1、2或3。
R1通常优选为O，即为脲的衍生物，但R1为S(即硫脲衍生物)也是十分有效。
代表性的R2包括噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、三唑基、四唑基、哌啶基、哌嗪基和稠合环如苯并噻唑基、苯并吡啶基、苯并二唑基、苯并咪唑基、喹啉基、嘌呤基等，以上基团可任选被取代。
优选的R2包括吡啶-2-基和噻唑-2-基。
R2的任选取代基可最多包括三个取代基，如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C8炔基、C2-C8烯氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6链烷酰基、卤代C1-C6烷基、C1-C4链烷酰氧基、C1-C4烷硫基、氨基(包括C1-C3烷基-取代的氨基)、羧基、氨基甲酰基、氰基、卤基、羟基、氨基甲基、羧甲基、羟甲基、硝基、芳基(如苯基、吡咯-1-基、四唑-5-基、三唑-4-基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基取代的(如此中定义)芳基)或-SO2Q或-C(C＝O)Q，其中Q为C1-C6烷基、卤基取代的C1-C6烷基、芳基(如此中定义)、取代的(如此中定义)芳基或氨基。在R2中的杂原子可以衍生化，如用C1-C6烷基、酮基等衍生。任选的R2取代基可键合到(硫)脲官能团的邻位或间位，但是优选在对位，例如在吡啶-2-基的5位。
R2的优选任选取代基包括氰基、卤基(尤其是氟、碘，特别是氯和溴)、苯氧基、吡啶-1-基和二甲基氨基。
R3通常优选为H。
R4优选为氢、卤基或羟基，尤其是氟。
R5优选为卤基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基或H，尤其是氟并且最优选为H。
R6优选为氢、卤基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基羰基、氰基或乙炔基，尤其是甲氧基或氟并且最优选H。
R7优选为氢、卤基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基羰基，最优选为氟。
R5和R6优选为H而R4和R7为卤基，最优选两者皆为氟。
式I化合物可作为外消旋混合物给药，但是优选居于(硫)脲官能团，X和苯基环(以下用Y表示)间的环丙基部分具有至少为75％，例如约90％的以下构象的对映体纯度 或 尽管不希望受限制，但是基于结构上类似的化合物的初步的X-射线结晶学，目前有优势的绝对构型很可能为 n优选为1(即为一种茚满衍生物)或2(即为一种1，2，3，4-四氢化萘衍生物)。通常R8和R9各自为H。一种更优选的选择为一对R8和R9可以一起形成＝O，并且R8和R9基团为H。
其中n为3、6、7等的C1-Cn烷基或低级烷基包括如下基团甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、3-甲基戊基等。术语卤基指氯、溴、氟和碘。C1-Cn烷氧基指甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等基团。C2-Cn烯基指乙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-4基、1-戊烯-5-基、1-丁烯-1-基等基团。C1-Cn烷硫基包括甲硫基、乙硫基、叔丁硫基等。C1-Cn链烷酰氧基包括乙酰氧基、丙酰氧基、甲酰氧基、丁酰氧基等。C2-Cn烯氧基包括乙烯基氧基、丙烯基氧基、异丁氧基乙烯基等。卤代C1-Cn烷基包括被卤素取代1到3次的烷基(如此中定义)，包括三氟甲基、2-二氯乙基、3，3-二氟丙基等。术语氨基包括如NH2、NHMe、N(Me)2等基团，它们可用卤素、C1-C7酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基氰基、甲基磺酰基氨基等任选取代。羧基、羧甲基和氨基甲酰基包括相应的药学上可接受的C1-C6烷基和芳基酯。
式I化合物的前药为在给予患者后，在体内释放出式I化合物的那些化合物。当R4-R7中任意一个或R2的任选取代基为羟基官能团时，典型的前药为药学上可接受的醚和酯(包括磷酸酯)，当R2取代基或R4-R7中的任意一个为氨基官能团时，典型的前药为药学上可接受的酰胺或氨基甲酸酯，或当R2取代基或R4-R7为羧基官能团时，典型的前药为药学上可接受的酯。
在此使用的羟基保护基指在合成过程中保护羟基不致发生不需要的反应的取代基，如在Greene，“Protective Groups In OrganicSynthesis，”(John Wiley & Sons，New York(1981))中公开的O-保护基团。羟基保护基包括取代的甲基醚，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基和其它低级烷基醚，如异丙基、乙基并且尤其是甲基、苄基和三苯基甲基醚；四氢吡喃基醚；取代的乙基醚，例如2，2，2-三氯乙基醚；甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基醚；和通过羟基与羧酸反应制备的酯，例如乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯等。
本发明还提供含有本发明化合物和药学上可接受载体或稀释剂的药用组合物。本发明其它方面提供抑制HIV的方法，所述方法包括将式I化合物给予患有HIV的患者。本发明也提供式I化合物在治疗中的用途，如在制备治疗HIV感染的药物中的用途。
在治疗HIV引起的疾病中，优选以达到约10-1000nM的血浆水平的量给予式I化合物，更优选以达到100-500nM血浆水平的量给予式I化合物。根据制剂的生物利用度，对应于大约0.01-10mg/kg/天，优选0.1-2mg/kg/天的剂量比率。正常成人的典型剂量比率为大约每天0.05-5g，优选0.1-2g如500-750mg，每天给予一到四个剂量单位。
在保持采用HIV抑制剂通常实践中，共同给予一至三种另外的抗病毒药物以提供协同应答和确保互补抗性模式是有利的。这样另外的抗病毒药可包括AZT、ddI、ddC、D4T、3TC、阿巴卡韦、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、双-POC-PMPA、膦甲酸、GW420 876X、羟基脲、Hoechst-Bayer HBY 097、依法韦仑、曲韦定、卡普韦林、奈韦拉平、地位韦啶、替拉那韦、恩曲他滨、PFA、H2G(omaciclovir)、MIV-606(valomaciclovir硬脂酸酯)、TMC-126、TMC-125、TMC-120、DMP-450、洛韦胺、利托那韦(包括kaletra)洛匹那韦、沙奎那韦、茚地那韦、拉西那韦、安普奈韦、安普奈韦磷酸酯、奈非那韦等，一般的以反映它们各自的活性和生物利用度的摩尔比例给药。一般这样的比例相对于式I化合物为25∶1至1∶25。
本发明的化合物通常按照以下方法制备流程1 a)DPPA，Et3N，甲苯；(b)取代的2-氨基吡啶；(c)HCl水溶液，二噁烷；(d)取代的2-吡啶基异硫氰酸酯。
通过显示于流程1的方法制备其中R1为O(脲)或S(硫脲)，R2为例如5-取代的吡啶-2-基，而R3为H的通式(I)的化合物。将环丙烷甲酸1-流程-1转化为酰基叠氮化物并加热到120℃引起库尔提斯重排，得到异氰酸酯2-流程-1。通过异氰酸酯与相应的取代的2-氨基吡啶偶合获得脲3-流程-1。在步骤(c)中异氰酸酯的水解产生环丙胺4-流程-1，随后与2-吡啶基异硫氰酸酯反应提供硫脲5-流程-1。该异硫氰酸酯可由取代的2-氨基吡啶(或其它适宜的R2胺)通过已知的方法制备，如用二氯硫化碳或硫代羰基二咪唑处理制备。特别合成的2-氨基吡啶(商业上可获得或其制备方法描述于文献)显示于流程2。作为备选，R1＝S的化合物可由对应于2-流程2的异硫代氰酸酯制备或由胺(3-流程2)和氨基-R2协同RC(＝S)R’制备，均在WO9303022中有描述。尽管已经用取代的吡啶基阐述了流程1，显然对于其它的R2变量如任选取代的噻唑基、吡嗪基、苯并噻唑基、嘧啶基等可以使用相应的偶合反应。
流程2(a)苯酚，NaH，DMF；(b)10％Pd/C，H21 atm，EtOH；(c)PdCl2(PPh3)2，三甲基甲硅烷基乙炔，CuI，二异丙基胺；(d)氟化叔丁基铵。
将5-溴-2-硝基吡啶中的溴用苯氧基置换，随后还原硝基得到2-氨基-5-苯氧基吡啶。按照步骤(c)，在催化量的二氯化双(三苯基膦)合钯和碘化亚铜的存在下，使2-氨基-5-碘吡啶与末端炔SiMe3C≡CH进行Sonogashira偶合，得到2-氨基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶。用TBAF移去甲硅烷基产生2-氢基-5-乙炔基吡啶，其可按照流程1所述与异氰酸酯偶合。或者，可用TBAF处理其中R10为-C≡CSiMe3的脲3-流程-1或硫脲5-流程-1，将R10转化为-C≡CH。
流程3 (a)重氮基乙酸乙酯，催化剂，CH2Cl2；(b)层析，然后与LiOH，H2O，MeOH回流；(c)与LiOH，H2O，MeOH回流，然后层析；(d)rt，NaOH，H2O，MeOH然后与LiOH，H2O，MeOH回流。
按照显示于流程3的方法制备通式(I)的化合物，其中R1为O(脲)或S(硫脲)，R2为例如5-取代的吡啶-2-基，R3为H，X为任选取代的亚甲基、亚乙基或亚丙基，并且其中环丙基部分具有以下相对构型 在溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿中，用亚铜或铑(II)盐如CuI、(CuOTf)2-苯和Rh2(OAc)4催化1，2，3，4-四氢化萘3(或5/7环合的同系物)中双键与重氮基乙酸乙酯的环丙烷化。该反应提供环丙烷甲酸乙酯的所有顺式的相对构型2-流程-3和其反式异构体3-流程-3的非对映体混合物。在该步可通过柱层析分离顺式和反式非对映体，随后按照步骤(b)所述水解分离的2-流程-3，如在LiOH的甲醇水溶液中回流，产生所有顺式环丙烷甲酸4-流程-3的外消旋混合物。或者，所述乙酸乙酯的非对映体混合物可进行水解，并按照步骤(c)进行环丙烷甲酸混合物的分离得到分离的所有顺式异构体。步骤(d)包括顺式乙酯2-流程-3的分离，也可在低温下进行选择性水解反式3-流程-3，如在环境温度下用NaOH的甲醇水溶液处理进行分离。然后，分离的顺式乙酯可用常规的方法水解为环丙烷甲酸4-流程-3。使所述环丙烷甲酸进行流程1所描述的方法的反应，获得脲或硫脲5-流程-3。用显示于流程4的方法制备1，2，3，4-四氢化萘/同系物1-流程-3。
流程4 (a)NaBH4，EtOH；(b)对甲苯磺酸，甲苯，回流；流程4描述了由已知的单取代的四氢萘酮等，制备用作流程3的原料1，2，3，4-四氢化萘、茚满和同系物，其中在R4到R7中仅有一个位置被卤基或C1-3烷氧基取代。用适宜的还原剂如硼氢化钠的乙醇溶液将1-四氢萘酮1b-流程-4中的羰基转化为相应的醇，得到2-流程-4。回流所述醇与少量的酸，如p-TsOH的甲苯溶液，引起2-流程-4脱氢得到所需的1，2，3，4-四氢化萘1-流程-4。相应的反应适用于n＝1或3。
本发明化合物可形成盐，这构成了本发明的另一方面。式I化合物的适当的药学上可接受的盐包括有机酸盐，尤其是羧酸盐，包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、羟乙磺酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、烟酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖酸盐、新戊酸盐(pivolate)、樟脑酸盐、十一烷酸盐和琥珀酸盐，有机磺酸盐如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、樟脑磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；以及无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸和磺酸盐。本发明I化合物在某些情形下可作为水合物分离。
尽管对于所述活性剂而言可单独给药，但是其优选作为药用制剂的一部分存在。这样的制剂将包括与一种或多种可接受的载体一起的以上定义的活性剂并且任选包括其它的治疗成分。所述载体必须在与所述制剂的其它成分相容性方面是可接受的并且对接受者无害。
所述制剂包括那些适宜于直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌内、静脉和透皮)给药的制剂，但是所述制剂优选为口服给药的制剂。所述制剂可便利地以单位剂型例如片剂和缓释胶囊剂形式存在，并且可通过任何药学领域熟知的方法进行制备。
这样的方法包括使以上定义的活性剂与所述载体混合在一起的步骤。所述制剂一般通过使活性剂与液体载体或粉末的固体载体或两者皆有之均匀地和紧密地混合在一起，然后如果必要，使所述产物成形来制备。本发明提供一种制备含有式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或溶媒的药用组合物的方法。如果药用制剂的制备包括密切混合药用赋形剂与盐形式的活性成分，则优选使用本质上为非碱性的赋形剂，即酸性或中性的赋形剂。在本发明中用于口服的制剂可作为独立的单位如每一种含有预先确定量的所述活性剂的胶囊剂、扁囊剂或片剂，作为散剂或颗粒剂，作为所述活性剂在水溶性或非水溶性液体中的溶液剂或混悬剂或者作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂和作为大药丸(bolus)等呈现。
关于口服给药的组合物(例如片剂和胶囊剂)，术语适宜的载体包括溶媒物例如普通的赋形剂，例如粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填充剂和载体如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸；和润滑剂如硬脂酸镁和其它的金属硬脂酸盐、硬脂酸、甘油硬脂酸酯、硅酮液、滑石粉、蜡类、油类和胶态二氧化硅。也能够使用矫味剂例如薄荷、冬青油、樱桃香精等。可要求加入着色剂以使所述剂型易于辨别。也可以本领域熟知的方法包衣片剂。片剂可通过任选与一种或多种辅助成分一起压制或模压来制备。通过在适宜的机械中，压制与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂任选混合的，以自由流动的形式如粉末或颗粒存在的所述活性剂可制备压制片剂。通过在适宜的机械中，模压用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物可制备模压片剂。所述片剂可任选被包衣或刻痕并且配制以便提供缓慢或控制释放的所述活性剂。
其它适宜口服给药的制剂包括在调味基质中含有所述活性成分的糖锭，调味基质通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶；在惰性基质如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶中包含所述活性成分的锭剂；以及在适宜的液体载体中包含所述活性成分的漱口水。
发明详述现在将参考以下非限制性实施例举例说明本发明的各个方面，但这些实施例仅为示例性例子。
实施例1 a)1，1a，66a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯将茚稀释于100ml二氯乙烷中。加入约10mg CuI和约10mgPd(OAc)2。将25ml产生的混合物滴加到25ml重氮基乙酸乙酯中并回流30分钟。通过Al2O3过滤该溶液，用EtOAc/己烷梯度溶液洗脱。在100℃、2mmHg下迅速蒸发该洗脱液得到标题化合物(36g)。
b)1，1a，66a-四氢环丙并烷并[a]茚-1-胺将步骤a)的产品与约50g NaOH一起在200ml 10∶1 MeOH∶H2O中沸腾2小时。用水稀释该混合物，用二氯乙烷洗涤，与HOAc蒸发，用二氯乙烷萃取，用水洗涤，经硫酸盐干燥，过滤并蒸发得到25g酸，纯度95％。将DPPA 275.2δ＝1.128 10ml、46.5mmol TEA 7.1ml 1.1ee和7.3g所述酸(质量174.12，0.9ee)在200ml甲苯中混合并回流大约2小时。蒸发该产物并溶解于200ml二噁烷中。加入25ml HCl(aq)和25ml水并在室温下搅拌60分钟。用酸/碱将该溶液分配于水/二氯甲烷中。干燥有机相，过滤并蒸发。通过硅胶60柱层析纯化该产物，得到660mg 85％纯度的顺式胺，分子量145.11。
c)咪唑-1-N-(5-氯-吡啶-2-基)-硫代甲酰胺40℃下，将60g N，N-硫碳二咪唑(diidazole)溶解于500ml乙腈中。加入43g 2-氨基-5-氯吡啶并在室温下搅拌该混合物过夜，过滤并干燥。
d)按照EP 540 143所述使步骤c)的活化产物(600mg，2mmol)和步骤b)的产物300mg，2.1mmol偶合，得到0.55g标题化合物。
实施例2±顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-基)-脲a)±顺-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯 在80℃下，向茚(1.1g，100mmol)和Cu2Br2(0.10g，0.35mmol)在1，2-二氯乙烷(200ml)的混合物中滴加(3h)重氮基乙酸乙酯(17.1g，150mmol)的1，2-二氯乙烷(35ml)溶液。在80℃下15分钟后，用水(200ml)洗涤该反应混合物。用二氯甲烷(50ml)洗涤水相，在减压下移除合并的有机相的溶剂。该粗产物经过柱层析(硅胶，5→10％EtOAc的己烷溶液)，得到3.63g(18％)±顺-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯和副产物6.68g(33％)±反-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)7.30-7.05(m，4H)，3.81(q，2H)，3.36(d，1H)，3.18(dd，1H)，2.92(m，1H)，2.24(m，1H)，1.99(dd，1H)，0.92(t，3H).
b)±顺-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-甲酸 由±顺-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯(3.53g，15.5mmol)、LiOH(539mg，22.5mmol)、水(10ml)和MeOH(20ml)合成±顺-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-甲酸，加热至回流2小时，浓缩并酸化以沉淀出±顺-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-甲酸，1.62g(62％)，为白色固体。该产物不结晶。
1H-NMR(CDCl3)10.95(bs，1H)，7.35-7.02(m，4H)，3.29(d，1H)，3.14(dd，1H)，2.96(m，1H)，2.27(m，1H)，1.91(dd，1H).
c)±顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-基)-脲 ±顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-基)-脲如下合成。20℃下，向在甲苯(1.5ml)中的±顺-1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-甲酸(261mg，1.5mmol)和三乙胺(209ul，1.5mmol)加入二苯基磷酰基叠氮化物(413mg，1.5mmol)。在20℃下30分钟后，将该反应混合物加热至120℃15分钟，然后加入2-氨基-5-氰基-吡啶(197mg，1.65mmol)的DMF(1ml)溶液。在120℃下3小时后，使该反应混合物降至室温。在减压下浓缩该反应混合物，加入苯(20ml)并用1N HCl(30ml)、水(30ml)和盐水(30ml)洗涤所述反应混合物。在减压下移除有机相的溶剂。所述粗产物经柱层析(硅胶，4→5％MeOH的二氯甲烷溶液)得到25mg(5％)的±顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，6，6a-四氢-环丙烷并[a]茚-1-基)-脲。
1H-NMR(DMSO-d6)9.58(s，1H)，8.18(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.40-7.25(m，3H)，7.17-7.05(m，3H)，3.27-3.13(m，2H)，2.80-2.73(m，2H)，2.05(dd，1H).
实施例3±顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1a，2，3，7b-四氢-环丙烷并[a]萘-1-基)-脲a)1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯 按类似于实施例2的方法，由1，2-二氢萘(3.91g，30mmol)合成1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯，得到688mg(11％)的1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(56/39的顺式和反式异构体混合物)。
1H-NMR(CDCl3)7.35-6.95(m，4H)，4.30-3.85(m，2H)，2.90-1.00(m，10H).
b)1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸 按类似于实施例2b的方法，由1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(688mg，3.18mmol，56/39的顺式和反式异构体混合物)合成1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸，得到540mg(90％)的1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸(56/39的顺式和反式异构体混合物)。该产物不结晶。
1H-NMR(CDCl3)11.36.(br s，1H)，7.30-6.95(m，4H)，2.80-1.65(m，7H).
c)±顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1a，2，3，7b-四氢-环丙烷并[a]萘-1-基)-脲 按类似于实施例2c)的方法，由±顺-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸(471mg，2.5mmol，56/39的顺式和反式异构体混合物)合成±顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1a，2，3，7b-四氢-环丙烷并[a]萘-1-基)-脲。该粗产物经柱层析(硅胶，4→5％MeOH的二氯甲烷溶液)得到80mg(11％)的±顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1a，2，3，7b-四氢-环丙烷并[a]萘-1-基)-脲和32mg(4.2％)的副产物±反式-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1a，2，3，7b-四氢-环丙烷并[a]萘-1-基)-脲。
1H-NMR(DMSO-d6)9.70(s，1H)，8.14(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.38(brs，1H)，7.30-7.00(m，4H)，3.10(ddd，1H)，2.75-2.60(m，1H)，2.60-2.40(m，1H)，2.21(dd，1H)，1.98(m，1H)，1.85-1.55(m，2H).
实施例4±顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-基)-脲a)1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-甲酸乙酯 按类似于实施例2a的方法，由6，7-二氢-5H-苯并环庚烷(4.40g，30.5mmol)合成1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烯并[c]环庚烷-1-甲酸乙酯，得到3.43g(49％)的1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烯并[c]环庚烷-1-甲酸乙酯(1/10的顺式和反式异构体混合物)。
1H-NMR(CDCl3)7.40-6.90(m，4H)，4.30-4.00(m，2H)，3.30-0.50(m，12H).
b)1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-甲酸 按类似于实施例2的方法，由1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烯并[c]环庚烷-1-甲酸乙酯(3.43mg，14.9mmol，1/10的顺式和反式异构体混合物)合成1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-甲酸，得到2.81g(93％)的1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-甲酸(1/10的顺式和反式异构体混合物)。该产物不结晶。
1H-NMR(CDCl3)10.76(br s，1H)，7.40-7.00(m，4H)，3.30-0.50(m，9H).
c)±顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-基)-脲 按类似于实施例2的方法，由±顺-1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-甲酸(809mg，4mmol，1/10的顺式和反式异构体混合物)合成±顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-基)-脲。该粗产物经柱层析(硅胶，4→5％MeOH的二氯甲烷溶液)纯化，得到30mg(2.4％)±顺-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烯并[c]环庚烯-1-基)-脲和170mg(13％)的副产物±反式-1-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-(1，1a，2，3，4，8b-六氢-苯并[a]环丙烷并[c]环庚烯-1-基)-脲。
1H-NMR(DMSO-d6)9.90(s，1H)，8.37(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.78(br s，1H)，7.45(d，1H)，7.30-7.08(m，4H)，3.23-3.09(m，2H)，2.57(m，1H)，2.25(dd，1H)，2.00-1.75(m，1H)，1.75-1.45(m，2H)，1.35-1.20(m，1H)，0.75-0.50(m，1H).
实施例5+/-顺-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N′-(5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)脲a)6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-酚 将6-甲氧基四氢萘酮(10g，0.057mol)与150ml无水乙醇混合并分批加入硼氢化钠(1.2eq)中，搅拌混合物。在室温下搅拌该反应混合物15小时。然后通过旋转蒸发器浓缩该反应混合物，与100ml水混合并在45℃加热1小时。将产生的混合物萃取到乙醚(3×80ml)中。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥并通过旋转蒸发器浓缩，得到10.39g的黄色油状物，不需进一步纯化用于下一步骤。
b)7-甲氧基-1，2-二氢萘 将粗6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-酚(10.3g，0.058mol)溶解于100ml甲苯中并在油浴(115℃)中加热。向该反应混合物中加入对甲苯磺酸(20mg)并回流大约1小时。用GC监控反应。然后冷却该反应混合物并用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，有机层经硫酸钠干燥。浓缩得到8.87g亮棕色的油状物。产率96％。
c)5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯 将7-甲氧基-1，2-二氢萘(8.8g，0.055mol)与10ml脱气的无水二氯甲烷和20mg乙酸铑(约0.1mol％)混合。用氮气通过该反应混合物起泡并在环境温度下通过注射器向该搅拌溶液中缓慢地加入(流速约1ml/小时)重氮基乙酸乙酯(2eq，50％的脱气的无水二氯甲烷溶液)。当加入时开始释放出气体。用GC监控所述反应。在反应期间加入额外量的催化剂(约20mg)。根据GC顺/反异构体的比率为21∶48。
GC数据显示所述反应完成之后，用饱和的NH4Cl溶液和盐水洗涤该反应混合物。该二氯甲烷溶液经硫酸钠干燥。浓缩得到13g粗产物，为黄色油状物。通过硅胶柱层析(200g，乙酸乙酯/己烷1∶20)纯化。仅获得纯形式的反式异构体。通过采用的技术不能获得所要求的顺式异构体。合并富集所要求的产物的洗脱分(200mg，根据GC顺/反比率为70∶30)并用于进一步转化。
d)5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸 将5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(0.2g，0.8mmol)溶解于2ml甲醇中并将氢氧化钠(0.2g，50mmol)的水(2ml)溶液加入到该反应混合物中并在室温下搅拌过夜。将该碱性反应混合物萃取到己烷中，萃取物显示不存在原料。用过量的3M HCl溶液(pH＝1)酸化该反应混合物，并萃取到乙酸乙酯(3×15ml)中。用水和盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥并用旋转蒸发器浓缩，得到0.15g顺/反酸的混合物，为白色固体。
e)+/-顺-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N′-(5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)脲 将5-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸(150mg，0.69mmol，约70∶30的顺/反混合物)与甲苯(7ml)、三乙胺(1.1eq)、5-氰基-2-氨基吡啶(1.1eq)、DPPA(1.1eq)混合并通氩气约5分钟。然后，在氩气气氛中，115℃下加热搅拌该反应混合物3小时。通过旋转蒸发浓缩该反应混合物并经硅胶柱层析(100g，乙酸乙酯/己烷1∶20)纯化。获得所需产物(+/-顺式异构体)，米-白色粉末(80mg，产率35％)。
1H-NMR(CDCl3)9.02(br s，1H)，8.60(br s，1H)，7.77(br s，～1H)，7.68(br d，1H)，7.25(s，～1H)，6.82(dd，2H)，8.64(d，1H)，3.83(s，3H)，3.25(br s，1H)，2.80-2.71(m，1H)，2.50-2.42(m，1H)，2.24(t，1H)，2.18-2.09(m，1H)，1.75-1.61(m，2H).
实施例6+/-顺-N-(5-氰基-2-吡啶基)N’-(6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)脲a)7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚 按类似于实施例5a的方法，由7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮(5g，28mmol)制备7-甲氧基-3，4-二氢-1(2H)-萘酚，得到约5g粗产物(定量收率)，不需进一步纯化用于下一步骤。
b)6-甲氧基-1，2-二氢萘 按类似于实施例5b的方法，由7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚制备6-甲氧基-1，2-二氢萘，得到4.4g棕黄色油状产物(由7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮计算产率为96％)。
c)6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯 按类似于实施例3的方法，由6-甲氧基-1，2-二氢萘(4.4g，28mmol)合成6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯，其中滴加速率为0.7ml/小时，得到9.68g的粗产物，为橙棕色油状物。通过硅胶柱层析(200g，乙酸乙酯/己烷1∶10)纯化。收集三个洗脱分富含顺式异构体的洗脱分(GC测定75％)-0.16g，混合洗脱分-1.76g，和含纯反式异构体的洗脱分-1g。总产率45％。
d)6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸 按类似于实施例5d)的方法，由6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(0.16g，0.65mmol)合成6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸，得到0.1g白色晶体状的产物。产率71％。
e)+/-顺-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N’-(6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)脲 按类似于实施例5e)的方法，由6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸(0.1g，0.46mmol)合成+/-顺-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N’-(6-甲氧基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)脲，得到0.06g白色晶体状的产物。产率39％。
1H-NMR(CDCl3)8.55(br s，～1H)，8.13(br s，1H)，7.81(br s，～1H)，7.69(br d，1H)，7.00(d，1H)，6.91(d，1H)，6.78(dd，1H)，6.73(br s，～1H)，3.83(s，3H)，3.33(br s，1H)，2.74-2.66(m，1H)，2.50-2.42(m，1H)，2.27(t，1H)，2.17-2.06(m，1H)，1.78-1.67(m，2H).
实施例7+/-顺-N-(5-氰基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)-N′-(5-氰基-2-吡啶基)脲a)7，8-二氢-2-萘酚
将7-甲氧基-1，2-二氢萘见2(6.4g，40mmol)溶解于无水DMF中并通入氩气，加入乙硫醇钠(2.5eq)并在160℃下加热搅拌该反应混合物约4小时。用GC监测反应。用水稀释反应混合物，用3M HCl酸化并萃取到乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤有机萃取液，经硫酸钠干燥并通过旋转蒸发浓缩。通过在硅胶(200g，乙酸乙酯/己烷)柱层析纯化得到5.36g所需要的苯酚。产率92％。
b)三氟甲磺酸7，8-二氢-2-萘基酯 将7，8-二氢-2-萘酚(5.3g，37mmol)与三乙基胺(6.2ml，44mmol)在无水二氯甲烷中混合并在氮气气氛、冰/盐水浴中冷却。在10分钟内通过注射器将三氟甲磺酸酐(7.4ml，44mmol)加入到该搅拌的溶液中。使温度缓慢上升至室温。然后用水和盐水洗涤该反应混合物并经硫酸钠干燥。通过硅胶柱层析纯化该粗产物。得到9g棕色液体。产率88％。
c)5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯 按类似于实施例5c)的方法，由三氟甲磺酸7，8-二氢-2-萘基酯(9g，32mmol)合成5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯，其中滴加速率为1ml/小时，得到13g粗产物，为橙色-棕色油状物。通过硅胶柱层析(200g，乙酸乙酯/己烷1∶15)纯化。收集富含顺式异构体的洗脱分(GC测定80％)-0.64g并用于进一步转化。
d)5-氰基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯 将5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(0.2g，0.5mmol)与Zn(CN)2(0.82mmol)和Pd(Ph3P)4(56mg，10mol％)在DMF(4ml)中混合，通入氩气5分钟并在100℃的密封小瓶中加热搅拌14小时。用GC监测反应。通过旋转蒸发浓缩该反应混合物，与饱和的NH4Cl混合并萃取到乙酸乙酯中(3×15ml)。用水和盐水洗涤有机萃取液，经硫酸钠干燥。浓缩得到0.12g油状产物(产率90％)。
d)5-氰基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸 按类似于实施例5d)的方法，由5-氰基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(0.12g，0.5mmol)合成5-氰基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸，得到0.1g白色晶体状产物。产率94％。
e)+/-顺-N-(5-氰基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)-N-(5-氰基-2-吡啶基)脲 按类似于实施例5e)的方法，由5-氰基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸(0.1g，0.46mmol)合成+/-顺-N-(5-氰基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)-N-(5-氰基-2-吡啶基)脲，得到45mg灰色粉末状产物(从反应混合物中沉淀并用少量乙醇洗涤)。产率29％。
1H-NMR(DMS0-d6)9.70(br s，1H)，8.32(br s，1H)，8.03(dd，1H)，7.46-7.63(m，4H)，7.32(br s，1H)，3.18-3.10(m，2H)，2.76-2.65(m，1H)，2.62-2.51(m，1H)，2.34(t，1H)，2.01-1.80(br m，2H)，1.78-1.69(br m，1H).
实施例8+/-顺-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N’-(5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)脲a)5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯 将5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(0.2g，0.5mmol)与三甲基甲硅烷基乙炔(0.2ml，1.37mmol)、DPP(35mg，10mol％)、Pd(dba)2(30mg，10mol％)和CuI(3mg)在Et3N(2.5ml)中混合，通入氩气5分钟并在95℃密封小瓶中加热搅拌14小时。用GC监测反应。通过旋转蒸发浓缩该反应混合物，与饱和的NH4Cl混合并萃取到乙酸乙酯中(3×15ml)。用水和盐水洗涤有机萃取液，经硫酸钠干燥。浓缩得到0.15g油状产物(产率87％)。
b)5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸 将5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(0.2g，0.64mmol)溶解于4ml甲醇中，向该反应混合物中加入氢氧化钠(0.05g，1.2mmol)的水(2ml)溶液并于65℃下加热搅拌6小时。将碱性反应混合物萃取到己烷中，该萃取液显示不存在原料。用过量的3M HCl溶液(pH＝1)酸化该反应混合物，并萃取到乙酸乙酯(3×15ml)中。用水和盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥并用旋转蒸发器浓缩，得到0.12g顺/反式酸的混合物(85∶15)，为白色固体。产率88％。
按类似于实施例5e的方法，由5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸(60mg，0.29mmol)合成+/-顺-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)脲，得到15mg灰色粉末状产物(从反应混合物中沉淀并用少量乙醇洗涤)。产率16％。1H-NMR(DMSO-d6)9.74(br s，1H)，8.20(br s，1H)，8.00(br d，1H)，7.47(brd，1H)，7.28(br m，3H)，7.19(br s，1H)，4.09(s，1H)，3.29(br s，～1H+overlapped H2O signal)，3.08(br m，1H)，2.58-2.69(br m，1H)，2.23(br t，1H)，2.00-1.85(br m，1H)，1.80-1.55(br m，2H).
实施例9+/-顺-N-(5-溴-2-吡啶基)-N’-(5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)脲 按类似于实施例5e的方法，由5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸(40mg，0.19mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(1.1eq)合成+/-顺-N-(5-溴-2-吡啶基)-N’-(5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)脲，得到10mg褐色粉末状产物(从反应混合物中沉淀并用少量乙醇洗涤)。产率14％。
1H-NMR(CDCl3)8.60(br s，～1H)，7.60(m，3H)，7.35(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.22(m，1H)，6.55(br s，1H)，3.30(m，1H)，3.07(s，～1H)，2.78-2.67(m，1H)，2.57-2.51(m，1H)，2.30(t，1H)，2.17-2.09(m，1H)，1.85-1.70(m，2H).
实施例10+/-顺-N-(5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)-N′-(5-苯氧基-2-吡啶基)-脲 按类似于实施例5e的方法，由5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸(40mg，0.19mmol)和2-氨基-5-苯氧基吡啶(1.1eq)合成+/-顺-N-(5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)-N’-(5-苯氧基-2-吡啶基)脲，得到13mg浅褐色粉末状产物(通过层析分离)。产率17％。
1H-NMR(CDCl3)8.75(br s，1H)，7.79(s，1H)，7.42(br s，1H)，7.33(m，2H)，7.29(br s，2H)，7.23(dd，1H)，7.18(br s，1H)，7.10(m，1H)，6.94(m，2H)，6.65(br s，1H)，3.30(m，1H)，2.93(s，～1H)，2.77-2.67(m，1H)，2.60-2.51(m，1H)，1.91-1.81(m，1H)，1.79-1.70(m，1H).
实施例11+/-顺-N-[5-(二乙氨基)-2-吡啶基]-N’-(5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)脲 按类似于实施例5e的方法，由5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸(40mg，0.19mmol)和2-氨基-5-二乙氨基吡啶(1.1eq)合成+/-顺-N-[5-(二乙氨基)-2-吡啶基]-N’-(5-乙炔基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)脲，得到4mg浅褐色粉末状产物(通过层析分离)。产率6％。
1H-NMR(CDCl3)8.95(br s，～1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.24(br s，1H)，6.93-6.91(m，2H)，6.6(br s，1H)，6.4(br s，1H)，3.36(br m，1H)，3.23(q，4H)，3.00(s，1H)，2.71(m，1H)，2.58(m，1H)，2.26(t，1H)，2.15-2.03(m，1H)，1.91-1.82(m，1H)，1.77-1.68(m，1H)，1.10(t，6H).
实施例12反-+/-顺-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N’-(4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)脲a)5，8-二氟-4-甲基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮 将1，4-二氟苯(22ml，210mmol)与□-戊内酯(4ml，42mmol)混合并分批向该搅拌的反应混合物中加入AlCl3(28g，210mmol)。随后将反应混合物在搅拌下回流16小时(油浴110℃)。然后将该反应混合物冷却(冰/盐水浴)，加入冰/浓HCl并搅拌直到获得均匀的混合物。然后将所述反应混合物萃取到二氯甲烷中，用水(4×10ml)和碳酸氢钠溶液(3×100ml)洗涤。有机萃取液经硫酸钠干燥。通过旋转蒸发浓缩，得到6.7g黄色粉末状产物。产率81％。
b)5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚 按类似于实施例5a的方法，由5，8-二氟-4-甲基-3，4-二氢-1(2H)-萘酮合成5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚，得到1.8g粗产物，不需进一步纯化在下一步中直接使用。
c)5，8-二氟-1-甲基-1，2-二氢萘 按类似于实施例5b的方法，由5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘酚(1.8g，9.1mmol)合成5，8-二氟-1-甲基-1，2-二氢萘，得到1.5g的棕黄色油状产物(由5，8-二氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-1-萘酮计算产率为90％)。
d)4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯 按类似于实施例5c的方法，由5，8-二氟-1-甲基-1，2-二氢萘(3.5g，19mmol)合成4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯，其中滴加速率为0.5ml/小时，得到黄-棕色油状粗产物。通过硅胶柱层析(200g，乙酸乙酯/己烷1∶10)纯化，得到5.2g与EDA的二聚物一起的非对映异构体酯的混合物，为无色油状物(GC测定的比率反-45％；40％/反式顺式/，顺-11％；2.3％/反式顺式)。
e)+/-反-顺-4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸 将4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(5.25g，20mmol，～50∶50顺式和反式异构体的混合物)溶解于2.5ml甲醇中，并向该反应混合物中加入氢氧化钠(0.4g，10mmol)的水(2.5ml)溶液，在环境温度下搅拌过夜。将所述反应混合物萃取到己烷中(3×30ml)。用水和盐水洗涤合并的萃取液，经硫酸钠干燥并通过旋转蒸发浓缩，得到1.12g无色油状的顺式酯(乙酯和甲酯的混合物-GC测定为为94％)。将获得的混合物溶解于1.5ml甲醇中并向该反应混合物中加入氢氧化钠(0.2g，5mmol)的水(1.5ml)溶液，在95℃下搅拌40分钟。用过量的3M HCl溶液(pH＝1)酸化该反应混合物，并萃取到乙酸乙酯(3×15ml)中。用水和盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥并用旋转蒸发器浓缩，得到0.93g反-+/-顺式酸，为浅橙色晶体。产率20％(如果从原料顺式异构体计算，大约为定量)。
f)反-+/-顺-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N’-(4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)脲
按类似于实施例5e的方法，由+/-反-顺-4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸(200mg，0.8mmol)合成反-+/-顺-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N’-(4，7-二氟-3-甲基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)脲，得到90mg白色粉末状产物(从反应混合物中沉淀并用少量乙醇洗涤)。产率30％。通过2D NMR实验证明环己基环外部的3-甲基为反平面取向。
1H-NMR(DMSO-d6)9.86(s，1H)，8.19(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.32(br s，1H)，7.11-7.32(m，2H)，3.25(ddd，1H)，3.09(br m，1H)，2.21(t，1H)，2.02(ddd，1H)，1.65(m，1H)，1.35(m，2H)，1.22(d，3H)，实施例13反-+/-顺-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N′-(2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-基)脲a)4，7-二氟-3-甲基-1-茚满酮 按类似于实施例12a的方法，由□-丁内酯(4ml，52mmol)合成4，7-二氟-3-甲基-1-茚满酮，得到7.19g黄色粉末状产物(GC测定为85∶15的对应的茚满酮和四氢萘酮的混合物)。通过硅胶柱层析(200g，乙酸乙酯/己烷)纯化该产物，得到3.7g纯产物和混合洗脱分及含纯四氢萘酮的洗脱分。
b)4，7-二氟-3-甲基-1-茚满醇
按类似实施例5的方法，由4，7-二氟-3-甲基-1-茚满酮(3.7g，20mmol)制备4，7-二氟-3-甲基-1-茚满醇，得到3.75g粗产物(定量收率)，不需进一步纯化在下一步中直接使用。
c)4，7-二氟-1-甲基-1H-茚 按类似于实施例2的方法，由4，7-二氟-3-甲基-1-茚满醇(3.75g，9.1mmol)合成4，7-二氟-1-甲基-1H-茚，得到2.36g米色液体状产物(70％收率)。
d)2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯 按类似于实施例5c的方法，由4，7-二氟-1-甲基-1H-茚(1.32g，7.9mmol)合成2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯，其中滴加速率为0.4ml/小时，得到黄-棕色的油状粗产物。通过硅胶柱层析(100g，乙酸乙酯/己烷1∶15)纯化，得到0.61g顺式和反式的非对映异构体酯混合物，为无色油状物(NMR测定顺/反式比率84∶16)。产率30％。
e)反-+/-顺-2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸 按类似于实施例34的方法，由2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯(0.61g，2.4mmol)合成反-+/-顺-2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸，反应首先用20mol％氢氧化钠，然后在加热下用过量的氢氧化钠逐步水解，得到380mg白色的晶体产物。产率70％(如果从原料顺式异构体计算，大约为定量)。
f)反-+/-顺-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-基)脲 按类似于实施例5的方法，由反-+/-顺-2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸(100mg，0.44mmol)合成反-+/-顺-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-基)脲，得到30mg白色粉末状产物(从反应混合物中沉淀并用少量乙醇洗涤)。产率20％。
1H-NMR(DMSO-d6)9.60(s，1H)，8.33(br s，1H)，8.01(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.32(br s，1H)，7.05-6.91(m，2H)，3.31-2.90(m，2H+overlapped H2O signal)，2.93(br t，1H)，1.95(br t，1H)，1.28(d，3H).
实施例14反-+/-顺-N-(2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-基)-N’-(5-苯氧基-2-吡啶基)脲 按类似于实施例5e的方法，由反-+/-顺-2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸(50mg，0.22mmol)合成反-+/-顺-N-(2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-基)-N’-(5-苯氧基-2-吡啶基)脲，得到33mg白色粉末状产物(通过预填装的Biotage/硅胶/柱的柱层析纯化，乙酸乙酯/己烷1∶1)。产率36％。
1H-NMR(CDCl3)8.80(br s，1H)，8.15(s，1H)，7.44(d，1H)，7.36(m，2H)，7.23(dd，1H)，7.13(m，1H)，6.93(m，1H)，6.92(m，1H)，6.78(m，1H)，6.72-6.62(m，2H)，3.56(m，1H)，3.31(m，1H)，2.97(br t，1H)，1.36(d，3H).
实施例15反-+/-顺-N-[5-(二乙氨基)-2-吡啶基]-N’-(2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-基)脲 按类似于实施例5的方法，由反-+/-顺-2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸(50mg，0.22mmol)合成反-+/-顺-N-[5-(二乙基氨基)-2-吡啶基]-N’-(2，5-二氟-6-甲基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-基)脲，得到25mg米色粉末状产物(通过预填充的Biotage/硅胶/柱的柱层析纯化，乙酸乙酯/己烷1∶1)。产率29％。
1H-NMR(CDCl3)8.95(br s，1H)，7.84(d，1H)，7.15(br d，1H)，6.93(dd，2H)，6.82(m，1H)，6.72(m，1H)，6.45(br d，1H)，3.59(dd，1H)，3.38-3.27(m，1H)，3.22(q，4H)，2.97(m，1H)，1.38(d，3H)，1.11(t，6H).
实施例16反-+/-顺-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N’-(4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]茚-1-基)脲a)5，8-二氟-3，4-二氢-1(2H)-萘酮 按照实施例13a中描述的合成4，7-二氟-3-甲基-1-茚满酮的方法合成5，8-二氟-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。通过硅胶柱层析分离，获得0.77g的纯产物，产率8％。
b)5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-1-萘酚 按类似于实施例5a的方法，由5，8-二氟-3，4-二氢-1(2H)-萘酮(0.77g，4.2mmol)合成5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-1-萘酚，得到粗产物(定量收率)，不需进一步纯化在下一步中直接使用。
c)5，8-二氟-1，2-二氢萘 按类似于实施例5b的方法，由5，8-二氟-1，2，3，4-四氢-1-萘酚合成5，8-二氟-1，2-二氢萘，得到0.67g褐色液体状粗产物(由5，8-二氟-3，4-二氢-1(2H)-萘酮计收率为90％)。
通过将5，8-二氟-3，4-二氢-1(2H)-萘酮和4，7-二氟-3-甲基-1-茚满酮的混合物还原随后脱水，也可获得额外量的产物。对应的茚和萘的混合物很容易通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷1∶20)分离。
d)4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯 按类似于实施例5c的方法，由5，8-二氟-1，2-二氢萘(0.7g，4.2mmol)合成4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯，其中滴加速率为0.4ml/小时，得到黄-棕色油状粗产物。通过硅胶柱层析(100g，乙酸乙酯/己烷1∶15)纯化，得到0.45g4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸酯的顺式和反式酯的混合物，为无色油状物(GC测定的顺/反式比率33∶67)。
e)4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸 按照类似于实施例12e的方法，由4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸乙酯(0.45g，1.8mmol)合成4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸，反应首先在室温下用过量的氢氧化钠，然后在加热下(60℃，1.5小时)用过量的氢氧化钠逐步水解得到80mg白色晶体状产物(HPLC测定的顺/反式比率78∶22)。
f)反-+/-顺-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N’-(4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)脲 按照类似于实施例5的方法，由4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-甲酸(80mg，0.36mmol)合成反-+/-顺-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(4，7-二氟-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷并[a]萘-1-基)脲，得到33mg白色粉末状产物(从反应混合物中沉淀并用少量乙醇洗涤)。产率27％。
1H-NMR(DMSO-d6)9.73(s，1H)，8.29(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.53(d，1H)，7.32(br s，1H)，7.14-7.02(m，2H)，3.17(ddd，1H)，2.69-2.59(m，1H)，2.52-2.42(m，～1H+overlapped DMSO signal)，2.30(t，1H)，1.99(m，1H)，1.71(m，2H).
实施例17(±)-顺-1-(5-氰基-2-吡啶基)-3-(4-溴-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-基)脲a)6-溴茚 按照类似于实施例5a和5b的方法，由5-溴-1-茚满酮(4.0g，18.8mmol)制备，得到2.4g(65％)6-溴茚。
b)(±)-顺-4-溴-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯 按照类似于实施例5c的方法，由6-溴茚(1.95g，10mmol)制备该化合物。在硅胶上纯化，开始用己烷随后用含2％乙醚的己烷，最后用含5％乙醚的己烷洗脱，得到670mg(24％)顺式酯。
c)(±)-顺-4-溴-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸 按照类似于实施例5d的方法，由330mg(1.77mmol)来自实施例17b的化合物进行合成，得到232mg(79％)的(±)-顺-4-溴-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸。
d)(±)-顺-1-(5-氰基-2-吡啶基)-3-(4-溴-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-基)脲 按照类似于实施例5e的方法，由(±)-顺-4-溴-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸(79mg，0.31mmol)制备，得到26mg(23％)的标题产物(±)-顺-1-(5-氰基-2-吡啶基)-3-(4-溴-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-基)脲。在HPLC(C-18柱)纯化该化合物，用55％乙腈和45％水洗脱，在LC/MS上于m/z 368.9和370.9处得到两个丰度最大的峰，后者对应于含溴的M+1。
实施例18(±)-顺-1-(5-氰基-2-吡啶基)-3-(4-氰基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-基)脲a)(±)-顺-4-氰基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-基羧酸乙酯 按照类似于实施例7d的方法，由(±)-顺-4-溴-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-基羧酸乙酯(200mg，0.7mmol)制备该化合物，在硅胶上纯化(用含10％乙酸乙酯的己烷作洗脱剂)后得到73mg(46％)的(±)-顺-4-氰基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯。
b)(±)-顺-4-氰基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸 按照类似于实施例5d的方法，由73mg(0.32mmol)来自实施例18a的化合物进行合成，得到59mg(95％)的(±)-顺-4-氰基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸。
c)(±)-顺-1-(5-氰基-2-吡啶基)-3-(4-氰基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-基)脲 按照类似于实施例5e的方法，由(±)-顺-4-氰基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸(68mg，0.30mmol)制备，得到15mg(16％)的标题化合物(±)-顺-1-(5-氰基-2-吡啶基)-3-(4-氰基-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-基)脲。在HPLC(C-18柱)纯化该化合物，用55％乙腈和45％水洗脱，在LC/MS上于m/z 316.0处得到恰当的M+1峰。
实施例19(±)-顺-1-(5-氯-2-吡啶基)-3-(2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-基)脲a)4，7-二氟-1-茚满酮 将2，5-二氟肉桂酸(5.0g，27.2mmol)溶解于25ml乙醇中并加入催化量的10％披钯碳。在常压下氢化该反应混合物3小时。通过硅藻土过滤并蒸发溶剂，得到粗制的3-(2，5二氟苯基)-丙酸。将所述酸溶解于75ml甲苯中并加入5ml亚硫酰氯。于110℃加热该反应混合物2小时。蒸发溶剂得到粗制的3-(2，5二氟苯基)-丙酰氯，将其溶解于25ml二硫化碳中并滴加4g三氯化铝在100ml二硫化碳中的悬浮液。回流该反应混合物2小时，经后处理和在乙醇中重结晶后得到975mg(22％)4，7-二氟-1-茚满酮。
b)4，7-二氟茚 按照类似于实施例5a和5b的方法，由4，7-二氟-1-茚满酮(975mg，5.8mmol)制备该化合物，得到475mg(54％)4，7-二氟茚。
c)(±)-顺-2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸乙酯 按照类似于实施例5c的方法，由4，7-二氟茚(475mg，3.13mmol)制备该化合物。在硅胶上纯化，先用己烷，随后用含2％乙醚的己烷，最后用含5％乙醚的己烷洗脱，得到205mg含有22％反式-酯的顺式-酯。
d)(±)-顺-2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸 按照类似于实施例5d的方法，用205mg来自实施例19c的顺式-酯进行合成，得到120mg含有少量对应的反式-酸的(±)-顺-2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸。
e)(±)-顺-1-(5-氯-2-吡啶基)-3-(2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-基)脲 按照类似于实施例5e的方法，由(±)-顺-2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸(60mg，0.28mmol)和2-氨基-5-氯吡啶(65mg，0.5mmol)制备所述的终化合物，在硅胶(乙酸乙酯和己烷2∶1)上纯化后得到27mg(29％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)8.7(broad s，1H)，8.15(s，1H)，7.65(s，1H)，7.50(dd，1H)，6.90-6.78(m，2H)，6.70(broad s，1H)，3.57(q，1H)，3.29(dd，1H)，3.02-2.98(m，2H)，2.31-2.27(m，1H).
LC/MSm/z 336.0(M+1)实施例20(±)-顺-1-(5-氰基-2-吡啶基)-3-(2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-基)脲 按照类似于实施例5e的方法，由(±)-顺-2，5-二氟-1，1a，6，6a-四氢环丙烷并[a]茚-1-甲酸(60mg，0.28mmol)和2-氨基-5-氰基吡啶(62mg，0.5mmol)进行制备，在硅胶(乙酸乙酯和己烷2∶1)上纯化后得到22mg(29％)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)9.10(s，1H)，8.69(s，1H)，7.96(s，1H)，7.71(dd，1H)，6.90-6.77(m，3H)，3.63-3.55(m，1H)，3.29(dd，1H)，3.03-2.96(m，2H)，2.29(q，1H).
LC/MSm/z 327.0(M+1)生物学结果在酶水平和细胞培养中测试受试化合物，包括对HIV突变株和突变型RT的分离和/或选择的广泛性指导原则参见由Division of AIDS，NIAID USA 1997所确立的DAIDS Viology Manual for HIVLaboratories。耐受性研究，包括对各种药物逃逸的突变株的推理描述于HIV Resistance Collaborative Group Data Analysis Plan for ResistanceStudies，revised 31 August 1999。
测试本发明化合物对HIV的活性，例如采用在MT-4细胞中的XTT重复测定(Weislow等，J Nat Cancer Inst 1989，81卷8号，577以下)，优选包括在40-50％人血清的存在下测定以便显示蛋白结合的贡献。简而言之，XTT测试采用生长于RPMI 1640培养基中的人T细胞系MT4细胞，所述培养基用10％胎牛血清(或40-50％人血清也是适当的)、青霉素和链霉素补充，接种于96孔微板中(2·104细胞/孔)，每孔用10-20TCID50的HIV-1IIIB(野生型)或突变型病毒，如那些带有RT IIe100，Cys 181或Asn 103突变株感染。将一系列稀释的受试化合物分别加入到各孔中，于37℃、在富含CO2的大气中培养并在第5天或6天用XTT活体染料测定细胞的生存能力。结果通常以ED50μM列出。
在以上使用野生型HIV-1IIIB的XTT分析中分析本发明化合物，结果显示于表1
化合物优选有效对抗野生型病毒和突变型HIV病毒，尤其是包括药物逃逸突变株的病毒。药物逃逸突变株为那些由于先有技术抗病毒的选择性压力在患者中出现的病毒，并且先有技术抗病毒的选择性压力提高了病毒对抗病毒药的耐受性。以上引用的Data Analysis Plan描述了与目前市场上每种抗病毒类药物有关的药物逃逸突变株。药物逃逸克隆体很容易从在具体的抗病毒剂治疗中失败的HIV患者中分离出来。或者，在已知的遗传背景上RT突变株的制备显示于WO97/27319、WO99/61658和WO00/73511，它们也显示此类突变株在敏感性模式中的用途。
权利要求
1.一种式I化合物及其前药和药学上可接受的盐 其中R1为O、S；R2为任选取代的含氮杂环，其中所述氮位于(硫)脲键的2位；R3为H、C1-C3烷基；R4-R7独立选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤代C1-C6烷基、C1-C6链烷酰基、卤代C1-C6链烷酰基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、羧基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氰基、卤基、羟基、酮基等；X为-(CR8R9)n-；R8和R9独立为H、C1-C3烷基、OH或R8和R9一起为＝O；n为1、2或3。
2.权利要求1的化合物，其中R1为O。
3.权利要求1的化合物，其中R2为任选取代的吡啶基或噻唑基。
4.权利要求3的化合物，其中R2为5-取代的吡啶-2-基。
5.权利要求4的化合物，其中5-取代基为卤基、氰基、苯氧基或乙炔基。
6.权利要求5的化合物，其中5-取代基为溴或氯。
7.权利要求1的化合物，其中R3为H。
8.权利要求1的化合物，其中环丙基部分具有对映体过量的以下部分结构所描述的构象， 或 其中X如定义，Y为与式I的(取代的)苯基环连接的桥键而Z与式I的(硫脲)-R2连接。
9.权利要求1的化合物，其中式I化合物包括显示负光学活性的对映体过量的异构体。
10.权利要求1的化合物，其中n为1。
11.权利要求1的化合物，其中n为2。
12.权利要求1的化合物，其中R4为氢、卤基或羟基。
13.权利要求12的化合物，其中R4为氟。
14.权利要求1的化合物，其中R5为氢、卤基、C1-C3烷基羰基或C1-C3烷氧基。
15.权利要求14的化合物，其中R5为氢或氟。
16.权利要求1的化合物，其中R6为氢、卤基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基羰基、氰基或乙炔基。
17.权利要求16的化合物，其中R6为氢、甲氧基或氟。
18.权利要求1的化合物，其中R7为氢、卤基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基羰基。
19.权利要求18的化合物，其中R7为氟。
20.权利要求1的化合物，其中R5和R6为H而R4和R7为卤基。
21.权利要求19的化合物，其中R4和R7为氟。
22.权利要求21的化合物，其中R1为O、n为1、R3为H而R2为取代的吡啶-2-基。
23.权利要求21的化合物，其中R1为S、n为1、R3为H而R2为取代的吡啶-2-基。
24.权利要求21的化合物，其中R1为O、n为2、R3为H而R2为5-取代的吡啶-2-基。
25.权利要求21的化合物，其中R1为S、n为1、R3为H而R2为5-取代的吡啶-2-基。
26.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1-25项中任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
27.一种用于治疗的权利要求1-25的化合物。
28.权利要求1-25中任一项的化合物在制备用于治疗感染或接触HIV-1的患者的药物中的用途。
29.权利要求28的用途，其中HIV-1为一种药物逃逸突变株。
30.权利要求29的用途，其中药物逃逸突变株包括K103N突变株。
全文摘要
式(I)化合物及其前药和药学上可接受的盐作为HIV－1反转录酶抑制剂，特别作为药物逃逸突变株的抑制剂其中R
文档编号A61P43/00GK1575280SQ02821323
公开日2005年2月2日 申请日期2002年3月4日 优先权日2001年8月28日
发明者C·萨尔贝里, D·安托诺夫, H·瓦尔贝里, R·诺雷恩 申请人:美迪维尔公司