专利名称：一种氟康唑液体型组方及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种氟康唑液体型组方及其制剂。
背景技术：
氟康唑，其化学名称为α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基乙醇，属咪唑类抗真菌药，其抗真菌谱较广。口服或静注本品对人和各种动物真菌感染，如念珠菌感染(包括免疫正常或免疫受损的人和动物的全身性念珠菌病)、新型隐球菌感染(包括颅内感染)、糠秕马拉色菌、小孢子菌属、毛癣菌属、表皮癣菌属、皮炎芽生菌、粗球孢子菌(包括颅内感染)及荚膜组织胞浆菌、斐氏着色菌、卡氏枝孢菌等有效。本品体外抗菌活性明显低于酮康唑，但体内抗菌活性明显高于体外作用。本品的作用机制主要为高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。人一日服用本品0.5g，连续28天，已证明对男性的血浆睾丸素浓度及育龄期妇女的甾体激素浓度均无影响。本品血浆蛋白结合率低(11％～12％)，其表观分布容积(Vd)接近于体内水分总量，在体内广泛分布于皮肤、水疱液、腹腔液、痰液等组织体液中，尿液及皮肤中药物浓度约为血药浓度的10倍；唾液、痰、水疱液、指甲中与血药浓度接近；脑膜炎症时，脑脊液中本品的浓度可达血药浓度的54％～85％。本品少量在肝脏代谢。主要自肾排泄，以原形自尿中排出给药量的80％以上。血浆消除半衰期(t1/2b)为27～37小时，肾功能减退时明显延长。血液透析或腹膜透析可部分清除本品。
氟康唑现有剂型为片剂、硬胶囊剂、注射剂等，对于口服固体制剂而言，由于氟康唑的水溶性较差，片剂和硬胶囊剂的体外溶出波动较大，因厂家不同而不同(龚凌志等，四厂家氟康唑不同剂型含量与溶出度的测定 中国药学杂志，2000，35(5)340～341；杨春秀等氟康唑胶囊的溶出度考察 儿科药学杂志2001，7(3)8～9；严建铭 氟康唑胶囊溶出试验数据处理方法比较药学进展1999，23(2)117～120；袁靖 氟康唑胶囊的体外溶出度考察江苏药学与临床研究，1999，7(3)54～55)，如此不利于临床治疗。
发明内容
本发明的目的是通过将氟康唑制成液体型的中间体，可以继续制成软胶囊、液体型硬胶囊剂、滴剂和口服液，解决普通片剂、硬胶囊剂存在的问题。由于药物是以分子态方式或高度分散态方式存在，药物的溶出、分散、吸收更快，疗效个体差异更小，利于临床治疗。
本发明的目的是通过如下方案实现的，该制剂由氟康唑和稀释剂或溶剂，抗氧剂、助悬剂组成，其中稀释剂或溶剂分为油溶性和水溶性两类，采用此两类稀释剂或溶剂制备的液体型氟康唑，可制成软胶囊、液体型硬胶囊和滴剂。水溶性溶剂包括聚乙二醇200～600、丙二醇、甘油、乙醇、吐温类、水中的一种或几种混合物。油溶性稀释剂包括中、长链甘油三酯，如豆油、茶油、橄榄油、红花油、C8～C10的甘油三酯、C8～C18的脂肪酸、油酸乙酯等中的一种或几种混合物。还可以选择抗氧剂丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物。助悬剂聚乙二醇800-6000、司盘类(司盘20、40、60、65、80)、吐温类(吐温20、40、60、65、80)、蜂蜡等中的一种或几种混合物。用上述的物料制备氟康唑溶液(或混悬液)，药液含量的比例为1、水溶性基质中，氟康唑∶稀释剂(重量比)＝1∶2～1∶500，最佳比例为，氟康唑∶稀释剂(重量比)＝1∶4～1∶100；2、油溶性基质中，氟康唑∶稀释剂(重量比)＝1∶2～1∶500，最佳比例为，氟康唑∶稀释剂(重量比)＝1∶4～1∶100。所得的液体可用于压制成软胶囊剂，也可制成液体型的硬胶囊剂和滴剂。采用水溶性溶剂所制备的液体型氟康唑中加入适当的甜味剂、芳香剂、防腐剂、pH调节剂、稳定剂可制成口服液，规格为每1毫升含10～40mg氟康唑。甜味剂包括蔗糖、蛋白糖、甜蜜素、糖精钠等中的一种或几种混合物；芳香剂包括橘子香精、香蕉香精、菠萝香精、草莓香精、奶油香精、巧克力香精等中的一种或几种混合物；防腐剂包括尼泊金酯类、苯甲酸类等中的一种或几种混合物；pH调节剂包括盐酸、氢氧化钠、醋酸钠、醋酸、磷酸盐、柠檬酸等中的一种或几种混合物，调节pH为3-9；稳定剂包括氮气、无水亚硫酸(氢)钠、维生素C、二丁基羟基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚等中的一种或几种混合物。
本发明所涉及的口服液的优点是由于现有的口服混悬液处方中有多种成分，如二氧化钛、硅胶、果胶、苯甲酸钠等，且药物以微小颗粒分散，其吸收不良、口感差，与现有的口服混悬液相比，本发明的口服液具有口感好，吸收快等特点，更适合于小儿与老人或病重患者。
具体实施例方式本发明的详细组分由下列实施例给出，但本发明的保护范围，不仅局限于此。
粒度测定仪本实验中应用PSS.NICOMPTM380作为测定粒径的仪器。
实施例1组分重量(毫克)氟康唑 50豆油250制备工艺称取处方量的氟康唑(粉碎过300目筛)与豆油，置于配料罐中，搅拌混匀并过胶体磨打循环5次后，即得氟康唑液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。
实施例2组分重量(毫克)氟康唑 50豆油150司盘80 10
α-生育酚1制备工艺称取处方量的司盘80、α-生育酚与豆油，置于配料罐中，充分混匀溶解后加入氟康唑(粉碎过200目筛)，搅拌混匀并过胶体磨打循环5次后，即得氟康唑液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。
实施例3组分重量(毫克)氟康唑 50花生油 200蜂蜡5二丁基羟基甲苯 1制备工艺称取处方量的蜂蜡、二丁基羟基甲苯与花生油，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入氟康唑(粉碎过200目筛)，搅拌混匀并过胶体磨打循环3次即得氟康唑液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。
实施例4组分重量(毫克)氟康唑 100橄榄油 400α-醋酸生育酚 5制备工艺称取处方量的α-醋酸生育酚与橄榄油，置于配料罐中，充分混匀溶解后加入氟康唑(粉碎过300目筛)，搅拌混匀并过胶体磨打循环4次即得氟康唑液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。
实施例5组分 重量(毫克)氟康唑200豆油 500丁基羟基茴香醚2制备工艺称取处方量的丁基羟基茴香醚与豆油，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入氟康唑(粉碎过200目筛)，搅拌混匀即得氟康唑液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。
实施例6组分重量(毫克)氟康唑 200
茶油 300维生素C棕榈酸酯 5制备工艺称取处方量的维生素C棕榈酸酯与茶油，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入氟康唑(粉碎过200目筛)，搅拌混匀并过胶体磨打循环4次即得氟康唑液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。
实施例7组分重量(毫克)氟康唑 50PEG 400 250丙二醇 10水 5制备工艺称取处方量的PEG 400与丙二醇，置于配料罐中，充分混匀溶解后加入氟康唑(粉碎过200目筛)，加热溶解后加入水搅拌混匀即得氟康唑液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。
实施例8组分 重量(毫克)氟康唑50PEG 400 400丙三醇20PEG4000 5吐温8010二丁基羟基甲苯1水10制备工艺称取处方量的PEG400、丙三醇、PEG4000、吐温80与二丁基羟基甲苯，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入氟康唑(粉碎过200目筛)，加热溶解后加入水搅拌混匀即得氟康唑液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。
实施例9组分重量(毫克)氟康唑 100PEG 200 400甘油10PEG6000 4水 10
制备工艺称取处方量的PEG 200、甘油与PEG6000，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入氟康唑(粉碎过100目筛)，加热溶解后加入水搅拌混匀即得氟康唑液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。
实施例10组分 重量(毫克)氟康唑200PEG 600 700丙二醇30水5TPGS 10制备工艺称取处方量的PEG600、丙二醇与TPGS，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入氟康唑原料，加热溶解后加入水搅拌混匀即得氟康唑液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。
实施例11组分 重量(毫克)氟康唑150PEG 200 500甘油 40PEG80020α-生育酚 1制备工艺称取处方量的PEG 200、甘油、α-生育酚与PEG800，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入氟康唑(粉碎过100目筛)，加热溶解后加入水搅拌混匀即得氟康唑液体。所得液体可制备成软胶囊剂、液体型硬胶囊剂和滴剂。
实施例12组分 重量(毫克/粒)氟康唑50丙二醇100C8～C10的甘油三酯 100HS15 50制备工艺称取处方量的丙二醇、C8～C10的甘油三酯、HS15，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入氟康唑(粉碎过200目筛)，加热溶解后搅拌混匀即得氟康唑液体。所得液体可制备成自乳化软胶囊剂和硬胶囊剂。
水中自乳化形成的乳滴平均粒度为316nm。
实施例13组分重量(毫克/粒)氟康唑 100丙二醇 20油酸乙酯100HS1550TPGS50制备工艺称取处方量的丙二醇、油酸乙酯、HS15、TPGS，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入氟康唑(粉碎过200目筛)，加热溶解后搅拌混匀即得氟康唑液体。所得液体可制备成自乳化软胶囊剂和硬胶囊剂。
水中自乳化形成的乳滴平均粒度为286nm。
以上实施例氟康唑软胶囊的制备工艺为称取明胶加入100L不锈钢溶胶反应罐中，在搅拌状态下再加入适量水密闭，待明胶完全溶解后加入甘油、适量防腐剂(必要时加入遮光剂、着色剂)，搅拌均匀，抽真空脱气2小时，放入明胶保温桶中70℃保温静置过夜，待用。于室温下将助悬剂加入稀释剂中，称取氟康唑与稀释剂混合，待完全混匀后加入抗氧剂，搅拌均匀，室温静置。
将明胶保温桶悬挂一定高度，配好的药液倒入药液斗中，换上模具开始压软胶囊，调节软胶囊装置至设计范围，室温干燥两天，剔除外观质差的胶丸，将胶丸洗涤(去除压丸过程中的润滑油)，再于20～34℃、相对湿度20％～50％干燥两天，得氟康唑软胶囊半成品，质量检测合格后分装、贴标签、包装，即得氟康唑软胶囊成品。
以上实施例所制备的氟康唑油性液体或聚乙二醇类水性液体亦可进一步制成液体型硬胶囊剂。
实施例14氟康唑口服液组分重量(毫克/ml)氟康唑 10PEG 400 200丙三醇 20蔗糖200橘子香精适量尼泊金乙酯 适量盐酸(氢氧化钠) 调pH至3～4水 加至1ml制备工艺称取处方量的PEG 400、丙三醇、尼泊金乙酯，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入氟康唑(粉碎过100目筛)，加热溶解后加入水和蔗糖搅拌溶解，并用盐酸(氢氧化钠)调pH至3～4，最后加入橘子香精混匀即得氟康唑口服液。
实施例15氟康唑口服液组分重量(毫克/ml)氟康唑 20PEG 200 400丙三醇 20蛋白糖 适量菠萝香精适量尼泊金乙酯 适量柠檬酸(氢氧化钠)调pH至6维生素C 适量水 加至1ml制备工艺称取处方量的PEG200、丙三醇、尼泊金乙酯，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入氟康唑(粉碎过200目筛)，加热溶解后加入水、维生素C和蛋白糖搅拌溶解，并用柠檬酸(氢氧化钠)调pH至6～7，最后加入菠萝香精混匀即得氟康唑口服液。
实施例16氟康唑口服液组分重量(毫克/ml)氟康唑 40PEG 200 100PEG 400 400丙二醇 20蛋白糖 适量蔗糖适量草莓香精适量巧克力香精 适量苯甲酸 适量柠檬酸(氢氧化钠)调pH至9无水亚硫酸 适量水 加至1ml制备工艺称取处方量的PEG200、PEG 400、丙二醇、苯甲酸，置于配料罐中，充分混匀加热溶解后加入氟康唑原料，加热溶解后加入水、无水亚硫酸、蔗糖和蛋白糖搅拌溶解，并用柠檬酸(氢氧化钠)调pH至8～9，最后加入巧克力香精、草莓香精混匀即得氟康唑口服液。
实施例17按中国药典2000年二部附录附录XA崩解时限检查法进行崩解时限检查，所制软胶囊制剂的崩解试验结果见表1。
表1药物崩解试验结果实施例实施例2实施例3实施例5实施例实施例1 9 12崩解时限7 9 11 10 8 9(分)实施例18体外释放试验。
参考文献(龚凌志等，四厂家氟康唑不同剂型含量与溶出度的测定 中国药学杂志，2000，35(5)340～341；严建铭 氟康唑胶囊溶出试验数据处理方法比较 药学进展1999，23(2)117～120；袁靖 氟康唑胶囊的体外溶出度考察 江苏药学与临床研究，1999，7(3)54～55)进行。结果见表2。
表2、溶出度试验结果时间(分)010 15 20 25 30氟康唑原料(溶出％) 05.3 23.035.251.866.5市售胶囊(溶出％)028.651.067.876.983.6实施例7(溶出％) 051.391.199.398.8-实施例9(溶出％) 046.290.298.298.1-实施例9(硬胶囊，071.098.899.298.7-溶出％)由此可知，软胶囊组的溶出度在15分钟时已经达到90％以上，而氟康唑组仅溶出约50％，有显著差异。硬胶囊剂的溶出度在5分钟时已经达到70％以上，快于软胶囊组。
实施例19冻融试验。
将实施例7、9所制液体置于-33□冰箱中冷冻12小时，取出后于室温解冻，如此反复重复5次，结果表明，将实施例7、9所制液体于室温解冻后，仍澄明，所制软胶囊不会受地域的影响。
实施例20口服液吸收试验比较本发明的口服液与市售口服混悬液在大鼠体内的吸收情况。采用HPLC法测定6只大鼠的血药浓度，3P87药代动力学软件拟合药时曲线。结果口服液组与口服混悬液组的tmax分别为1.2小时和2.6小时，具有明显差异。证明本发明口服液的吸收快。
权利要求
1.一种氟康唑液体型组方及其制剂，其特征在于该组方由氟康唑和稀释剂或溶剂，抗氧剂、助悬剂等组成，其中稀释剂或溶剂分为油溶性和水溶性两类，采用此两类稀释剂或溶剂制备的液体型氟康唑，可制成软胶囊、液体型硬胶囊和滴剂。
2.根据权利要求1所述的氟康唑液体型制剂，其特征在于软胶囊和液体型硬胶囊的规格为每粒含氟康唑50～200mg，滴剂中药物的浓度为50mg～500mg/ml。
3.根据权利要求1所述的氟康唑液体型制剂，其特征在于药液含量的比例为；水溶性基质中，氟康唑与稀释剂的重量比为1∶2～1∶500；油溶性基质中，氟康唑与稀释剂的重量比为1∶2～1∶500。
4.根据权利要求1所述的氟康唑液体型制剂，其特征在于水溶性溶剂为聚乙二醇200～6000、丙二醇、甘油、乙醇、吐温类、水中的一种或几种混合物；油溶性稀释剂为中、长链甘油三酯；抗氧剂为丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、α-生育酚、α-醋酸生育酚、维生素C棕榈酸酯中的一种或几种混合物；助悬剂为聚乙二醇800-6000、司盘20、40、60、65、80、吐温20、40、60、65、80、蜂蜡中的一种或几种混合物。
5.根据权利要求4所述的氟康唑液体型制剂，其特征在于中、长链甘油三酯包括豆油、茶油、橄榄油、红花油、C8～C10的甘油三酯、C8～C18的脂肪酸、油酸乙酯中的一种或几种混合物。
6.根据权利要求1所述的氟康唑液体型制剂，其特征在于该制剂也可制成自乳化软胶囊，该自乳化软胶囊的组方的比例为氟康唑∶丙二醇∶C8～C10的甘油三酯∶油酸乙酯∶吐温80∶HS15∶维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)＝1∶1～50∶1～100∶1～50∶1～30∶0～30∶0～30。
7.根据权利要求6所述的氟康唑液体型制剂，其特征在于HS15为聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯(polyethylene glycol 660 hydroxystearate)。
8.根据权利要求1所述的氟康唑液体型制剂，其特征在于采用水溶性溶剂所制备的液体型氟康唑中可加入适当的甜味剂、芳香剂、防腐剂、pH调节剂、稳定剂，可制成口服液，规格为每1毫升含10～40mg氟康唑。
9.根据权利要求8所述的氟康唑液体型制剂，其特征在于甜味剂包括蔗糖、蛋白糖、甜蜜素等中的一种或几种混合物；芳香剂包括橘子香精、香蕉香精、菠萝香精、草莓香精、奶油香精、巧克力香精等中的一种或几种混合物；防腐剂包括尼泊金酯类、苯甲酸类等中的一种或几种混合物；pH调节剂包括盐酸、氢氧化钠、醋酸钠、醋酸、磷酸盐、柠檬酸等中的一种或几种混合物，调节pH为3-9；稳定剂包括氮气、无水亚硫酸(氢)钠、维生素C、二丁基羟基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚等中的一种或几种混合物。
全文摘要
本发明公开了一种氟康唑液体型组方及其制剂，它具有口感好、吸收快的特点。它由氟康唑和药用辅料组成，药用辅料包括稀释剂(或溶剂)、抗氧剂、助悬剂。稀释剂(或溶剂)分为油溶性和水溶性两类，采用此两类稀释剂(或溶剂)制备的液体型氟康唑，可制成软胶囊、液体型硬胶囊和滴剂。所说的软胶囊和液体型硬胶囊的规格为每粒含氟康唑50～200mg。采用水溶性溶剂(聚乙二醇类溶剂及其他溶剂)所制备的液体型氟康唑中加入适当的甜味剂、芳香剂、防腐剂、pH调节剂可制成口服液，规格为每1毫升含10～40mg氟康唑。与氟康唑已有的剂型相比，本产品的优点是有效成分溶出快、装量准确、质量稳定、携带给药方便等，必要时可作为外用剂使用。
文档编号A61K31/4196GK1593405SQ200410020950
公开日2005年3月16日 申请日期2004年7月9日 优先权日2004年7月9日
发明者邓意辉, 吴琼 申请人:沈阳药科大学