治疗剂的制作方法

专利名称：治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些新的取代的3-苯基丙酸衍生物、涉及制备此类化合物的方法、涉及所述化合物在临床疾病治疗中的应用，所述疾病包括无论是否与胰岛素抵抗有关的脂质紊乱(异常脂血症)以及代谢综合症的其它表现、涉及所述药物治疗应用的方法、并涉及含有所述化合物的药用组合物。
背景技术：
包括2型糖尿病的代谢综合征是指一组包括伴随高胰岛素血症的胰岛素抵抗、可能的2型糖尿病、高动脉压、中心性(内脏)肥胖、检测的脂蛋白水平紊乱(通常特征性表现为VLDL(极低密度脂蛋白)、低密度LDL微粒升高而HDL(高密度脂蛋白)浓度降低)的异常脂血症和降低的纤维蛋白溶解的临床表现。
最近的流行病学调查证明患有胰岛素抵抗的个体出现心血管疾病的发病率和死亡率的危险明显增加，特别容易罹患心肌梗塞和中风。动脉粥样硬化相关的疾病在2型糖尿病中的死亡原因高达80％。
临床医学上认识到需要提高代谢综合征患者的胰岛素敏感性，从而纠正被认为导致动脉粥样硬化加速进展的异常脂血症。但是，目前这一点仍未被普遍接受为有明确定义的药物治疗适应症的诊断。
在WO 95/15752和EP 544 488中作为白三烯拮抗剂公开的2-苯基丙酸和肉桂酸衍生物(它们的酸链未被取代)，以及EP 947 500公开的同样具有磺胺或羧基酰胺(carboxamide)基团的相似的化合物，均具有前列腺素E2的调节活性。
下述是式C化合物的S-对映异构体 PCT公布号WO 99/62872公开了2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸。据报道该化合物是过氧化酶体增殖激活的受体的调节剂(PPAR，PPARs的一篇综述见T.M.Willson等，J MedChem 2000，43卷，527)并具有结合的PPARα/PPARγ激动剂活性(Structure，2001，9卷，699，P.Cronet等)。该化合物在治疗与胰岛素抵抗有关的病症中是有效的。WO 99/62870、WO 99/62871和WO01/40172公开了其它的2-苯基丙酸衍生物。WO 01/40170和WO02/96863公开了具有PPAR活性的2-苯基丙醇衍生物。
GB 1,496,156公开了具有降血脂和降血糖特性的2-氯-2-((4-苯氧基烷基)苯基)丙酸衍生物。
WO 03/048116公开了主要为PPARα激动剂的化合物，(S)-2-乙氧基-3-[4-(4-甲磺酰基氧基苯乙基氨基)苯基]丙酸。
WO 01/66098描述了具有PPAR活性的2-烷氧基-3-[(4-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基烷基苯基]丙酸衍生物。
WO 00/64888公开了作为PPAR受体配体的二芳基酸衍生物。
WO 02/100813公开了具有PPAR活性的2-烷氧基-3-{4-[(4-取代的苯基苯氧基)-烷基]苯基}丙酸化合物。
EP 1 216 980公开了具有PPAR活性的2-烷氧基-3-{3-[(4-取代的苯氧基)烷基]苯基}丙酸化合物。
同时待审的PCT申请号PCT/GB 02/05743公开了式I化合物 其中R1代表氯、氟或羟基，以及其旋光异构体和外消旋体，以及其药学上可接受的盐、药物前体、溶剂化物和结晶体，制备这种化合物的方法，所述化合物在临床疾病治疗中的应用，所述疾病包括无论是否与胰岛素抵抗有关的脂质紊乱(异常脂血症)，所述药物治疗应用的方法以及含有所述化合物的药用组合物。
令人惊奇的是，目前发现了一系列为PPARα和/或PPARγ调节剂的化合物。
发明详述本发明提供了式I化合物 及其药学上可接受的盐，其中A位于对位并代表下述A1或A2 或
其中R是氢；-ORa，其中Ra代表氢、烷基、芳基或烷芳基；-NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同，并且Ra如上所定义而Rb代表氢、烷基、芳基、烷芳基、氰基、-OH、-O烷基、-O芳基、-O烷芳基、-CORc或-SO2Rd，其中Rc代表氢、烷基、芳基或烷芳基而Rd代表烷基、芳基或烷芳基；R1是烷基、芳基、链烯基、炔基、氰基；-ORe，其中Re是烷基、酰基、芳基或烷芳基；-O-[CH2]m-ORf，其中Rf代表氢、烷基、酰基、芳基或烷芳基而m代表1-8的整数；-OCONRaRc，其中Ra和Rc如上所定义；-SRd，其中Rd如上所定义；-SORd，其中Rd如上所定义；-SO2Rd，其中Rd如上所定义；-SO2NRaRf，其中Rf和Ra如上所定义；-SO2ORa，其中Ra如上所定义；-COORd，其中Rd如上所定义；R2是氢、烷基、芳基或烷芳基；R3和R4相同或不同，并且各自代表氢、烷基、芳基或烷芳基；n是1-6的整数；m是整数0或1；D位于邻位、间位或对位，并代表烷基、酰基、芳基、烷芳基、卤素、-CN和NO2，其中所述烷基、芳基或烷芳基基团可被Rb任选取代；-NRcCOORa，其中Rc和Ra如上所定义；-NRcCORa，其中Rc和Ra如上所定义；-NRcRa，其中Rc和Ra如上所定义；
-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd如上所定义；-NRcCONRkRc，其中Ra、Rc和Rk如上所定义；-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk如上所定义；-ORa，其中Ra如上所定义；-OSO2Rd，其中Rd如上所定义；-SO2Rd，其中Rd如上所定义；-SORd，其中Rd如上所定义；-SRc，其中Rc如上所定义；-SO2NRaRf，其中Rf和Ra如上所定义；-SO2ORa，其中Ra如上所定义；-CONRcRa，其中Rc和Ra如上所定义；-OCONRfRa，其中Rf和Ra如上所定义；D’位于邻位、间位或对位，并代表氢、烷基、酰基、芳基、烷芳基、卤素、-CN、-NO2，-NRfRb，其中Rf和Rb如上所定义；-ORf，其中Rf如上所定义；-OSO2Rd，其中Rd如上所定义；D”位于邻位、间位或对位，并代表氢、烷基、酰基、芳基、烷芳基、卤素、-CN、-NO2、-NRfRb，其中Rf和Rb如上所定义；-ORf，其中Rf如上所定义；-OSO2Rd，其中Rd如上所定义；并且T代表O、S或NRt，其中Rt代表烷基或烷芳基，条件是当A是A1而R2、R3和R4各自代表氢，而R1是ORe时(其中Re如前述所定义)，那么T不是O。
其中术语“芳基”表示取代的或未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基基团，或者这些基团的任何一个的稠环系统；其中术语“烷基”表示直链或支链的、取代的或未取代的具有1到6个碳原子的烷基基团，或者表示取代的或未取代的具有从3到6个碳原子的环烷基，并且其中术语“取代的”表示被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、巯基、硝基、羟基、酰基、芳基或氰基，或被一个或两个烷基基团任选取代的氨基基团所取代。
第一个条件是，当D是CH3S(O)2O，m是1，并且D’是H，T是O，n＝2，且A是CH2CH(SCH2CH2Ph)CORx基团，其中所述苯基在4位被-OH、Cl或F所取代，并且其中的Rx代表OH，或者代表包括乙氧基或苄氧基的羧基羟基基团的保护基团时，那么D”不是H；而第二个条件是，当m是1，D是CH3S(O)2O，并且D’是H，T是O、S或NR，而且其中R代表H、C1-6烷基基团或苯基C1-6烷基基团，并且n＝2，且A是CH2CH(OC2H5)CORx基团(其中Rx代表OH，或者代表包括C1-6烷氧基或苄氧基的羧基羟基基团的保护基团)时，那么D”不是H。
本发明提供式I化合物 及其药学上可接受的盐，其中A位于邻位、间位或对位，并代表 或 其中R是氢；-ORa，其中Ra代表氢、烷基、芳基或烷芳基；-NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同，并且Ra如上所定义而Rb代表氢、烷基、芳基、烷芳基、氰基、-OH、-O烷基、-O芳基、-O烷芳基、-CORc或-SO2Rd，其中Rc代表氢、烷基、芳基或烷芳基而Rd代表烷基、芳基或烷芳基；
R1是烷基、芳基、链烯基、炔基、氰基；-ORe，其中Re是烷基、酰基、芳基或烷芳基；-O-[CH2]m-ORf，其中Rf代表氢、烷基、酰基、芳基或烷芳基而m代表1-8的整数；-OCONRaRc，其中Ra和Rc如上所定义；-SRd，其中Rd如上所定义；-SO2NRaRf，其中Rf和Ra如上所定义；-SO2ORa，其中Ra如上所定义；-COORd，其中Rd如上所定义；R2是氢、卤素、烷基、芳基或烷芳基；R3和R4相同或不同，并且各自代表氢、烷基、芳基或烷芳基；n是1-6的整数；m是整数0或1(优选m为1)；D位于邻位、间位或对位(优选D位于对位)，并代表烷基、酰基、芳基、烷芳基、卤素、-CN和NO2，其中所述烷基、芳基或烷芳基基团可被Rb任选取代；-NRcCOORa，其中Rc和Ra如上所定义；-NRcCORa，其中Rc和Ra如上所定义；-NRcRa，其中Rc和Ra如上所定义；-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd如上所定义；-NRcCONRkRc，其中Ra、Rc和Rk如上所定义；-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk如上所定义；-ORa，其中Ra如上所定义；-OSO2Rd，其中Rd如上所定义；-SO2Rd，其中Rd如上所定义；-SORd，其中Rd如上所定义；-SRc，其中Rc如上所定义；-SO2NRaRf，其中Rf和Ra如上所定义；
-SO2ORa，其中Ra如上所定义；-CONRcRa，其中Rc和Ra如上所定义；-OCONRfRa，其中Rf和Ra如上所定义；D’位于邻位、间位或对位(优选D’位于邻位或间位)，并代表氢、烷基、酰基、芳基、烷芳基、卤素、-CN、-NO2，-NRfRb，其中Rf和Rb如上所定义；-ORf，其中Rf如上所定义；-OSO2Rd，其中Rd如上所定义；D”位于邻位、间位或对位，并代表氢、烷基、酰基、芳基、烷芳基、卤素、-CN、-NO2、-NRfRb，其中Rf和Rb如上所定义；-ORf，其中Rf如上所定义；-OSO2Rd，其中Rd如上所定义；并且T代表O、S或NRt，其中Rt代表烷基或烷芳基；其中术语“芳基”表示取代的或未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基基团，或者这些基团的任何一个的稠环系统；其中术语“烷基”表示直链或支链的、取代的或未取代的具有1到6个碳原子的烷基基团，或者表示取代的或未取代的具有从3到6个碳原子的环烷基，并且其中术语“取代的”表示被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、巯基、硝基、羟基、酰基、芳基或氰基，或被一个或两个烷基基团任选取代的氨基基团所取代。
第一个条件是，当D是CH3S(O)2O，并且D’是H，T是O，n＝2，且A是CH2CH(SCH2CH2Ph)CORx基团时，其中所述苯基在4位被-OH、Cl或F所取代，并且其中的Rx代表OH，或者代表包括乙氧基或苄氧基的羧基羟基基团的保护基团时，那么D”不是H；而第二个条件是，当m是1，D是CH3S(O)2O，并且D’是H，T是O、S或NR，而且其中R代表H、C1-6烷基基团或苯基C1-6烷基基团，并且n＝2，且A是CH2CH(OC2H5)CORx基团，其中Rx代表OH，或者代表包括C1-6烷氧基基团或苄氧基的羧基的羟基的保护基团时，那么D”不是H。
优选m为1。
优选D位于对位。
优选D’位于邻位或间位。
下面是式I化合物中T、D和A的进一步的选值。可以理解，适当时，这些数值可与本文之前或本文之后所定义的任何一个定义、权项或实施方案一起被应用。
在第一组式I化合物中，T是O。
在第二组式I化合物中，T是S。
在第三组式I化合物中，T是NH。
在第四组式I化合物中，A是CH2CH(Ry)CO2H基团，其中Ry代表芳基乙硫基，其中所述芳基被一个或多个下述基团任选取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基或被一个或两个烷基基团任选取代的氨基基团。
在第五组式I化合物中，m是1，并且D是甲磺基氧基。
在第六组式I化合物中，A代表式CH2-CH(CO2H)-S(O)p-(CH2)q-Ar的基团，其中p是0、1或2；q是1、2、3或4；并且Ar是苯基或噻吩基，其中每个基团各自被一个或多个羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基或被一个或两个烷基基团任选取代的氨基基团任选取代。
本发明的另一个方面提供了式IA化合物 或其药学上可接受的盐，其中D代表C1-6烷基磺酰基氧基、芳酰基、苄基或C1-6烷基基团；
T代表O、S或NRt，其中Rt代表烷基或烷芳基；n是1、2或3；p是0、1或2；q是1或2；并且Ar是苯基或噻吩基，其中每个基团各自被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基或被一个或两个烷基基团任选取代的氨基基团任选取代，其中所述含有羧酸基的基团连接于苯环相对于(CH2)n-T-基团的间位或对位上。
在具体的一组式IA化合物中，n是2。
在具体的一组式IA化合物中，T是O。
在具体的一组式IA化合物中，D是CH3SO2O，特别是位于T的对位。
本领域的技术人员应该理解，式I化合物含有一个光学活性中心，并且所述中心可以以对映异构体存在，可将所述对映异构体按照后文所述进行分离。期望即使不是全部，但也是式I化合物的活性的大部分都存在于一个对映异构体中无论是S或R对映异构体还是(+)或(-)对映异构体。在后文中将要描述的，在检测中更具活性的所述对映异构体是本发明优选的形式。可以理解本发明包括所有这类活性对映异构体与其它对映异构体的混合物，例如外消旋的混合物，该混合物是所述活性对映异构体的有用的中间体。
可通过外消旋体的分离，例如通过分步结晶、拆分或在手性柱(例如ChiralpakTKAD 250×50柱)上的HPLC，将所述活性对映异构体分离。或者，可以在不引起外消旋作用或差向异构作用的条件下，通过手性合成从手性的起始原料制备所述活性对映异构体，或者通过手性试剂的衍化作用制备所述活性对映异构体。
涉及基团A时，以下定义将适用于整个说明书和所附的权利要求书。
除非另外说明或指出，术语“烷基”表示具有1到6个碳原子的直链或支链的、取代的或未取代的烷基基团或为具有3到6个碳原子的环烷基。所述术语“低级烷基”表示具有1到3个碳原子的直链或支链的、取代的或未取代的烷基基团或为具有3个碳原子的环烷基。所述烷基和低级烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和直链或支链的戊基和己基以及环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
除非另外说明或指出，术语“烷氧基”表示O-烷基，其中烷基如上定义。
除非另外说明或指出，术语“卤素”将意指氟、氯、溴或碘。
除非另外说明或指出，术语“芳基”表示取代的或未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或这些基团的稠合环体系，如萘基。优选的芳基是取代的或未取代的苯基。
除非另外说明或指出，术语“取代的”表示如上定义的烷基或芳基基团被一个或多个如下的基团所取代烷基、烷氧基、卤素、氨基、硫羟基、硝基、羟基、酰基、芳基或氰基。
除非另外说明或指出，术语“烷基芳基”表示 其中n为一个1到6的整数而Rr和Ri相同或不同并且每个为氢或如上定义的烷基或芳基基团。
除非另外说明或指出，术语“酰基”表示如下的基团 其中Rj是氢、如上所定义的烷基、芳基和烷芳基基团。
除非另外说明或指出，术语“链烯基”和“炔基”表示具有一个或多个双键或三键并具有最多6个碳原子，优选3个碳原子的直链或支链的、取代的或未取代的不饱和烃基团。
除非另外说明或指出，术语“保护基团”(RP)表示如由Greene和Wuts在标准教科书“Protecting groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，第二版(1991)，所述的保护基团。所述保护基团也可为聚合树脂如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯化物树脂。
“芳酰基”指苯基-(CO)-。
当在本说明书中使用时，所述术语“药物前体”包括可在哺乳动物，特别是人体中转化为羧酸基团的所述羧酸基团的衍生物或盐或它们的共轭物。术语“药物前体”也包括羟基取代基(当R1代表羟基时)的衍生物，所述羟基取代基可在哺乳动物，特别是人体内转换为羟基或其盐或其共轭物。应该理解，同时不受理论束缚，相信大多数与药物前体有关的活性是来自于所述药物前体转化的式I化合物的活性。可通过在本领域某些技术人员的能力内的常规方法制备药物前体。羧基的各种药物前体在本领域是已知的。此类药物前体衍生物的实例见a)H.Bundgaard编辑的Design of Prodrugs，(Elsevier，1985)和K.Widder等编辑的Methods in Enzymology 42309-396(AcademicPress，1985)；b)Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑的A Textbook of DrugDesign and Development，H.Bundgaard编辑的第5章“Design andApplication of Prodrugs”，113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，81-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32692(1984)。
以上文献a到e通过引用结合到本文中。
在体内可裂解的酯刚好是所述母体分子的一种药物前体类型。可在体内水解(或裂解)的含有羧基或羟基的式(I)化合物的酯是，含有羧基基团的式(I)化合物的一种在体内可水解(或裂解)的酯是药学上可接受的酯，其在人或动物的体内水解产生母体酸。对羧基而言，适宜的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基；C1-6烷酰基氧基甲基酯，例如新戊酰基氧基甲基；2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基(1，3-dioxolen-2-onyl)甲基酯，例如5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基；并且可在本发明化合物中的任意一个羧基基团上形成所述酯。可在体内水解(或裂解)的含有羟基的式(I)化合物的酯包括无机酯，如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)以及α-酰氧基烷基酯和相关的化合物，所述相关的化合物由于所述酯在体内水解作用而分解产生母体一个/或多个羟基。α-酰氧基烷基酯的实施例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。形成羟基基团的、可在体内水解的酯的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(以产生烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以产生氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实施例包括吗啉代和哌嗪子基，所述吗啉代和哌嗪子基通过亚甲基从环氮原子连接到苯甲酰基环的3-或4-位上。
式I化合物具有药物活性，特别是式I化合物是PPARα和PPARγ的激动剂。
本发明的特殊化合物是下述化合物的一种或多种2-[(4-氰苄基)硫基]-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)-苯基]丙酸；2-({2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸；3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]-2-{[2-(2-噻吩基)乙基]硫基}丙酸；
2-{[2-(2-氟苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸；2-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸；2-{[2-(4-羟苯基)乙基]亚硫酰基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸；3-{4-[2-(4-苯甲酰基苯氧基)乙基]苯基}-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}丙酸；2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}硫基)-3-{4-[2-(2-丙基苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯；2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-{4-[2-(2-丙基苯氧基)乙基]苯基}丙酸；2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-[3-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸；3-{4-[2-(2-苄基-4-甲磺酰基氧基苯氧基)乙基]苯基}-2-[2-(4-羟苯基)乙基硫烷基]丙酸；和2-[2-(4-叔-丁氧基-苯基)乙基硫烷基]-3-{4-[2-(4-甲磺酰基氧基苯氧基)乙基]-苯基}丙酸；及其药学上可接受的盐。
同样可以理解，本发明的某些化合物可以以溶剂化物形式如水合物存在，也可以以非溶剂化物形式存在。可以理解，本发明包括所有这类溶剂化物的形式。本发明的某些化合物可以以互变异构体形式存在。可以理解本发明包括所有这类互变异构体。
制备方法本领域技术人员可按照实施例中描述的及其已知的类似方法制备本发明的化合物。可能应用公开于WO 99/62871的独特方法及其类似的方法。然而，本发明并不局限于这些方法，也可按照以前的文献所描述的相关结构化合物的方法制备所述化合物。可根据标准步骤或在实验部分所述进行所述反应。
式I化合物可通过使式II化合物 其中D、m、D’和T如前所定义，与式III化合物 其中n、A和D″如前所定义，而X是离去基团如卤素或甲磺酰基氧基，在0-150℃温度范围内，任选在惰性溶剂存在下反应来制备。需要时，本领域技术人员可任选采用已知的保护和去保护步骤。
可通过采用本领域技术人员已知的Mitsonobu条件，如在偶联剂如氰基亚甲基三-正-丁基正膦的存在下，使式IV化合物 其中D、m和D’如前所定义，与式V化合物反应 其中n、A和D”如前所定义，制备其中T是O的式I化合物。
可通过式IB化合物 其中，D、T、n、p、q和Ar如前所定义，而RP代表羧基的羟基的保护基团(如标准课本“有机合成中的保护基团”[第三版(1999年)，Greene和Wuts]中所述)，与去保护剂反应，制备式IA化合物。所述保护基团也可以是树脂如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。可依照本领域技术人员熟知的技术脱去保护基团。一个这样的保护基团是其中RP代表C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，或芳烷氧基，如苄氧基，这样，COR4代表酯。这类酯可以与去保护剂例如水解剂(例如在THF和水的混合物中的氢氧化锂)在0-100℃温度范围内反应，获得式I化合物。
可通过本领域技术人员已知的方法制备式II、III、IV和V化合物，所述方法参见WO 99/62871，通过引用结合到本文中。
应用常规技术可从其反应混合物中分离出本发明的化合物。
本领域技术人员应该理解，为了在两者择一的情况下和某些情况下更方便地得到本发明的化合物，在许多常规方法中，本文前述的各操作步骤可能以不同的顺序进行，和/或可以在整个途径中，在不同的阶段进行各反应(例如可在与前述具体的反应相关的不同的中间体上进行化学转换)。
术语“惰性溶剂”是指与起始原料、试剂、中间体或产物不起对需要的产物的产率产生不利影响的反应的溶剂。
药物制剂通常将通过口服、胃肠外、静脉、肌肉内、皮下或其它可注射的途径、口腔、直肠、阴道、经皮和/或鼻道和/或通过吸入方式，以含有或者是游离酸，或者是药学上可接受的有机或无机的碱加成盐的活性成分的药物制剂的形式，以药学上可接受的剂型给予本发明的化合物。根据治疗的疾病和患者及给药途径，该组合物可以以不同剂量给药。
本发明化合物有效地治疗人的合适的每天剂量为约0.0001-100mg/kg体重，优选0.001-10mg/kg体重。
特别优选的口服制剂是可用本领域技术人员已知的方法制备的片剂或胶囊，提供活性化合物的剂量范围是0.5mg至500mg，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
根据本发明另一个方面，提供包含任何本发明的化合物，或其药学上可接受的衍生物、与药学上可接受的辅助剂、稀释剂和/或载体混合在一起的混合物的药物制剂。
药理学特性本发明的式(I)化合物用于预防和/或治疗与固有的或诱发的对胰岛素敏感性下降(胰岛素抵抗)和与代谢紊乱(也称为代谢综合征)有关的临床疾病。这些临床疾病包括，但不限于，全身性肥胖、腹部肥胖、高动脉压、高胰岛素血症、高血糖症、2型糖尿病和以胰岛素抵抗为特征的异常脂血症。这种异常脂血症，也称为致动脉粥样化的B表型脂蛋白谱，其特征为中度升高的非酯化脂肪酸、升高的极低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯微粒、高Apo B水平、与低apo AI微粒水平有关的低高密度脂蛋白(HDL)水平和在小的、密集的、低密度脂蛋白(LDL)微粒出现的高Apo B水平。
预期本发明化合物用于治疗伴发或并发的高脂血症或不同程度的高甘油三酯血症和餐后异常脂血症伴或不伴其它代谢综合征表现的患者。
由于本发明化合物具有抗异常脂血症及抗炎的特性，因此预期它们可降低与动脉粥样硬化有关的心血管发病率和死亡率。心血管疾病包括导致心肌梗塞、充血性心衰、脑血管疾病和下肢外周动脉供血不足的多种内脏器官的大血管病变。因为式I化合物具有胰岛素致敏效应，所以预期还可预防或延缓代谢综合征和妊娠糖尿病发展为2型糖尿病。从而预期延缓与糖尿病中慢性高血糖症有关的长期并发症例如导致肾病、视网膜损害和下肢外周血管疾病的微血管病变的发展。而且该化合物可用于治疗无论是否与胰岛素抵抗有关的心血管系统以外的不同疾病，例如多囊卵巢综合征、肥胖、癌症和炎性疾病，包括神经变性疾病例如轻度认知缺损、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和多发性硬化症。
预期本发明化合物可用于控制2型糖尿病患者的血糖水平。
本发明提供治疗或预防异常脂血症、胰岛素抵抗综合征和/或代谢紊乱(如上文定义)的方法，包括将式I化合物给药于有此需要的哺乳动物(尤其是人)。
本发明提供治疗或预防2型糖尿病的方法，包括将有效量的式I化合物给药于有此需要的哺乳动物(尤其是人)。
在本发明更进一步的方面，提供式I化合物作为药物的用途。
在本发明更进一步的方面，提供式I化合物在治疗胰岛素抵抗和/或代谢紊乱的药物制备中的用途。
联合治病本发明化合物可与另一种用于治疗与动脉粥样硬化的发生和发展有关的疾病例如高血压、高脂血症、异常脂血症、糖尿病和肥胖的治疗药物联合使用。本发明化合物可与另一种降低LDL∶HDL比值的药物或降低循环中LDL-胆固醇水平的药物联合使用。在糖尿病患者中，本发明化合物还可与用于治疗微血管病变相关的并发症的治疗药物联合使用。
本发明化合物可与治疗代谢综合征或2型糖尿病及其相关并发症的其它治疗同时使用，包括双胍类药物(例如二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍)、胰岛素(合成胰岛素类似物，胰岛淀粉样多肽)和口服抗高血糖药(这些分为膳食葡萄糖调节剂和α-糖苷酶抑制剂)。α-糖苷酶抑制剂的实例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖调节剂的实例是瑞格列奈或那格列奈。
在本发明的另一方面，式I化合物或其药学上可接受的盐可伴随PPAR调节剂给药。PPAR调节剂包括但不限于PPARα和/或γ和/或δ激动剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前体药物。本领域已熟知合适的PPARα和/或γ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。这些包括在WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、WO 04/000790、WO04/000295、WO 04/000294、WO 03/051822、WO 03/051821、WO02/096863、WO 03/051826、WO 02/085844、WO 01/040172、J MedChem，1996，39，665，Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(尤其是在634页上列举的专利申请书所描述的化合物)和JMed Chem，2000，43，527中描述的化合物，其通过引用全部结合到本文中。PPARα和/或γ和/或δ激动剂具体是指莫格列他扎(muraglitazar)(BMS 298585)、利格列酮(rivoglitazone)(CS-011)、奈格列酮(netoglitazone)(MCC-555)、巴格列酮(balaglitazone)(DRF-2593，NN-2344)、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、吉非罗齐、环丙贝特、匹格列酮、罗格列酮、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、LY-818、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、MBX-102、ONO-5129、KRP-101、R-483(BM131258)、TAK-559或TAK-654。优选PPARα和/或γ和/或δ激动剂是指替格列他扎(tesaglitazar)((S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲烷磺酰基-氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸)及其药学上可接受的盐。
此外本发明化合物可用于与磺酰脲类联合使用，例如格列美脲、格列本脲(优降糖)、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、格列吡脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、格列布唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、妥噻磺脲(tolcylamide)和妥拉磺脲。优选磺酰脲类是格列美脲或格列本脲(优降糖)。更优选磺酰脲类是格列美脲。因此本发明包括将本发明的化合物与本段落描述的一种、两种或多种现有的治疗药物联合应用。治疗2型糖尿病及其相关并发症的其它现有疗法的剂量是那些本领域已知并经职能部门例如FDA批准使用的剂量，并且可在FDA出版的橙皮书中查找。或者联合用药有益的结果是可用较小的剂量。本发明还包括将本发明化合物与降胆固醇剂联合使用。在本申请书中引用的降胆固醇剂包括但不限于HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)抑制剂。合适的HMG-CoA还原酶抑制剂是选自以下的他汀阿托伐他汀、柏伐他汀、西伐他汀、达伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、尼可他汀、尼伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀或其药学上可接受的盐(尤其是钠或钙)，或其溶剂化物，或这样的盐的溶剂化物。特别的他汀是阿托伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物。更特别的他汀是阿托伐他汀钙盐。但是，特别优选的他汀是化学名为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-一羟基庚-6-烯醇酸[也称为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰基)-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯醇酸]的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或这样的盐的溶剂化物。化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基-(甲磺酰基)-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯醇酸及其钙盐和钠盐公开在欧洲专利申请，公开号EP-A-0521471和生物有机与药物化学，(1997)，5(2)，437-444中。现在已知后一种他汀通用名为罗苏伐他汀。
在本申请书中，术语“降胆固醇剂”还包括HMG-CoA还原酶无论是否有活性的化学变型，例如酯类、前体药物及代谢产物。
本发明也包括与回肠胆汁酸运输系统抑制剂(IBAT抑制剂)结合在一起的本发明的化合物。
本发明还包括将本发明化合物与回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)联合使用。
合适的具有IBAT抑制活性的化合物已被描述，见例如在WO93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07449、WO 98/03818、WO98/38182、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 98/40375、WO 99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO00/61568、WO 00/62810、WO 01/68906、DE 19825804、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO01/68906、WO 01/66533、WO 02/32428、WO 02/50051、EP 864582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595和EP624596中描述的化合物，并且这些专利申请书的内容通过引用结合到本文中。
适合用于本发明的特殊类型IBAT抑制剂是苯并噻(benzothiepines)和在WO 00/01687、WO 96/08484及WO 97/33882的权利要求尤其是权利要求1中描述的化合物，其通过引用结合到本文中。其它合适类型的IBAT抑制剂是1，2-苯并硫氮杂(benzothiazepines)、1，4-苯并硫氮杂和1，5-苯并硫氮杂。更合适的一类IBAT抑制剂是1，2，5-苯并硫杂二氮杂。
一种具有IBAT抑制活性的特别合适的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂-8-基β-D-吡喃葡萄糖醛酸(glucopyranosiduronic acid)(EP 864582)。其它合适的IBAT抑制剂包括以下之一根据本发明另外更进一步的方面，提供给药于需要这样的治疗处理的温血动物(例如人)的联合治疗，包括将有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前体药物任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起，与选自以下的一种或多种药物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起同时、先后或分开给药CETP(胆甾醇酯转移蛋白)抑制剂，例如那些在WO 00/38725第7页22行-第10页17行提到和描述的，其通过引用结合到本文中；胆固醇吸收拮抗剂，例如氮杂环丁烷酮(azetidinones)如SCH 58235和那些在US 5,767,115中描述的，其通过引用结合到本文中；MTP(微粒转移蛋白)抑制剂例如那些在Science，282，751-54页(1998)中描述的，其通过引用结合到本文中；烟酸衍生物，包括缓释和组合产物，例如烟酸(尼亚新)、阿昔莫司和戊四烟酯；植物甾醇化合物，例如甾烷醇；丙丁酚；减肥化合物，例如奥利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB 2,184,122和US 4,929,629)；抗高血压化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻滞剂、α肾上腺素能阻滞剂、β肾上腺素能阻滞剂、混合的α/β肾上腺素能阻滞剂、肾上腺素兴奋剂、钙通道阻滞剂、AT-1阻滞剂、排尿钠剂(saluretic)、利尿剂或血管舒张剂；CB1拮抗剂或反激动剂，例如在WO 01/70700和EP 65635中描述的；黑色素浓缩激素(MCH)拮抗剂；PDK抑制剂；或核受体调节剂，例如LXR、FXR、RXR和RORα。
可用于与本发明的式(I)化合物联合使用的具体的ACE抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物(包括活性代谢物)包括但不限于以下化合物阿拉普利、阿奇普利、莫维普利钙、安可维尼(ancovenin)、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯甲酰卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、西那诺普利(ceranopril)、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、恩那普利(enapril)、表卡托普利(epicaptopril)、福西米噻(foroxymithine)、福芬普利(fosfenopril)、福森普利(fosenopril)、福森普利钠(fosenopril sodium)、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、福辛普利酸、格莱普利(glycopril)、血衍吗啡-4、伊屈普利、咪哒普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖苯普利、赖诺普利、lyciumin A、lyciuminB、米萨普利(mixanpril)、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、muraceinA、muracein B、muracein C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、匹瓦普利、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、匹罗普利、盐酸匹罗普利、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。优选的用于本发明的ACE抑制剂是雷米普利、雷米普利拉、赖诺普利、依那普利和依那普利拉。更优选的用于本发明的ACE抑制剂是雷米普利和雷米普利拉。
优选的用于与式I化合物联合使用的血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物包括但不限于化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦。特别优选的用于本发明的血管紧张素II拮抗剂或其药学上可接受的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
因此在本发明的另外一方面，提供在需要这样治疗的温血动物(例如人)中治疗2型糖尿病及其相关并发症的方法，该方法包括将有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前体药物和一种有效量的在本文联合治疗部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物同时、先后或分开给予所述动物。
因此在本发明的另外一方面，提供在需要这样治疗的温血动物(例如人)中治疗高脂血症的方法，该方法包括将有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前体药物和一种有效量的在本文联合治疗部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物同时、先后或分开给予所述动物。
根据本发明更进一步的方面，提供一种药用组合物，该药用组合物包含式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前体药物和一种在本文联合治疗部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明更进一步的方面，提供含有式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前体药物和一种在本文联合治疗部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物的药剂盒。
根据本发明更进一步的方面，提供了药剂盒，所述药剂盒含有a)在第一个剂型中的式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前体药物；b)在所述联合应用的章节描述的其它化合物的一种，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前体药物，在第二个剂型种；以及c)用于容纳所述第一个和第二个剂型的容器。
根据本发明进一步的方面，提供了药剂盒，所述药剂盒含有
a)第一单位剂型中包含的与药学上可接受的稀释剂或载体一起的式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前体药物；b)第二单位剂型中包含的在本文联合治疗部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物；和c)包含所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面提供式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前体药物和一种在本文联合治疗部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物在用于治疗温血动物(例如人)的代谢综合征或2型糖尿病及其相关并发症的药物制备中的用途。
根据本发明的另一方面提供式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前体药物和一种在本文联合治疗部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物在用于治疗温血动物(例如人)的高脂血症的药物制备中的用途。
根据本发明更进一步的方面，提供给药于需要这样的治疗处理的温血动物(例如人)的联合治疗，包括将有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这类盐的溶剂化物或前体药物(任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起)和一种有效量的在本文联合治疗部分描述的其它化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或前体药物(任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起)同时、先后或分开给药。
实施例在Varian Mercury 300或Varian UNITY+400、500或600光谱仪上测量1H NMR和13C NMR，操作的1H频率各自为300、400、500和600MHz，13C频率各自为75，100，125和150MHz。在δ刻度盘上进行测量。
如果没有另外指明，以溶剂为内标物所给的化学位移是ppm。
缩写DMSO 二甲基亚砜EtOAc乙酸乙酯DMF N，N-二甲基甲酰胺THF 四氢呋喃MeCN 乙腈MeOH 甲醇TFA 三氟乙酸NH4OAc 乙酸铵t 三重峰s 单峰d 双峰q 重峰m 多重峰bs宽单峰起始原料和中间体化合物A.硫代乙酸S-(4-氰苄基)酯向4-(溴甲基)-苄腈(4.00mmol，784mg)和硫代乙酸(4.20mmol，320mg)的MeOH(8ml)的搅拌溶液中滴加三乙胺(4.20mmol，425mg)。冷却后，将所得到的溶液用于下一步反应。
化合物B.硫代乙酸S-{2-[4-(二甲氨基)苯基]乙基}酯将2-[4-(二甲氨基)苯基]乙醇(4.00mmol，661mg)和三乙胺(4.80mmol，486mg)溶于DCM(15ml)中并在冰浴中冷却。分批加入甲磺酰氯(4.40mmol，504mg)并移走冰浴。1.5小时后加入水。分离各相。将有机相通过MgSO4过滤并蒸发干燥。将粗产物甲磺酸酯溶于MeOH(8ml)中。向所述溶液中加入三乙胺(4.20mmol，425mg)和硫代乙酸(4.20mmol，320mg)。冷却后，将所得到的溶液用于下一步反应。
化合物C.硫代乙酸S-[2-(2-噻吩基)乙基]酯采用化合物A中描述的步骤，从2-(2-噻吩基)乙基甲磺酸酯中制备标题化合物的溶液。
化合物D.硫代乙酸S-[2-(2-氟苯基)乙基]酯采用化合物B中描述的步骤，从2-(2-氟苯基)乙醇制备标题化合物的溶液。
化合物E.硫代乙酸S-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]酯采用化合物B中描述的步骤，从2-(3-甲氧基苯基)乙醇制备标题化合物的溶液。
化合物F.
2-氯-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(i) 2-氯-3-[4-(2-羟乙基)苯基]丙酸甲酯将2-(4-氨基苯基)乙醇(11g，81mmol)和32ml浓盐酸溶于丙酮中并冷却至0℃。滴加溶于20ml水中的亚硝酸钠(5.6g，81mmol)。将温度保持在0℃以下。1小时后，加入丙烯酸甲酯(70g，808mmol)和CuI(1.6g，8mmol)(＜0℃)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发所述溶剂并加入水。所述水相用EtOAc萃取三次，合并有机相并用水洗涤，干燥(硫酸镁)及在减压下蒸发。用快速层析法纯化粗产物，用65∶35的EtOAc和庚烷的混合物作为洗脱剂。用制备型HPLC进一步纯化(采用含0.1M NH4OAc的CH3CN/5％CH3CN-水相的梯度液作为洗脱剂)，得到9.7g油性产物(得率为49％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.84(t，3H)，3.15(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.75(s，3H)，3.84(t，3H)，4.43(t，1H)，7.17(d，4H)(ii)3-(4-{2-[4-(苄氧基)苯氧基]乙基}苯基)-2-氯丙酸甲酯在氮气气氛下，将三苯基膦(2.4g，9mmol)加入溶于20ml甲苯的2-氯-3-[4-(2-羟乙基)苯基]丙酸甲酯(2.1g，8.5mmol)和4-(苄氧基)苯酚(1.7g，8mmol)的溶液中。将所述溶液加温至55℃并加入偶氮二羧酸二异丙基酯(1.8g，9mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌过夜。冷却所述混合物并在减压下蒸发所述溶剂。用快速层析法纯化粗产物，用80∶20的庚烷和EtOAc的混合物作为洗脱剂，得到2.28g无色结晶状的所需产物(得率为61％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.05(t，2H)，3.16(dd，1H)，3.36(dd，1H)，3.75(s，3H)，4.12(t，2H)，4.45(t，1H)，5.01(s，2H)，6.82(m，2H，6.90(m，2H)，7.13-7.27(m，4H)，7.29-7.47(m，5H)。
(iii) 2-氯-3-{4-[2-(4-羟苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯将3-(4-{2-[4-(苄氧基)苯氧基]乙基}苯基)-2-氯丙酸甲酯(1.0g，2.4mmol)和二甲硫(0.9g，14mmol)溶于60ml CH2Cl2中。将三氟化硼醚合物(2.0g，14mmol)滴加到搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌两天。加入另一个等量的(0.4g，2.87mmol)三氟化硼醚合物并持续搅拌过夜。
加入水。分离各相，所述水相用CH2Cl2萃取两次，合并有机相，洗涤(水、盐水)、干燥(硫酸钠)及在减压下蒸发。用制备型HPLC进一步纯化(用含0.1M NH4OAc的CH3CN/5％ CH3CN-水相的梯度液)，得到0.55g油性的所需产物(得率为52％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.04(t，2H)，3.16(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.75(s，3H)，4.10(t2H)，4.40(t，1H)，6.75(m，4H)，7.12-7.29(m，4H)。
(iv)2-氯-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯将2-氯-3-{4-[2-(4-羟苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯(334mg，1.0mmol)和三乙胺(303mg，3.0mmol)溶于20ml二氯甲烷中，并在氮气气氛下冷却至-20℃。滴加甲磺酰氯(114mg，1.0mmol)。将混合物升温至室温。2小时后，加入二氯甲烷，洗涤(水、盐水)、干燥(硫酸钠)并在减压下蒸发所述混合物，得到394mg纯产物(得率为96％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.02-3.11(m，5H)，3.15(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.74(s，3H)，4.14(t，2H)，4.44(t，1H)，5，29(s，2H)，6.88(d，2H)，7.14-7.25(m，6H)，实施例实施例12-[(4-氰苄基)硫基]-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸在氩气气氛下进行所述反应。向溶于MeOH的化合物A(0.40mmol)的0.80ml的搅拌溶液中加入溶于MeOH(0.20ml)的硫代甲酸钠(0.80mmol，56mg)。搅拌1小时后，加入溶于MeCN的化合物F(0.48mmol，200mg)。搅拌16小时后，应用真空离心蒸发所述混合物至干燥。将残余的粗产物溶于0.5M氢氧化锂溶液(THF/水 7∶1，0.50ml)中并搅拌20小时。用12M盐酸(100μl)酸化后，继续搅拌1小时。通过TeflonTM过滤器过滤粗产物并用制备型HPLC(C8-柱，梯度0.2％TFA/MeCN)纯化，获得24mg的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.80-2.88(m，1H)，3.06(t，J＝6.9Hz，2H)，3.10(s，3H)，3.10-3.18(m，1H)，3.30(t，J＝7.7Hz，1H)，3.77-3.93(m，2H)，4.15(t，J＝6.9Hz，2H)，6.85-6.90(m，2H)，7.00-7.06(m，2H)，7.14-7.20(m，4H)，7.33-7.38(m，2H)，7.50-7.55(m，2H)
实施例22-({2-[4-(二甲氨基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸应用实施例1中描述的方法，由化合物B和F制备标题化合物(产量6mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.70-2.96(m，5H)，2.90(s，6H)，3.05(t，J＝7.0Hz，2H)，3.10(s，3H)，3.13-3.20(m，2H)，3.47-3.53(m，2H)，4.12(t，J＝7.0Hz，2H)，6.66-6.72(m，2H)，6.83-6.89(m，2H)，7.00-7.05(m，2H)，7.13-7.20(m，4H)实施例33-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]-2-{[2-(2-噻吩基)乙基]硫基}丙酸应用实施例1中描述的方法，由化合物C和F制备标题化合物(产量3mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.85-3.00(m，4H)，3.02-3.13(m，6H)，3.15-3.22(m，1H)，3.50-3.56(m，1H)，4.13(t，J＝7.0Hz，2H)，6.77-6.80(m，1H)，6.84-6.87(m，2H)，6.87-6.92(m，1H)，7.10-7.13(m，1H)，7.15-7.19(m，6H)实施例42-{[2-(2-氟苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸应用实施例1中描述的方法，由化合物D和F制备标题化合物(产量2mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)2.83-2.94(m，4H)，2.94-3.00(m，1H)，3.05(t，J＝7.1Hz，2H)，3.09(s，3H)，3.14-3.22(m，1H)，3.51-3.57(m，1H)，4.13(t，J＝7.1Hz，2H)，6.83-6.88(m，2H)，6.96-7.02(m，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.11-7.22(m，8H)
实施例52-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸应用实施例1中描述的方法，由化合物E和F制备标题化合物(产量16mg)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)1.99-2.19(m，5H)，2.30(t，J＝6.9Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.35-2.41(m，1H)，2.69-2.75(m，1H)，3.00(s，3H)，3.37(t，J＝6.9Hz)，5.92-6.04(m，6H)，6.37-6.48(m，4H)，6.52-6.58(m，2H)实施例62-{[2-(4-羟苯基)乙基]亚硫酰基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸a)2-[4-(苄氧基)苯基]乙醇将2-(4-羟苯基)乙醇(30.5g，0.22mol)、溴化苄(39.6g，0.23mol)和碳酸钾(33.5g，0.24mol)混合，并回流煮沸4小时。将反应物在室温下放置12小时。蒸发溶剂并将残留物溶于水和氯仿中。分离各相，萃取水相1次以上。合并有机相，干燥(MgSO4)和蒸发，获得47g的所需产物(得率93％)。
b)甲磺酸2-[4-(苄氧基)苯基]乙酯将2-[4-(苄氧基)苯基]乙醇(22g，96mmol)、三乙胺(29g，289mmol)和200ml二氯甲烷混合，并在氮气气氛下冷却至-20℃。滴加甲磺酰氯(11g，96mmol)。搅拌反应物直至达到室温。用二氯甲烷稀释所述混合物、用水洗涤2次、干燥(MgSO4)和蒸发，得到产量31g的棕色结晶状的所需产物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.82(s，3H)，2.98(t，2H)，4.37(t，2H)，5.05(8，2H)，6.91-6.96(m，2H)，7.12-7.17(m，2H)，7.28-7.46(m，5H)。
c)硫代乙酸S-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}酯向溶于60ml甲醇中的硫代乙酸(8.47g，111mmol)溶液中加入碳酸铯(33g，101mmol)。30分钟后，蒸发溶剂并加入160ml DMF。滴加甲磺酸2-[4-(苄氧基)苯基]乙酯(31g，101mmol)。所述混合物在室温下搅拌过夜。加入乙醚(～1L)。有机相用水洗涤5次、用盐水洗涤1次、干燥(MgSO4)和蒸发。以甲苯作为洗脱剂，用快速层析法进一步纯化粗产物，得到19g的所需产物(得率65％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，2.84(t，2H)，3.11(t，2H)，5.07(s，2H)，6.92-6.97(m，2H)，7.13-7.18(m，2H)，7.33-7.47(m，5H)。
d)2-氯-3-[4-(2-羟乙基)苯基]丙酸甲酯将4-氨基苯乙醇(15g，109mmol)、200ml丙酮和43ml盐酸混合并在冰浴上冷却。加入溶于22ml水中的亚硝酸钠(7.5g，109mmol)溶液，并保持温度～0℃。1小时后，加入丙烯酸甲酯(94.1g，1093mmol)，然后分批加入碘化亚铜(I)(2.08g，10.9mmol)(仍然在0℃)。在0℃下搅拌反应物约1.5小时，然后在室温下过夜。蒸发所述丙酮并加入水。用乙酸乙酯萃取所述水相3次。用水洗涤所述有机相、干燥(MgSO4)和蒸发。通过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇(99∶1))过滤粗产物。将粗产物置于另一硅胶柱上，以甲苯/乙酸乙酯(50∶50)作为洗脱剂，得到19g的所需产物及副产物。用制备型HPLC(使用CH3CN/10％CH3CN-水相(含0.1M乙酸铵)，在50分钟内从20％CH3CN-100％CH3CN的梯度液)进一步纯化，获得12.7g浅黄色油状的纯产物(得率46％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.84(t，2H)，3.15(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.75(s，3H)，3.84(t，2H)，4.43(t，1H)，7.15-7.18(m，4H)。
e)3-(4-{2-[4-(苄氧基)苯氧基]乙基}苯基)-2-氯丙酸甲酯将2-氯-3-[4-(2-羟乙基)苯基]丙酸甲酯(12.2g，50.6mmol)和4-(苄氧基)苯酚(10.1g，50.6mmol)溶于350ml无水甲苯中。加入三苯基膦(14.6g，55.6mmol)。将所述混合物加热至55℃，加入偶氮二羧酸二异丙基酯(11.2g，55.6mmol)。将反应混合物在55℃下搅拌过夜。反应物经薄层层析法(庚烷/乙酸乙酯(80∶20))。蒸发溶剂并加入乙醚。过滤除去氧化三苯基膦，蒸发溶剂，残留物用快速层析法纯化，用甲苯作为洗脱剂，得到12.3g白色结晶状的所需产物(得率为57％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.05(t，2H)，3.16(dd，1H)，3.36(dd，1H)，3.75(s，3H)，4.11(t，2H)，4.45(t，1H)，5.02(s，2H)，6.80-6.84(m，2H)，6.88-6.91(m，2H)，7.14-7.28(m，4H)，7.29-7.44(m，5H)。
f)2-氯-3-{4-[2-(4-羟苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯将3-(4-{2-[4-(苄氧基)苯氧基]乙基}苯基)-2-氯丙酸甲酯(12.3g，28.9mmol)和二甲硫(8.99g，144.7mmol)溶于450ml二氯甲烷中。滴加三氟化硼醚合物(20.5g，144.7mmol)。将所述混合物在室温下搅拌两天。加入水。分离各相。所述水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，洗涤(水、盐水)、干燥并蒸发。以甲苯/乙酸乙酯(80∶20)的混合物作为洗脱剂，用快速层析法进一步纯化粗产物，冻干后得到8.9g的所需产物(得率91％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.04(t，2H)，3.15(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.75(s，3H)，4.10(t，2H)，4.45(t，1H)，6.72-6.79(m，4H)，7.15-7.28(m，4H)。
g)2-氯-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯将2-氯-3-{4-[2-(4-羟苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯(8.9g，26.6mmol)和三乙胺(8.07g，79.7mmol)加入250ml二氯甲烷中，在氮气气氛下冷却至-20℃。滴加甲磺酰氯(3.05g，26.6mmol)。搅拌反应物直至室温。加入二氯甲烷，所述有机相用水洗涤2次，用盐水洗涤1次，干燥(硫酸镁)并蒸发。以二氯甲烷/甲醇(99.5∶0.5)的混合物作为洗脱剂，用快速层析法进一步纯化粗产物，得到10.6g的所需产物(得率97％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.07(t，2H)，3.09(s，3H)，3.15(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.74(s，3H)，4.14(t，2H)，4.44(t，1H)，6.87-6.89(m，2H)，7.16-7.25(m，6H)。
h)2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯在氩气气氛下，将硫代乙酸S-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}酯(6.70g，23.4mmol)溶于43ml甲醇中。向浆液中加入溶于22ml甲醇中的硫代甲醇钠(1.64g，23.4mmol)。在氩气气氛下，搅拌所述反应混合物30分钟。将所述溶剂的体积蒸发一半。
将溶于18ml无水DMF中的2-氯-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(9.65g，23.4mmol)加入到浓缩的反应混合物中，并在氩气气氛下搅拌30分钟。蒸发溶剂，并将残留物溶于乙酸乙酯中。所述有机相用水萃取5次，用盐水萃取1次，干燥(硫酸镁)并蒸发。以甲苯/乙酸乙酯(90∶10)的混合物作为洗脱剂，用快速层析法进一步纯化粗产物，得到13.7g的所需产物(得率95％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.73-2.86(m，4H)，2.92(dd，1H)，3.06(t，2H)，3.09(s，3H)，3.18(dd，1H)，3.48-3.52(m，1H)，3.67(s，3H)，4.13(t，2H)，5.04(s，2H)，6.86-6.91(m，4H)，7.05-7.09(m，2H)，7.11-7.22(m，6H)，7.30-7.43(m，5H)。
i)2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯将2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(13.79g，22.2mmol)和二甲硫(6.90g，111mmol)溶于320ml二氯甲烷中。滴加三氟化硼醚合物(15.76g，111mmol)。将所述反应物在室温下搅拌两天。加入水。分离各相。水相用二氯甲烷洗涤两次，合并有机相，洗涤(水、盐水)、干燥(MgSO4)并蒸发。以乙酸乙酯/甲苯(30∶70)的混合物作为洗脱剂，用快速层析法纯化粗产物，得到10.35g的所需产物(得率87％)。
1HMR(400MHz，CDCl3)2.71-2.84(m，4H，2.91(dd，1H)，3.06(t，2H)，3.10(s，3H)，3.17(dd，1H)，3.47-3.51(m，1H)，3.68(s，3H)，4.13(t，2H)，6.71-6.74(m，2H)，6.86-6.89(m，2H)，6.98-7.01(m，2H)，7.12-7.27(m，6H)。
j)(+)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯和(-)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯对2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯用Chiralpak AD(250×50mm同上)进行制备手性层析，100％乙醇为流动相，流速80ml/分钟，225nm处UV-探测，ALP 670nm。将2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(1.01g)溶于纯乙醇(10mg/ml)中，取50-100mg上柱。两个对映体有部分分离，因此在两峰之间收集到一个中间流分。将所述中间流分继续蒸发至适当的体积，尽管不知道该样品的浓度，但将其重新注入。当第二个对映体的最大峰过去后，每25分钟注入一次。用与主机联机的ALP-检测仪监测旋光度E1逆时针方向旋转(-)，而E2顺时针方向旋转(+)。
E1462mg(91％)，ee＞99％，[α]20D-37(c1，MeOH)E2461mg(91％)，ee97.1％，[α]20D+35(c1，MeOH)分析条件Chiralpak AD(4.6×250mm)，100％乙醇，0.5ml/分钟，225nm。
k′12.35，k′23.27，α1.39。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.71-2.83(m，4H)，2.91(dd，1H)，3.05(t，2H)，3.10(s，3H)，3.17(dd，1H)，3.46-3.50(m，1H)，3.67(s，3H)，4.13(t，2H)，6.70-6.74(m，2H)，6.85-6.89(m，2H)，6.97-7.01(m，2H)，7.11-7.20(m，6H)。
k)(2R)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]亚磺酰基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯或(2S)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]亚磺酰基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯将(2S)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯或(2R)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(188mg，0.35mmol)溶于5ml二氯甲烷中，并在冰浴上冷却。加入部分3-氯过苯甲酸(87mg，0.35mmol)。搅拌所述混合物2小时。加入1M碳酸钠。分离各相，用二氯甲烷萃取所述水相2次。合并有机相，并用1M碳酸钠溶液洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。用制备型HPLC(使用CH3CN/5％CH3CN-水相(含0.1M乙酸铵)，在45分钟内从20％CH3CN到100％CH3CN的梯度液)进一步纯化粗产物，得到149mg的产物(得率77％)，为非对映异构体/差向异构体的混合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)(非对映异构体)2.85-3.08(m，6H)，3.10(s，3H)，3.21-3.34(m，2H)，3.66，3.73(s，s 3H)，3.73-3.77，3.80-3.85(m，m，1H)，4.13(t，2H)，6.74-6.78(m，2H)，6.85-6.89(m，2H)，7.01-7.06(m，2H)，7.12-7.22(m，6H)。
l)2-{[2-(4-羟苯基)乙基]亚磺酰基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酯将(2R)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]亚磺酰基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯或(2S)-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]亚磺酰基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(149mg，0.27mmol)溶于THF(4ml)中，并在冰浴上冷却。滴加氢氧化锂(0.7M，1.36mmol)(aq)。室温下搅拌所述混合物过夜。加入水并通过蒸发移出所述溶剂(THF)。用1M盐酸酸化所述残余的水相并用乙酸乙酯萃取2次。合并有机相并用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。用制备型HPLC(梯度CH3CN/5％CH3CN-水相(含0.1M乙酸铵)，在30分钟内从20％CH3CN到100％CH3CN)进一步纯化粗产物，得到89mg为外消旋体的产物(得率61％)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)2.90-3.32(m，11H)，3.84-3.91(m，1H)，4.17(t，2H)，6.70-6.75(m，2H)，6.92-6.95(m，2H)，7.04-7.09(m，2H)，7.18-7.26(m，6H)。
实施例73-{4-[2-(4-苯甲酰基苯氧基)乙基]苯基}-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-丙酸a)2-[4-(苄氧基)苯基]乙硫醇向溶于60ml甲醇中的硫代乙酸S-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}酯(参见实施例6c)(3.5g，12.2mmol)的溶液中加入硫代甲醇钠(0.86g，12.2mmol)。室温下搅拌所述混合物30分钟。加入1M盐酸并用二氯甲烷萃取所述水相3次。洗涤(盐水)、干燥并蒸发有机相，得到2.4g的所需产物(得率80％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)2.71-2.97(m，4H)，5.08(s，2H)，6.92-6.98(m，2H)，7.11-7.17(m，2H)，7.32-7.48(m，5H)。
b)2-氯-3-[4-(2-羟乙基)苯基]丙酸甲酯。参见实施例6步骤d。
c)2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-羟乙基)苯基]丙酸甲酯将2-氯-3-[4-(2-羟乙基)苯基]丙酸甲酯(2g，8.24mmol)、2-[4-(苄氧基)苯基]乙硫醇(2.4g，9.89mmol)、碳酸钾(1.4g，9.89mmol)和100ml DMF在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残留物溶于甲苯。洗涤(水、盐水)、干燥(MgSO4)并蒸发有机相。用制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到1.55g黄色油状的所需产物(得率40％)。
1HNMR(600MHz，CDCl3)2.75-2.86(m，6H)，2.91(dd，1H)，3.17(dd，1H)，3.47-3.51(m，1H)，3.67(s，3H)，3.83(t，2H)，5.04(s，2H)，6.87-6.91(m，2H)，7.05-7.09(m，2H)，7.11-7.15(m，4H)，7.29-7.44(m，5H)。
d)3-{4-[2-(4-苯甲酰基苯氧基)乙基]苯基}-2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}硫基)丙酸甲酯将三苯基膦(120mg，0.46mmol)加入溶于4ml甲苯的4-苯甲酰基苯酚(82mg，0.42mmol)和2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-羟乙基)-苯基]丙酸甲酯(187mg，0.42mmol)的溶液中。将所述混合物加热至55℃，加入偶氮二羧酸二异丙基酯(92mg，0.46mmol)。将所述反应物在55℃下搅拌24小时。蒸发溶剂，用制备型HPLC纯化所述粗残留物，得到225mg的所需产物(得率为83％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.75-2.90(m，4H)，2.96(dd，1H)，3.12(t，2H)，3.21(dd，1H)，3.51-3.57(m，1H)，3.70(s，3H)，4.25(t，2H)，5.06(s，2H)，6.89-6.99(m，H)，7.07-7.13(m，2H)，7.15-7.19(m，2H)，7.22-7.26(m，2H)，7.31-7.53(m，7H)，7.55-7.61(m，1H)，7.74-7.86(m，4H)。
e)3-{4-[2-(4-苯甲酰基苯氧基)乙基]苯基}-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-丙酸甲酯将三氟化硼醚合物(128.3mg，0.90mmol)滴加到溶于4ml二氯甲烷中的3-{4-[2-(4-苯甲酰基苯氧基)乙基]苯基}-2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}硫基)-丙酸甲酯(114mg，0.18mmol)和二甲硫(56.2mg，0.90mmol)的溶液中。将所述反应物在室温下搅拌过夜。加入水并分离各相。洗涤(水、盐水)、干燥(MgSO4)并蒸发有机相，得到78mg的所需产物(得率78％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)2.74-2.88(m，4H)，2.95(dd，1H)，3.13(t，2H)，3.22(dd，1H)，3.51-3.56(m，1H)，3.71(s，3H)，4.26(t，2H)，6.76-6.80(m，2H)，6.95-6.99(m，2H)，7.01-7.05(m，2H)，7.16-7.26(m，4H)，7.47-7.52(m，2H)，7.57-7.62(m，1H)，7.76-7.85(m，4H)。
f) 3-{4-[2-(4-苯甲酰基苯氧基)乙基]苯基}-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}丙酸将溶于0.5ml水中的氢氧化锂(6.9mg，0.29mmol)滴加到溶于4ml THF中的3-{4-[2-(4-苯甲酰基苯氧基)乙基]苯基}-2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}丙酸甲酯(78mg，0.14mmol)的冰浴冷却的溶液中。24小时后，加入水并蒸发溶剂。用1M盐酸酸化所述残余的水相并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并洗涤(水、盐水)、干燥(Na2SO4)并蒸发。用制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到40mg的所需产物(得率49％)。
1HNMR(400Mhz，CDCl3)2.72-2.98(m，5H)，3.10(t，2H)，3.18(dd，1H)，3.47-3.53(m，1H)，4.25(t，2H)，6.71-6.76(m，2H)，6.87-6.94(m，2H)，6.97-7.04(m，2H)，7.14-7.23(m，4H)，7.44-7.51(m，2H)，7.54-7.60(m，1H)，7.74-7.81(m，4H)。
实施例82-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-{4-[2-(2-丙基苯氧基)乙基]苯基}丙酸a)2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}硫基)-3-{4-[2-(2-丙基苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯将三苯基膦(157mg，0.60mmol)加入溶于6ml甲苯的2-正-丙基苯酚(74mg，0.54mmol)和2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-羟乙基)苯基]丙酸甲酯(参见实施例7c)(245mg，0.54mmol)的溶液中。将所述混合物加热至55℃，加入偶氮二羧酸二异丙基酯(121mg，0.60mmol)。将反应物在55℃下搅拌24小时。蒸发溶剂，并用制备型HPLC纯化粗残留物，得到241mg的所需产物(得率为77％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)0.96(t，3H)，1.52-1.61(m，2H)，2.57(t，2H)，2.76-2.90(m，4H)，2.95(dd，1H)，3.09(t，2H)，3.22(dd，1H)，3.52-3.57(m，1H)，3.70(s，3H)，4.17(t，2H)，5.07(s，2H)，6.79-6.96(m，4H)，7.08-7.18(m，6H)，7.22-7.29(m，2H)，7.33-7.49(m，5H)。
b)2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-{4-[2-(2-丙基苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯将三氟化硼醚合物(146mg，1.03mmol)滴加到溶于4ml二氯甲烷中的2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}硫基)-3-{4-[2-(2-丙基苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯(117mg，0.21mmol)和二甲硫(63.9mg，1.03mmol)的溶液中。将所述反应物在室温下搅拌过夜。加入水并分离各相。洗涤(水、盐水)、干燥(MgSO4)并蒸发有机相，用制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到54mg的所需产物(得率54％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)0.95(t，3H)，1.50-1.61(m，2H)，2.57(t，2H)，2.75-2.87(m，4H)，2.94(dd，1H)，3.09(t，2H)，3.21(dd，1H)3.50-3.57(m，1H)，3.69(s，3H)，4.17(t，2H)，6.73-6.77(m，2H)，6.79-6.91(m，2H)，6.99-7.05(m，2H)，7.11-7.18(m，4H)，7，21-7.26(m，2H)。
c)2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-{4-[2-(2-丙基苯氧基)乙基]苯基}丙酸将溶于0.3ml水中的氢氧化锂(5mg，0.20mmol)滴加到溶于3mlTHF中的2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-{4-[2-(2-丙基苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯(50mg，0.10mmol)的冰冷却的溶液中。24小时后，加入水并蒸发溶剂。用1M盐酸酸化残余的水相并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并洗涤(水、盐水)和干燥(Na2SO4)。用制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到44mg的所需产物(得率87％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)0.94(t，3H)，1.51-1.60(m，2H)，2.57(t，2H)，2.72-2.98(m，5H)，3.08(t，2H)，3.20(dd，1H)，3.47-3.53(m，1H)，4.16(t，2H)，6.69-6.75(m，2H)，6.79-6.83(m，1H)，6.85-6.91(m，1H)，6.97-7.03(m，2H)，7.09-7.19(m，4H)，7.21-7.26(m，2H)。
实施例92-{[2-(4-羟苯基)乙基]磺酰基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸a)2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}磺酰基)-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯将3-氯过苯甲酸(198.6mg，0.81mmol)加入到溶于24ml二氯甲烷的2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)-苯基]丙酸甲酯(参见实施例6)(200mg，0.32mmol)的冰冷却的溶液中。室温下搅拌反应物2小时。所述混合物用1M NaHCO3和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。得到233mg黄色油状的所需产物(得率99％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)3.08(t，2H)，3.12(s，3H)，3.14-3.19(m，，2H)，3.28-3.39(m，2H)，3.42-3.52(m，2H)，3.74(s，3H)，4.01-4.06(m，1H)，4.15(t，2H)，5.08(s，2H)，6.88-6.93(m，2H)，6.95-6.99(m，2H)，7.13-7.26(m，8H)，7.33-7.48(m，5H)b)2-{[2-(4-羟苯基)乙基]磺酰基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯将三氟化硼醚合物(130.5mg，0.92mmol)在5分钟内滴加到溶于5ml二氯甲烷的2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}磺酰基)-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(120mg，0.18mmol)和二甲硫(57.1mg，0.92mmol)的溶液中。将所述反应物在室温下搅拌过夜。加入水并分离各相。洗涤(水、盐水)、干燥(MgSO4)并蒸发有机相，用制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到82mg的所需产物(得率71％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.03-3.16(m，7H)，3.22-3.47(m，4H)，3.74(s，3H)，3.99-4.05(m，1H)，4.14(t，2H)，6.76-6.81(m，2H)，6.87-6.91(m，2H)，7.06-7.25(m，8H)。
c)2-{[2-(4-羟苯基)乙基]磺酰基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸将溶于0.5ml水中的氢氧化锂(6.98mg，0.29mmol)滴加到溶于5ml THF中的2-{[2-(4-羟苯基)乙基]磺酰基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(82mg，0.145mmol)的冰冷却的溶液中。48小时后，加入水并蒸发溶剂。用1M盐酸酸化残余的水相并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并洗涤(水、盐水)和干燥(Na2SO4)。用制备型HPLC进一步纯化粗产物，得到47mg的所需产物(得率54％)。
1HNMR(400MHz，(CD3)2CO)3.02-3.08(m，4H)，3.21(s，3H)，3.34(t，2H)，3.41-3.60(m，2H)，4.21(t，2H)，4.23-4.27(m，1H)，6.77-6.81(m，2H)，6.98-7.01(m，2H)，7.12-7.16(m，2H)，7.23-7.28(m，6H)。
实施例102-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-[3-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)-苯基]丙酸a)2-(3-氨基苯基)乙醇将3-硝基苯乙醇(4.8g，28.7mmol)溶于117ml乙酸乙酯中。加入少量5％的载于活性碳上的钯。在氢气气氛下，于室温搅拌反应物过夜。根据薄层层析法，所有的起始原料均被消耗。通过Celite过滤所述混合物并蒸发溶剂，得到3.7g的所需产物(得率93％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.76(t，2H)，3.81(t，2H)，6.52-6.57(m，2H)，6.62(d，1H)，7.06-7.11(m，1H)。
b)2-氯-3-[3-(2-羟乙基)苯基]丙酸甲酯将2-(3-氨基苯基)乙醇(3.01g，21.9mmol)、丙酮(53ml)和浓盐酸(9ml)混合并冷却至0℃。滴加溶于4ml水中的亚硝酸钠(1.86g，21.9mmol)。将温度保持在0℃以下。1小时后，加入丙烯酸甲酯(18.9g，219.4mmol)，然后分批加入碘化亚铜(I)(0.42g，2.19mmol)。将所述反应物在室温下搅拌过夜。蒸发丙酮并加入水。水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并洗涤(水、盐水)、干燥(MgSO4)并蒸发。用快速层析法纯化粗产物，用60∶40的乙酸乙酯/甲苯混合物作为洗脱剂，得到2.95g的所需产物(得率为55％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.85(t，2H)，3.16(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.74(s，3H)，3.85(t，2H)，4.45(t，1H)，7.05-7.28(m，4H)。
c)3-(3-{2-[4-(苄氧基)苯氧基]乙基}苯基)-2-氯丙酸甲酯向溶于无水甲苯(50ml)中的2-氯-3-[3-(2-羟乙基)苯基]丙酸甲酯(2.95g，12.2mmol)和4-(苄氧基)苯酚(2.44g，12.2mmol)的溶液中加入三苯基膦(3.51g，13.4mmol)。将所述混合物加热至55℃，加入偶氮二羧酸二异丙基酯(2.70g，13.4mmol)。在氮气气氛下，将所述反应物在55℃下搅拌过夜。
在减压下蒸发溶剂，用快速层析法纯化油状残留物，用甲苯作为洗脱剂，得到2.66g的所需产物(得率为51％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.05(t，2H)3.15(dd，1H)，3.36(dd，1H)，3.72(s，3H)，4.11(t，2H)，4.44(t，1H)，5.01(s，2H)，6.80-6.84(m，2H)，6.87-6.91(m，2H)，7.06-7.20(m，4H)，7.23-7.43(m，5H)。
d)2-氯-3-{3-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯将3-(3-{2-[4-(苄氧基)苯氧基]乙基}苯基)-2-氯丙酸甲酯(2.66g，6.26mmol)和二甲硫(1.94g，31.3mmol)溶于二氯甲烷(80ml)中。滴加三氟化硼乙醚合物(4.44g，31.3mmol)。将所述反应物在室温下搅拌36小时。加入水并分离各相，将水相用二氯甲烷萃取2次。合并有机相，用水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)并在减压下蒸发，得到2.03g的所需产物(得率96％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.04(t，2H)，3.15(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.73(s，3H)，4.10(t，2H)，4.45(t，1H)，6.72-6.79(m，4H)，7.07-7.27(m，4H)。
e)2-氯-3-[3-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯将三乙胺(1.84g，18.2mmol)加入溶于二氯甲烷中的2-氯-3-{3-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯(2.03g，6.06mmol)的溶液中。在氮气气氛下将所述混合物冷却至-20℃。滴加甲磺酰氯(0.69g，6.06mmol)。搅拌所述混合物直至室温。加入二氯甲烷，所述有机相用水洗涤2次，干燥(硫酸镁)并蒸发。以二氯甲烷/甲醇(99.5∶0.5)的混合物作为洗脱剂，用快速层析法纯化粗产物，得到2.02g的所需产物(得率80％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.07(t，2H)，3.10(s，3H)，3.16(m，d，1H)，3.36(dd，1H)，3.73(s，3H)，4.15(t，2H)，4.44(t，1H)，6.86-6.91(m，2H)，7.08-7.14(m，2H)，7.15-7.20(m，2H)，7.24-7.28(m，2H)。
f) 2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}硫基)-3-[3-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯将硫代乙酸S-{2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}酯(1.40g，4.89mmol)和甲醇(9ml)加入到充满氩气的2-颈圆底烧瓶中。向所述浆液中加入溶于5ml甲醇中的硫代甲醇钠(0.34g，4.89mmol)。在室温下搅拌所述混合物～30分钟。在减压下，蒸发溶剂的一半体积。向浓缩的反应混合物中加入溶于4.5ml无水DMF中的2-氯-3-[3-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(2.02g，4.89mmol)。在氩气气氛下，于室温下搅拌所述混合物～30分钟。蒸发溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯。所述有机相用水萃取5次，用盐水萃取1次、干燥(MgSO4)并蒸发。用制备型HPLC(CH3CN/5％CH3CN-(水相含0.1M乙酸铵)，在50分钟内从40％CH3CN到100％CH3CN的梯度液)进一步纯化粗产物(3g)，得到2.56g的所需产物(得率84％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.74-2.85(m，4H)，2.92(dd，1H)，3.05(t，2H)，3.08(s，3H)，3.18(dd，1H)，3.47-3.53(m，1H)，3.65(s，3H)，4.12(t，2H)，5.03(s，2H)，6.85-6.91(m，4H)，7.04-7.43(m，13H)。
g)2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-[3-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯将2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}硫基)-3-[3-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(2.56g，4.12mmol)和二甲硫(1.28g，20.6mmol)溶于二氯甲烷(80ml)中。滴加三氟化硼乙醚合物(2.92g，20.6mmol)。在氮气气氛下，于室温下将反应物搅拌2天。加入水并分离各相。用二氯甲烷萃取水相2次。合并有机相并用水洗涤1次、干燥(MgSO4)并蒸发，得到1.99g的所需产物(得率91％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.70-2.84(m，4H)，2.92(dd，1H)，3.05(t，2H)，3.10(s，3H)，3.18(dd，1H)，3.45-3.50(m，1H)，3.66(s，3H)，4.12(t，2H)，6.70-6.73(m，2H)，6.85-6.89(m，2H)，6.97-7.00(m，2H)，7.03-7.10(m，2H)，7.12-7.25(m，4H)。
h)2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-[3-(2-{4-[甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)-苯基]丙酸甲酸将2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-[3-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(1.99g，3.75mmol)溶于THF(13.1ml)中，并在冰浴中冷却。滴加溶于1.9ml水中的氢氧化锂(0.45g，18.75mmol)。室温下将所述反应物搅拌过夜。加入水并蒸发所述THF。用1M盐酸酸化残余的水相并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并蒸发。用制备型HPLC(CH3CN/5％CH3CN-水相(含0.1M乙酸铵)，在40分钟内从20％CH3CN到100％CH3CN的梯度液)进一步纯化粗产物，得到1.4g的所需产物(得率76％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)2.67-2.88(m，5H)，3.03(t，2H)，3.11(dd，1H)，3.13(s，3H)，3.42-3.47(m，1H)，4.16(t，2H)，6.65-6.68(m，2H)，6.90-6.97(m，4H)，7.05-7.09(m，1H)，7.12-7.22(m，5H)。
实施例113-{4-[2-(2-苄基-4-甲磺酰基氧基苯氧基)乙基]苯基}-2-[2-(4-羟苯基)乙基硫烷基]丙酸将溶于水(7.5ml)中的氢氧化锂(62mg，2.58mmol)在室温下加入到溶于THF(15ml)中的3-{4-[2-(2-苄基-4-甲磺酰基氧基苯氧基)乙基]苯基}-2-[2-(4-羟苯基)乙基硫烷基]丙酸甲酯(234mg，0.377mmol，按照前述实施例的相似方法制备)中。16小时后，加入2M硫酸氢钾(5ml，10mmol)溶液，并在减压下除去THF。用水稀释，并用二氯甲烷萃取、干燥(硫酸镁)有机相，并蒸发溶剂，得到的残留物用制备型HPLC(乙腈/醋酸铵缓冲液)纯化，得到3-{4-[2-(2-苄基-4-甲磺酰基氧基苯氧基)乙基]苯基}-2-[2-(4-羟苯基)乙基硫烷基]丙酸。产量66mg(29％)。
NMR(CDCl3，500MHz)δ7.31-7.08(m，9)，7.06-7.03(m，1)，6.95(d，1)，6.83(d，2)，6.71(d，1)，6.65(d，2)，4.04(t，2)，3.89(s，2)，3.50(“t”，1)，3.19-3.10(m，1)，3.01(s，3)，2.99-2.94(t，2)，2.91-2.83(m，1)，2.80-2.58(m，4)。
实施例122-[2-(4-叔丁氧基-苯基)乙基硫烷基]-3-{4-[2-(4-甲磺酰基氧基苯氧基)乙基]-苯基}丙酸将2-[2-(4-叔丁氧基-苯基)乙基硫烷基]-3-{4-[2-(4-甲磺酰基氧基苯氧基)乙基]-苯基}丙酸甲酯(51mg，0.087mmol，按照前述实施例的相似方法制备)用溶于THF(0.5ml)和水(0.1ml)中的氢氧化锂(3mg，0.13mmol)搅拌过夜。加入水，并在真空下除去THF。用乙醚洗涤所述混合物，并用硫酸氢钾酸化水相，然后用二氯甲烷萃取。制备型HPLC(乙腈/醋酸铵缓冲液)得到2-[2-(4-叔丁氧基-苯基)乙基硫烷基]-3-{4-[2-(4-甲磺酰基氧基苯氧基)乙基]-苯基}丙酸(16mg，32％)。
NMR(CDCl3，500MHz)δ7.20-7.15(m，6)，7.04(d，2)，6.88(dd，4)，4.13(t，2)，3.51(t，1)，3.22-3.14(m，1)，3.10(s，3)，3.05(t，2)，2.96-2.73(m，5)，1.33(s，9)。
生物学活性用WO 03/051821(通过引用结合到本文)中描述的测定法检测本发明的化合物。例如实施例7对人PPARα的EC50是0.78μmol/L。
式I化合物具有对PPARα和/或PPARγ的亲和力。选用式I化合物是由于它们在体外的优越效能和/或较高的亲和力和/或在体内较高的效应。所述化合物也具有较好的选择性，期望因此可改善其体内的安全性。
此外，本发明的化合物可改善DMPK(药物代谢和药动学)的特性，例如改善体外的代谢稳定性或生物利用度。所述化合物也可改善溶解度和/或有希望的毒理学模式。
权利要求
1.一种式I化合物 及其药学上可接受的盐，其中A位于对位并代表下面的A1或A2 或 其中R是氢；-ORa，其中Ra代表氢、烷基、芳基或烷芳基；-NRaRb，其中Ra和Rb相同或不同，并且Ra如上所定义而Rb代表氢、烷基、芳基、烷芳基、氰基、-OH、-O烷基、-O芳基、-O烷芳基、-CORc或-SO2Rd，其中Rc代表氢、烷基、芳基或烷芳基而Rd代表烷基、芳基或烷芳基；R1是烷基、芳基、链烯基、炔基、氰基；-ORe，其中Re是烷基、酰基、芳基或烷芳基；-O-[CH2]m-ORf，其中Rf代表氢、烷基、酰基、芳基或烷芳基而m代表1-8的整数；-OCONRaRc，其中Ra和Rc如上所定义；-SRd，其中Rd如上所定义；-SORd，其中Rd如上所定义；-SO2Rd，其中Rd如上所定义；-SO2NRaRf，其中Rf和Ra如上所定义；-SO2ORa，其中Ra如上所定义；-COORd，其中Rd如上所定义；R2是氢、烷基、芳基或烷芳基；R3和R4相同或不同，并且各自代表氢、烷基、芳基或烷芳基；n是1-6的整数；m是整数0或1；D位于邻位、间位或对位，并代表烷基、酰基、芳基、烷芳基、卤素、-CN和NO2，其中所述烷基、芳基或烷芳基基团可被Rb任选取代；-NRcCOORa，其中Rc和Ra如上所定义；-NRcCORa，其中Rc和Ra如上所定义；-NRcRa，其中Rc和Ra如上所定义；-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd如上所定义；-NRcCONRkRc，其中Ra、Rc和Rk如上所定义；-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk如上所定义；-ORa，其中Ra如上所定义；-OSO2Rd，其中Rd如上所定义；-SO2Rd，其中Rd如上所定义；-SORd，其中Rd如上所定义；-SRc，其中Rc如上所定义；-SO2NRaRf，其中Rf和Ra如上所定义；-SO2ORa，其中Ra如上所定义；-CONRcRa，其中Rc和Ra如上所定义；-OCONRfRa，其中Rf和Ra如上所定义；D’位于邻位、间位或对位，并代表氢、烷基、酰基、芳基、烷芳基、卤素、-CN、-NO2，-NRfRb，其中Rf和Rb如上所定义；-ORf，其中Rf如上所定义；-OSO2Rd，其中Rd如上所定义；D”位于邻位、间位或对位，并代表氢、烷基、酰基、芳基、烷芳基、卤素、-CN、-NO2、-NRfRb，其中Rf和Rb如上所定义；-ORf，其中Rf如上所定义；-OSO2Rd，其中Rd如上所定义；并且T代表O、S或NRt，其中Rt代表烷基或烷芳基，条件是当A是A1而R2、R3和R4各自代表氢且R1是ORe，其中Re如前述所定义时，那么T不是O；其中术语“芳基”表示取代的或未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或者这些基团的任何一个的稠环系统；其中术语“烷基”表示直链或支链的、取代的或未取代的具有1到6个碳原子的烷基基团或者取代的或未取代的具有3到6个碳原子的环烷基，并且其中术语“取代的”表示被一个或多个烷基、烷氧基、卤素、巯基、硝基、羟基、酰基、芳基或氰基，或被一个或两个烷基任选取代的氨基基团所取代；第一个条件是，当D是CH3S(O)2O，m是1，且D’是H，T是O，n＝2，且A是CH2CH(SCH2CH2Ph)CORx基团，其中所述苯基在4位被-OH、Cl或F所取代，并且其中Rx代表OH，或者代表包括乙氧基或苄氧基的羧基的羟基基团的保护基团时，那么D”不是H；且第二个条件是，当m是1，D是CH3S(O)2O，并且D’是H，T是O、S或NR，且其中R代表H、C1-6烷基或苯基C1-6烷基，并且n＝2，且A是CH2CH(OC2H5)CORx基团，其中Rx代表OH，或者代表包括C1-6烷氧基或苄氧基的羧基的羟基的保护基团时，那么D”不是H。
2.权利要求1要求的式I化合物，其中A代表式-CH2-CH(CO2H)-S(O)p-(CH2)q-Ar的基团，其中p是0、1或2；q是1、2、3或4；并且Ar是苯基或噻吩基，其中每个基团各自被一个或多个羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基或被一个或两个烷基任选取代的氨基基团任选取代。
3.权利要求1要求的式I化合物，它由式IA化合物代表 或其药学上可接受的盐，其中D代表C1-6烷基磺酰基氧基、芳酰基，或C1-6烷基基团；T代表O、S或NRt，其中Rt代表烷基或烷芳基；n是1、2或3；p是0、1或2；q是1或2；和Ar是苯基或噻吩基，所述苯基或噻吩基各自被羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基或被一个或两个烷基任选取代的氨基基团任选取代，且其中所述含有羧酸基的基团连接于苯环相对于(CH2)n-T-基团的间位或对位。
4.一种化合物，它选自以下的一种或多种化合物2-[(4-氰苄基)硫基]-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)-苯基]丙酸；2-({2-[4-(二甲基氨基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸；3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]-2-{[2-(2-噻吩基)乙基]硫基}丙酸；2-{[2-(2-氟苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸；2-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸；2-{[2-(4-羟苯基)乙基]亚硫酰基}-3-[4-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸；3-{4-[2-(4-苯甲酰基苯氧基)乙基]苯基}2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}丙酸；2-({2-[4-(苄氧基)苯基]乙基}硫基)-3-{4-[2-(2-丙基苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯；2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-{4-[2-(2-丙基苯氧基)乙基]苯基}丙酸；2-{[2-(4-羟苯基)乙基]硫基}-3-[3-(2-{4-[(甲磺酰基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸；3-{4-[2-(2-苄基-4-甲磺酰基氧基苯氧基)乙基]苯基}-2-[2-(4-羟苯基)乙基硫烷基]丙酸；和2-[2-(4-叔丁氧基-苯基)乙基硫烷基]-3-{4-[2-(4-甲磺酰基氧基苯氧基)乙基]-苯基}丙酸；及其药学上可接受的盐。
5.一种药物制剂，它包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂和/或载体混合的权利要求1-4中任一项的化合物。
6.一种药物制剂，它包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂和/或载体混合的权利要求1-4中任一项的化合物。
7.一种治疗或预防无论是否与胰岛素抵抗有关的脂质紊乱(异常脂血症)的方法，所述方法包括向有这种需要的哺乳动物给予权利要求1-4中任一项的化合物。
8.权利要求1-4中任一项的化合物在用于治疗无论是否与胰岛素抵抗有关的脂质紊乱(异常脂血症)的药物制备中的应用。
9.一种治疗或预防2型糖尿病的方法，所述方法包括向有这种需要的哺乳动物给予有效量的权利要求1-4中任一项的式I化合物。
10.一种药用组合物，它包含权利要求1-4中任一项要求的化合物和与之联合使用的另一种用于治疗与动脉粥样硬化的发生和发展有关的疾病例如高血压、高脂血症、异常脂血症、糖尿病和肥胖的治疗剂。
11.一种制备权利要求1要求的式I化合物的方法，它包括使式II化合物 其中D、m、D’和T如前所定义，与式III化合物 其中n、A和D″如前所定义，而X是离去基团如卤素或甲磺酰基氧基，在0-150℃的温度范围内，任选在惰性溶剂的存在下反应。
12.一种制备权利要求3要求的式IA化合物的方法，它包括使式IB化合物 其中D、T、n、p、q和Ar如前所定义，而RP代表羧基的羟基的保护基团，与去保护剂反应。
全文摘要
取代的3－苯基丙酸衍生物、制备此类化合物的方法、它们在治疗包括无论是否与胰岛素抵抗有关的脂质紊乱(异常脂血症)的临床疾病中的应用、它们的治疗性应用的方法及含有所述化合物的药用组合物。
文档编号A61P5/48GK1835917SQ200480023273
公开日2006年9月20日 申请日期2004年6月16日 优先权日2003年6月18日
发明者E·－L·林德斯特－阿斯特马, A·M·P·博杰, P·霍姆 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司