专利名称：使用酒精和精神活性物质期间应用的治疗和预防剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物，并涉及用于戒瘾(narcological)实践以及用于预防目的的药剂。
酒精和麻醉药依赖的蔓延是严重的社会威胁，并构成现代医学-社会问题的复合体。根据WHO数据，摄入酒精的人数中约有6％患病，并且后来只有其中5～6％的人完全康复。
沉迷于麻醉剂的非医学使用的人数以百万。家庭使用乙醇的高水平、社会和经济特性的因素、环境风俗导致数千万人间断地或系统地滥用酒精，这成为获得依赖综合征某些体征的主要先决条件。
已知，治疗患有酒精或麻醉药依赖综合征的患者的效果是有限的，因为在医疗医院挂号治疗后，症状缓和持续一年以上的患者只占少量的百分数。因此，需要更注意开发治疗(作用)的手段和方法，旨在预防与依赖相关的疾病，或旨在减少或阻滞那些引入酒精或精神活性物质的药理作用，因为它们的作用，形成了依赖。问题的要点是作用于酒精依赖或其它对精神活性物质的依赖发生的病理机制。
本发明提供了解决所述给定领域中问题的手段。
现在，已有人开发并提供使用多种药物手段治疗和防止酒精中毒、麻醉剂瘾、以及与此相关的各种病状。
对抗对酒精或其它毒性物质依赖的手段之一是通过相应适当地稀释毒性物质产生的顺势疗法的制剂(RU 2148993 C1，2000)。
使用基于药用植物的制剂也是已知的，例如，摄入后显示强身、清除性和身心作用的药剂“Narkoton”(RU 2142289 C1，1999)，还有抗氧化剂，例如，mexidol(RU 2145855 C1，2000)，以及阻止中毒的药剂，例如，pycamylon、硫辛酸、维生素B6和泛醇的混合物(RU2165759 C1，2001)。
消除药物滥用和化学物质中毒的制剂在本领域是已知的，它以含硫化合物为基础，包括硫代硫酸钠、维生素C、硫酸镁、和碳酸氢钠(RU 2108101C1，1998)。
上述物质的化学性质不同，在大多数情况下被用于消除摄入毒性物质、酒精、精神活性物质引起的的某些症状。然而，这些物质不能有效地预防酒精中毒和/或药物滥用的发展。
本发明的目的是使用没有副作用或最少副作用的有效药剂，预防由使用酒精饮料、家用级别酒精、具有成瘾可能的物质所诱导的病理过程的发生和/或阻断和/或减少其发展速度，这种使用既可以是一次使用，也可以是反复地，尤其是长期、系统地使用。
通过提供用于口服或鼻给药的药剂达到了所述目的，该药剂包含通式(1)的至少一种邻位乙二硫醇，如果需要，掺入药学上可接受的载体。术语邻位乙二硫醇用于表示以下通式物质或它们的含有成盐基团(-OH)或(-COOH)或(-SO3H)的衍生物盐R1CH(SH)(CH(SH)R2(1)其中R1代表基团(-H)或(-COOH)或(-SO3H)，R2代表基团(-H)或(-COOH)、或(-OH)、或(-CH2-O-CH2-SO3H)、或(-CH2-COOH)、或(-CH2-OH)、或(-CH2-SO3H)。
从现有技术中，通式(1)的化合物是已知的。例如，在5卷的“Khimicheskaya Entsiklopediya”(“Khimicheskaya Entsiklopediya”，MoscowSovetskaya Entsiklopediya Publishers，1990，vol.2，PP.91-92)中提供了它们的说明和合成途径。
下述物质属于邻位乙二硫醇，尤其是1.具有下式结构的二硫代甘油(“二巯丙醇(Dicaptol)”，二巯丙醇(Dimercaprol)，英国抗路易斯毒气剂)
2.具有下式结构的2，3-二巯基丙烷磺酸钠(DMPS，“Unithiol”，“Dimaval”) 3.具有下式结构的2，3-二巯基丁二酸(DMSA，“Succimer”) 4.具有下式结构的2-(2，3-二巯基丙氧基)乙磺酸钠(“Oxathiol”) 邻位乙二硫醇被用作具有抗辐射活性的药剂，在重金属和它们的衍生物中毒的情况下，尤其在砷、铅、汞中毒的情况下，也用作解毒剂(Mashkovsky M.D.“Drugs”2卷，MoscowMeditsina Publishers，1988，vol.2，PP.181-183)。这些是具有两个邻近巯基的低分子量化合物，由于该相邻巯基的存在，它们良好地捕获重金属，包括放射性核素。
戒瘾实践中，在酒精谵妄、急性酒精中毒、麻醉剂中毒情况下，将2，3-二巯基丙烷磺酸钠连同其它解毒药用作复合治疗中的辅助组分是已知的(Mashkovsky M.D.“Drugs”，MoscowMeditsinaPublishers，1993)。在阻止戒断综合征中将2，3-二巯基丙烷磺酸钠用作实现解毒治疗的步骤之一是已知的(G.V.Morozov(Ed.)，“Alcoholism”，MoscowMeditsina Publishers，1985，pp.314-321)。根据所述的目的，到现在为止，这些化合物只以注射剂形式使用，一直是作为辅助剂。
我们首先发现，在上述已知目的和更广泛目的的情况下，邻位乙二硫醇口服后显示出意料之外的更高作用。此外，我们出乎意料地发现，给予尤其口服乙二硫醇产生新的作用，其本身首先表现在阻断和/或抑制由使用含酒精饮料和/或具有成瘾可能的物质，例如精神活性或促精神物质引起的病理过程。
所建议的药剂产生下列作用，该作用自身首先表现在与饮用家用级别酒精或沉迷于含酒精的饮料有关，也与使用精神活性物质(PASs)有关-降低依赖形成的速度；-降低戒断综合征形成的速度；-阻断或抑制戒断综合征的躯体自主神经(somatovegetative)症状的发展；-阻断或抑制戒断综合征的精神神经病学症状的发展；-阻断或抑制对酒精和/或PASs病态吸引的形成；-阻断或抑制定量控制丧失症状的形成；-抑制耐受性发展；-在高耐受背景下抑制器官病理学的发展；-在高耐受背景下抑制躯体神经学障碍的发展；-在高耐受背景下抑制自主神经血管(vegetovascular)、自主神经无力(vegetoasthenic)障碍的发展；-在高耐受背景下抑制精神病样障碍或精神障碍的发展；-减少酒精和/或摄入的其它PASs的增强特性；-减少器官病理学，尤其是脑、肝、心肌的病理学发展的速度；-减少躯体神经学障碍发展的速度；-抑制精神病样障碍、精神障碍的发展；-减少认知遗忘功能的降低速度，尤其是防止酒精中毒遗忘症的发生。
由于我们发现了通式(1)化合物的新性质，本发明再一方面是使用至少一种邻位乙二硫醇作为药剂，该药剂预防酒精中毒(根据WHO命名，为酒精依赖综合征)的发展和/或对摄入具有成瘾可能的物质，例如精神活性物质的依赖性。此目的是新颖的，它不是基于这些物质的已知解毒、抗氧化性质。
我们揭示了所述物质的新性质，由于该性质它们对于新的目的作用显示出来。
已知，当摄入乙醇和/或麻醉剂时，发病机理的共同连接是神经介导调节系统失调，尤其是儿茶酚胺系统失调。关于酒精急性中毒，中枢神经系统(CNS)功能的变化是由乙醇本身和其代谢物，首先是乙醛引起的。它们增加儿茶酚胺从肾上腺素能末梢释放。乙醛能与儿茶酚胺，尤其与多巴胺发生缩合反应，得到四氢异喹啉(THIQs)。THIQs之一，猪毛菜酚(Salsolinol)，是一种致幻剂，它导致戒断综合征的发展。乙醛与5-羟色胺缩合导致也是强致幻剂的哈马灵的形成。THIQs在脑神经元积蓄，其表现为“伪介质”而不是儿茶酚胺，导致阿片受体激活，降低脑啡肽合成和导致戒断综合征、酒精中毒、依赖的发展。
给予，包括和特别地，预防性给予邻位乙二硫醇，导致阻断或抑制THIQs的形成过程，因此，导致对戒断综合征和依赖综合征的形成过程，以及也对THIQs出现的其它后果产生同样的作用。
脑多巴胺能系统在多种精神障碍的发生过程中起重要的作用。已经证实多巴胺参与控制脑的增强机制，尤其地，下丘脑的自体刺激作用。也已证实钙也参与乙醇对多巴胺能神经元产生的作用。
乙醇的急性作用也被2-氨基戊二酸(谷氨酸)神经介导系统介导，主要通过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体起作用。乙醇通过抑制所述的活性，改变谷氨酸能(glutamatergic)系统的活性。NMDA受体由于长时突触后突触增强作用，参与记忆痕迹的形成。NMDA受体与钙通道有关，其兴奋增强细胞膜对新的钙离子的透过性。乙醇甚至在低剂量也引起离子流减少，抑制NMDA-兴奋的钙捕获，也阻断钙诱导的长时程增强作用。
细胞内钙(它受NMDA受体活性介导)水平的上升也认为是调节“GABA受体/氯通道”复合体(GABA表示γ-氨基丁酸)的活性。据称负责抑制兴奋的GABA能神经介导系统也是乙醇毒性作用的靶点。这些系统均由钙离子水平调节。
已知，GABA能系统参与酒精依赖和乙醇戒断现象的形成机制，尤其是由GABA-介导的氯离子流。滥用乙醇，尤其是其系统地或长期地消费，导致GABA能神经元传导失调，GABA受体和离子流的性质的改变。已经证实cAMP(环腺苷一磷酸)系统和镁离子负责维持GABA能系统起作用的正常水平。也证实了NMDA受体系统和与其有关的钙通道的失调现象在戒断综合征的发生、神经应激性的增加和其它神经和精神障碍中的职责。
乙醇和其它PASs对神经激素调节的不利作用也是已知的。神经激素可以改变传入输入的有效性或促进其从一个多感觉输入通道转换到另一个，也就是说，调整大的脑细胞群的功能状况的变化。这是调节行为过程、改变增强系统的有效性、调节情感状态、学习和记忆痕迹巩固过程的基础。一些神经激素的释放是钙-依赖性的，也依赖于生物膜的状态。
许多其它PASs对脑作用尤其是通过PASs或其代谢物与神经组织细胞生物膜的受体蛋白相互作用，以及与其它起物质，包括离子，尤其金属离子转运的功能孔作用的膜结构相互作用而发生的。一些金属，例如钙、镁在调节神经元对信号的反应中起重要作用。
邻位乙二硫醇显著影响钙交换，因此促进钙离子跨膜转运。它们也影响钙释放过程和细胞内沉积的蓄积。由于这种作用，VDs能够改变乙醇和/或其它PASs对钙代谢的不利作用，此不利作用影响突触的兴奋和抑制过程，然后导致CNS功能障碍，尤其地，导致记忆障碍、遗忘症和更严重认知-遗忘和行为障碍。就镁离子而论，VDs具有一样的性质，这也使减低乙醇和/或PASs施用的药理作用水平成为可能。
施用乙醇和/或其它的PASs的许多药理作用是由它们对生物细胞膜的结构和性质的作用产生的。在此我们研究了类脂双层的物理和物理化学性质的变化，尤其是其流动性的增加。急性注射乙醇和/或PASs引起的流动性失调干扰神经过程的正常过程。在系统性中毒中细胞膜对流动性变化适应的过程，导致流动性作用的减少，这成为耐受性和依赖性形成的构成机理之一，是发生酒精中毒和麻醉剂瘾的基础。
乙醇和/或其它的PASs中毒中，生物膜的毒性损伤背后的主要因素是膜脂质成分的自由基氧化与生物的抗氧化抵抗力同时减少的机制。含SH基团的化合物，与尿酸、维生素E、A、C一起，属于基础内源性抗氧化剂一类，因为它们只是在氧化应激中保护生物膜中起主要作用。给予乙醇和/或PASs的药理作用减少天然抗氧化剂的活性，尤其含SH基的那些天然抗氧化剂的活性，毒性代谢产物快速耗尽天然抗氧化剂的贮存，然后氧化应激获得发展。频繁或间断地但强的中毒导致生物膜不可逆的损坏和细胞死亡，神经组织退化过程因此加剧。轴突的髓鞘也与自由基氧化机理一致地渐渐退化，这导致轴突神经病变、兴奋的假突触传递的作用、以及精神病理学集和神经病理学集结(building-up)。
邻位乙二硫醇能够停止生物膜的自由基损坏过程，尤其地，它们保护轴突的髓鞘免受损害，保护肝细胞、血管、脑结构。依靠邻位乙二硫醇以上性质，他们的给予使阻断或减少对心肌组织、胰腺、血管系统和生物的其它器官和系统的损伤作用成为可能。
连位乙二硫醇对与给予乙醇和/或其他PASs的药理作用有关的过程的这些及其他作用，决定了上面说到的并且是所要求保护的方案的技术结果。
给予乙醇和许多其它促精神的物质例如，阿片样物质、大麻素类、等所产生的毒性作用，通过它们对生物的许多器官和系统产生的作用表现出来，即导致同时触发或激活许多病理学过程。考虑到邻位乙二硫醇的上述性质，能断言它们有利地作用于许多这样的病理学过程，但是，这种作用被证明或实现，尽管同时，却有不同的强度。对特定病理学过程的作用强度，首先，取决于过程经历的状态。一些过程的发生能被预防性给予根据本发明的药剂而阻断，而其它已经开始的病理学过程能被摄入这些药剂而抑制。对由给予乙醇和/或其它PASs引起的毒性作用而导致的特定病理学过程的作用强度也取决于本发明药剂的剂量、个体的身体和其它情况、摄入药剂的策略、毒性负荷和其它因素。
我们发现上述生理学上有利的作用在口服时表现出特别的强度。在通过口粘膜的局部给药、鼻给药和吸入疗法中也产生好的作用。显然，这与物质进入肝的高渗透速度和物质与肝酶的相互作用情况相关。
我们在上文所显示的这些作用实质上拓宽了迄今知道的邻位乙二硫醇的性质。它们已知的解毒活性用于阻止急性停用的情况，也就是，用于治疗患有酒精中毒的人。在震颤性谵妄的情况下，进行用2，3-二巯基丙烷磺酸钠治疗是考虑到遭受酒精中毒的患者处于疾病晚期，其特征是存在严重的精神障碍。已知的抗氧化性质也有利于补充邻位乙二硫醇新的潜力。早期我们揭示邻位乙二硫醇缓解家庭水平的宿醉的严重性，后来被认为是它使用后第一个24小时内使用乙醇的不利后果。这种作用就羰基化合物而论通过物质活性进行调节(RU 2157647C1，2000)。现在，再基于试验中发现的作用，和基于他们的理论解释，可以断言，邻位乙二硫醇作为活性物质的作用在与使用乙醇分开给予邻位乙二硫醇时表现出来，例如，在使用乙醇前几周(过程摄取)或几天或数小时预防性给药，以及使用乙醇后24小时或24小时以上给药。对于其它的具有成瘾可能的物质具有相同的作用效果。重要指出我们已经确立了邻位乙二硫醇对不同病因学的依赖性发病机理的共同连接的作用，该病因与给予乙醇无关，而只是不同来源的促精神物质。
因此，有充分理由得出关于邻位乙二硫醇的已知性质与上述性质的协同作用的结论，上述性质允许邻位乙二硫醇被推荐用于新目的。
提出的药剂的药物形式可以包括适用于口服、鼻、通过口粘膜的局部(包括透颊和舌下)给药或吸入给药的形式。药物形式可以包括组合物，由方便的、分离的剂量单位代表，和由药学上众所周知的任何方法制备。所有这些药物方法包括将活性物质与液体载体或细粉碎的固体辅料或如果需要与两者混合的步骤，如果需要，接着将产品制成期望的形状。
适用于口服给予的药物形式可以是分离的单位例如片剂、扁囊剂、淀粉胶囊，每种含有规定量的活性成分；或呈粉末或颗粒形式；或呈溶液、混悬液或乳剂形式。活性成分也能以大丸剂或糊剂形式或纯的形式(即没有载体)呈现。口服的片剂和扁囊剂，除其它的生理学活性组分外，还能包含普通被采用的添加物，例如粘合剂、填充剂、润滑剂、泡腾剂(aerators)、润湿剂。片剂可以选择性地同一种或多种添加的成分一起通过压制或模铸制备。压制片能通过在合适的机器中将以自由-流动的形式，如粉或颗粒，选择性地与粘合剂、润滑剂、无活性的稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的活性成分进行压制而生产。模铸片可通过将用无活性液体稀释剂润湿的粉末状的化合物的混合物在合适机器中压模成模制品而制备。片剂也能依据本技术领域熟知的方法用被膜包衣。液体口服制剂可以是例如水或油混悬液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者以供在使用前用水或其它合适溶剂混合的干燥产品的形式呈现。这样的液体制剂，除了另外引进的生理学活性成分外，还可以包含普通被采用的添加物，例如悬浮剂、非-水溶剂(可以包含食用油)、调味剂、着色剂或防腐剂。上述形式能被选择地生产以提供含活性物质的缓释或控释制剂。
用于经口粘膜局部给予，例如透颊或舌下的形式包括含有活性成分在矫味剂例如碳水化合物，例如，蔗糖、阿拉伯胶或西黄蓍胶中的糖锭，和含有在例如明胶、甘油、碳水化合物、阿拉伯胶等基质中的活性成分的锭剂。如上形式的上述活性物质鼻内给药能以气雾剂或雾化的粉末或滴剂的形式应用。滴剂能用含一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂的水性或非水性基质配制。液体气雾剂能从加压包装中方便地给予。关于吸入给药，可方便地将本发明的化合物从吹入器、吸入加压包装、或其它方便的获得气雾剂喷雾的工具中引入。加压包装可以包含合适的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氧化碳或其它合适气体。在加压的气雾剂情形中，剂量单位能通过提供阀门递送测量的量而确定。
可选择地，对于吸入或吹入给予根据本发明的物质，可能使用干粉样制剂，例如，合适粉样的基质，例如乳糖、淀粉，滑石粉，与活性物质的粉样混合物。粉样的组合物可以呈单剂量的形式，例如呈胶囊、药筒、明胶或膏药包装的形式，在吸入器或吹入器的帮助下，从这些形式中引入粉末。
如果必要，上述形式能适用于提供活性物质的连续释放。
根据本发明的药物药剂也可以含有一种或多种活性成分，通常添加这些成分用来增强本发明物质的作用，也用来获得添加成分与本发明化合物的之间的协同作用。添加的活性成分可以是选自下面一组的物质维生素、维生素前体、维生素衍生物、有机酸、有机酸衍生物、脂类，生理活性肽、氨基酸、氨基酸衍生物、酶、酶衍生物、酶前体、辅酶、辅酶衍生物、辅酶前体、碳水化合物、蛋白质、和其混合物。例如，添加为神经介质的氨基酸，例如甘氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)是有利的。添加金属离子源是有利的，因为引入甲醇和一些其它的PASs扰乱了水-电解质的平衡。添加二价的金属离子源也是有利的，因为这些金属中的一些，例如镁、钙、锰，在酶催化过程中起重要作用并成为辅酶制剂的一部分。钙(为如上所述的许多过程的调节剂，也对其代谢起对毒性抑制作用)缺乏会加速许多病理过程的发展。在根据本发明药剂的制剂中有益添加物也可以是脂类源，特别是磷脂例如卵磷脂的源、糖脂源，和其它肝保护剂，特别是维生素例如α-生育酚、它们的前体、它们的衍生物、生理活性肽例如神经肽、以及其它许多已知的生理活性物质。
应该理解除了部分上述成分外，本发明药剂还可以包含其它成分，即常规用于所给定应用领域并用于所特别处理的药剂形式的物质。例如口服给予的药剂可以包含调味剂或结构-形成剂。
优选的分剂量形式是含有根据本发明药剂的有效剂量，如以下展示，或所示剂量的合适部分的那些形式。
为了实现推荐的根据本发明目的，上述含有有效量的活性成分的药剂可以口服或用其它常规途径服用，每天给予0.1～250mg/kg(每千克受药者的体重)的剂量。通常正常成年人的每天剂量水平从约5mg～约10g变化，在每天为约50mg～约2g的更窄范围内，最优选每天为100mg～1000mg。片剂或制备药剂的其它形式(以分离单元形式呈现)为方便起见可以含有以这样的剂量有效的量或多个量，例如含有50～300mg，通常约100～250mg的单元。
根据本发明的药剂优选口服给予，药剂的精确量，即药剂的剂量，应该依照使用说明或专家的推荐获取。然而，实际使用量将取决于许多因素，包括性别、年龄、体重、与服用酒精和/或PAS的情况相关的风险因素、个体的身体状况和精神神经情况等。当确定药剂的给予时间和持续时间(频率)时，相同范围中的因素也必须考虑。药剂可以被推荐以过程的形式给予。它可以在使用酒精饮料和/或PASs前，或使用酒精饮料和/或PASs后一段时间，或使用酒精饮料和/或PASs的前和后，或与其它的使用乙醇或PAS(s)的组合一起被处方。上述以及其他调节给予药剂的时机和使用乙醇和/或PAS(s)的时机之间的时间关系的变体可以部分地重复。
下面给出的实施例说明了发明的本质，但不用来限制权利要求组的范围。
实施例1.2，3-二巯基丙烷磺酸钠片混合25g 2，3-二巯基丙烷磺酸钠(粉状物质)、5g乳糖、10g二氧化硅气凝胶、30g淀粉、5g淀粉葡萄糖酸(glucolate)钠盐、5g硬脂酸镁、1g泛酸钙、7g叶酸、7g抗坏血酸，润湿混合物，彻底地搅拌，均匀化处理和压片得到片剂，每片0.5g。
片剂的配方， 重量％mg2，3-二巯基丙烷磺酸钠30150mg乳糖 5 25mg二氧化硅气凝胶 1050mg玉米淀粉 30150mg淀粉葡萄糖酸钠盐 5 25mg
硬脂酸镁525mg泛酸钙 15mg叶酸735mg抗坏血酸735mg润湿剂 余量实施例2.用颗粒填充的快速溶解胶囊，其包含二巯丙醇50mg2，3-二巯基丁二酸 50mg2，3-二巯基丙烷磺酸钠 100mg琥珀酸 100mg枸橼酸钙100mg卵磷脂 50mg氧化镁 50mg维生素B6盐酸盐 20mg颗粒遵照药学领域已知的技术生产。
在试验动物和志愿者的临床实践中，测试了用于上述目的的可能性。
邻位乙二硫醇(以2，3-二巯基丙烷磺酸钠为例)的预防和保护性质的研究由作者联合RF卫生部国家麻醉研究中心和莫斯科市卫生保健委员会的莫斯科预防麻醉剂瘾研究和预防中心主动进行。
实施例3.这项工作的试验部分利用初始体重为150～250g的Wistar-100系的雄性大鼠进行。动物保持在人工照明条件(每天12小时)下和连续不断的接触到水中标准配方饲料。每组动物由10只组成。
为了用麻醉性镇痛药建立急性中毒模型，大鼠被一次性向腹膜内给予盐酸吗啡，剂量为每千克体重25kg的量。
麻醉剂慢性中毒是通过7天内以每千克动物体重从10mg均匀地增加到70mg的剂量向动物腹膜内给予盐酸吗啡而建模的。动物的对照组(CGs)被给予同样体积的生理溶液。
在急性试验条件下以及在慢性试验中，给予动物麻醉剂后20分钟，第一试验组(TG-1)的动物口服接受明胶胶囊中的2，3-二巯基丙烷磺酸钠(15mg/kg体重)。动物在急性给药后2.5小时，或在慢性试验情况下，在最后一次给予吗啡(慢性试验的第七天)后断头处死。
通过在30天期间提供给动物自由接近12％乙醇溶液(唯一的液体来源)建立慢性酒精中毒的模型。一部分动物(第一试验组，TG-1)在试验结束时与乙醇溶液一起一次性接受25mg/kg动物体重量的2，3-二巯基丙烷磺酸钠；第二部分动物(第二试验组，TG-2)接受空胶囊而不是2，3-二巯基丙烷磺酸钠。对照组(CG)自由接近作为液体来源的饮用水。
动物试验的结果显示，在慢性吗啡化与慢性酒精化的个体血浆中脂质过氧化的终产物的TBA-阳性化合物(根据硫代巴比土酸试验)的浓度，获得的值确实不同于一个类似的没有向其使用2，3-二巯基丙烷磺酸钠的组；降低。在口服给予2，3-二巯基丙烷磺酸钠时，主要的内源性抗氧化剂-维生素E、A、SH-基团的含量维持在接近对照组的值的水平。
图.1以柱型显示数据，其表征吗啡急性中毒各试验动物组中脂质过氧化物水平。
图.2显示关于吗啡慢性中毒试验中测量每组大鼠血浆中的维生素E和A的水平的数据。所有三组动物的水平比较显示，只接受吗啡和空胶囊的动物中出现的维生素E和A的水平消失。接受吗啡和2，3-二巯基丙烷磺酸钠的动物的维生素E和A的平均含量维持在对照组的值水平。在其它内源性抗氧化剂的变化中观察到同样的情况。
表征肝细胞膜损害的酶(ALT-丙氨酸转氨酶，AST-天冬氨酸转氨酶)的活性，也证实确实低于对照组(没有使用2，3-二巯基丙烷磺酸钠)。在吗啡慢性中毒试验中的大鼠肝组织匀浆中丙氨酸转氨酶活性的测量值显示，平行接受二巯基丙烷磺酸钠和吗啡的大鼠中ALT活性两倍低于接受吗啡与空胶囊的动物。
在乙醇慢性引入试验的另一部分中，研究了2，3-二巯基丙烷磺酸钠给药途径的差别。一组慢性酒精化大鼠一次口服接受2，3-二巯基丙烷磺酸钠胶囊，而另一组通过注射一次接受相同剂量的2，3-二巯基丙烷磺酸钠(25mg/kg体重)。动物在给予2，3-二巯基丙烷磺酸钠后2.5小时断头处死。使用肝组织匀浆，进行了脂质过氧化物(TBA-阳性产物)、甘油三酯的含量，转氨酶ALT、AST的活性的对比研究。为统一比较每个特征，口服接受2，3-二巯基丙烷磺酸钠的动物组的特征水平被采用为100％。
图.3显示比较这些特征的图形数据。这些数据证明口服给予2，3-二巯基丙烷磺酸钠产生比注射给药本质上更好的表征对肝组织乙醇毒性作用程度的生化参数值。这些差别在统计学上是显著的。
2，3-二巯基丙烷磺酸钠的预防、保护和抗毒性性质的第二部分，研究了其在“口服”应用中对摄入低-酒精饮料(啤酒)的志愿者状况的影响。
实施例4.关于对志愿者的试验，建立了3组一个对照组和两个试验组。试验的参与者是两种性别的成年志愿者，既往病历中没有慢性疾病，也不滥用酒精饮料。试验持续了两周。酒精中毒通过有规律的(在2周中)每晚摄入一升含大量醛的低-级别啤酒而建立。试验受试者摄入其他酒精饮料不受限制。在第一周期间第一试验组(TG-1)晚上接受酒精载入，早晨口服接受水溶液形式的250mg量的2，3-二巯基丙烷磺酸钠。在第二周期间第一试验组早晨接受250ml饮用水而不是2，3-二巯基丙烷磺酸钠，晚上维持酒精载入。第二试验组(TG-2)相反，晚上接受类似的酒精载入，在试验第一周期间接受250ml水，在第二周期间早晨接受2，3-二巯基丙烷磺酸钠溶液。如此设计的试验允许揭示在毒性的酒精载入足够高水平时2，3-二巯基丙烷磺酸钠保护的可能性。试验受试者每天在医疗监控下。也进行了试验受试者生物学流体的生化研究，其用来评价脂质过氧化(LPO)的速度和生物的内源性抗氧化剂抵抗系统的情况。测量了POL产物(TAB-试验)-丙二醛(MDA)的浓度，维生素E和A的水平，SH-基团的水平，以及酶-肝病理学标记(ALT，AST)活性和甘油三酯水平。
试验中发现，在戒断的背景下口服使用2，3-二巯基丙烷磺酸钠，在摄入制剂后8～10分钟消除了戒断主观感觉。摄入水不会缓和这种情况。客观的生化值也证实这种由制剂对试验受试者产生的作用。对于试验中所有参与者，注意到在酒精中毒背景下，在没有摄入制剂和使用了这种制剂的相同值之间的统计学上显著的差别通过非参数统计方法统计学处理所述数据。
摄入酒精而没有2，3-二巯基丙烷磺酸钠的试验组中参与者在试验中测量的所有生化值在统计学上显著地更差。在第一周期间在晚上使用酒精的背景下，服用2，3-二巯基丙烷磺酸钠的第一试验组没有导致生化值的恶化，而在第二周期间，当服用制剂被饮水替换时，数值显著地恶化。1周服用酒精接着1周服用酒精和2，3-二巯基丙烷磺酸钠(TG-2)导致试验受试者生化值恢复至初始(基础)水平。
图.4显示两组试验受试者的MDA数据。在两周试验期间每2天测量尿。
图.5显示两组试验受试者的被测量的氨基转移酶(以AST为例)的活性水平数据。测量进行了三次试验开始时，试验开始后的1周，2周内。
获得的数据令人信服地证实2，3-二巯基丙烷磺酸钠的系统保护作用，其表现在阻断戒断综合征的发展、抑制甚至阻断对肝脏实质的毒性作用、阻断过氧化过程因此防止乙醇毒性作用的过程发展。
权利要求
1.一种药剂，用于预防由使用含酒精饮料和/或有成瘾可能的物质诱导的病理过程的发生和/或预防其发展和/或减少其发展速度，其特征在于其包含有效量的如下通式中的至少一种邻位乙二硫醇或它们的含成盐基团(-OH)或(-COOH)或(-SO3H)的衍生物盐，作为至少一种活性成分，R1CH(SH)(CH(SH)R2(1)其中R1代表基团(-H)或(-COOH)或(-SO3H)，R2代表基团(-H)或(-COOH)、或(-OH)、或(-CH2-COOH)、或(-CH2-SO3H)、或(-CH2-O-CH2-SO3H)，呈适合于口服或鼻给予的形式。
2.根据权利要求1的药剂，其特征在于所述有成瘾可能的物质是麻醉性物质。
3.根据权利要求1、2任一项的药剂，其特征在于其用于达到至少一种选自下组的效果-降低依赖形成的速度；-降低戒断综合征形成的速度；-阻断或抑制戒断综合征的躯体自主神经症状的发展；-阻断或抑制戒断综合征的精神神经学症状的发展；-阻断或抑制对酒精和/或PASs的病态吸引的形成；-阻断或抑制定量控制丧失症状的形成；-抑制耐受性发展；-在高耐受背景下抑制器官病理学发展；-在高耐受背景下抑制躯体神经学障碍的发展；-在高耐受背景下抑制自主神经血管、自主神经无力障碍的发展；-在高耐受背景下抑制精神病样障碍、精神障碍的发展；-减少酒精和/或另外摄入的PASs加强的特性；-减少器官病理学，尤其是脑、肝、心肌的病理学发展的速度；-减少躯体神经学障碍发展的速度；-抑制精神病样障碍或精神障碍的发展；-减少认知遗忘功能的降低速度，尤其地，防止酒精中毒遗忘症的发生。
4.根据权利要求1～3任一项的药剂，其特征在于其含有药学上合适的载体。
5.根据权利要求4的药剂，其特征在于所述的载体包含选自下组的辅助物质粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂、无活性溶剂、表面活性剂、分散剂、悬浮剂、乳化剂、食用油、调味剂、食用着色剂或其混合物。
6.根据权利要求4的药剂，其特征在于其被制备呈经口粘膜局部给药的形式，其中上述的载体包含选自下组的成分调味剂、碳水化合物、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、甘油和其混合物。
7.根据权利要求4的药剂，其特征在于其被制备呈用于鼻给药的形式，其中上述的载体包含选自下组的成分分散剂、增溶剂、悬浮剂或其混合物。
8.根据权利要求4的药剂，其特征在于其被制备呈用于吸入给药的形式，其中上述的载体包含抛射剂。
9.根据上述权利要求任一项的药剂，其特征在于通式(1)的邻位乙二硫醇的每天用量是约5mg～约10g。
10.根据权利要求9的药剂，其特征在于通式(1)的邻位乙二硫醇的每天用量是约50mg～约2g。
11.根据权利要求10的药剂，其特征在于通式(1)的邻位乙二硫醇的每天用量是约100mg～约1000mg。
12.根据权利要求1～11任一项的药剂，其特征在于其还包含至少一种金属离子源，用于维持水-电解质平衡和/或酶活性和/或神经调节的正常水平以及兴奋或抑制传递系统。
13.根据权利要求12的药剂，其特征在于所述的金属是二价的金属，例如钙、镁、锰等。
14.根据权利要求1～13任一项的药剂，其特征在于其还包含至少一种选自下组的成分维生素、维生素前体、维生素衍生物、有机酸、有机酸衍生物、脂类、生理活性肽、氨基酸、氨基酸衍生物、酶、酶衍生物、酶前体、辅酶、辅酶衍生物、辅酶前体、碳水化合物、蛋白质、和其混合物。
15.根据权利要求1～14任一项的药剂，其特征在于其预期为预防或治疗性预防的目的，用于可能产生酒精中毒和/或精神活性物质依赖的发生或发展的情况。
16.具有阻断或抑制四氢异喹啉(THIQs)形成的特性的通式(1)的至少一种邻位乙二硫醇用于制备药剂的用途，该药剂预期用于阻断和/或预防病理过程的发展和/或用于降低其发展速度，该病理过程由使用含酒精饮料和/或有成瘾可能的物质所引起。
17.根据权利要求16所述的化合物的用途，其特征在于达到至少一种选自下组的效果-降低依赖形成的速度；-降低戒断综合征形成的速度；-阻断或抑制戒断综合征的躯体自主神经症状的发展；-阻断或抑制戒断综合征的精神神经学症状的发展；-阻断或抑制对酒精和/或PASs病态吸引的形成；-阻断或抑制定量控制丧失症状的形成；-抑制耐受性发展；-在高耐受背景下抑制器官病理学发展；-在高耐受背景下抑制躯体神经学障碍的发展；-在高耐受背景下抑制自主神经血管、自主神经无力障碍的发展；-在高耐受背景下抑制精神病样障碍或精神障碍的发展；-减少酒精和/或另外摄入的PASs增强的特性；-减少器官病理学，尤其是脑、肝、心肌的病理学发展的速度；-减少躯体神经学障碍发展的速度；-抑制精神病样障碍或精神障碍的发展；-减少认知遗忘功能的降低速度，尤其地，防止酒精中毒遗忘症的发生。
18.根据权利要求16或权利要求17的用途，其中所述邻位乙二硫醇是2，3-二巯基丙烷磺酸钠(DMPS)。
19.通式(1)的至少一种邻位乙二硫醇作为预防酒精中毒和/或摄入有成瘾可能的物质依赖的发生或发展的药剂的用途。
20.根据权利要求19的用途，其中所述邻位乙二硫醇是2，3-二巯基丙烷磺酸钠(DMPS)。
全文摘要
本发明涉及药物并涉及发展方式和方法，其用于戒瘾实践和用于预防措施以便减少患这类威胁性现代疾病的风险，例如依赖性疾病，尤其是酒精中毒、麻醉剂瘾和毒瘾。所述发明提供使用已知化合物，亦即邻位乙二硫醇用于开发医疗药剂，其具有预防形成依赖性疾病，尤其是戒断综合征的基础的病理过程的发生或发展，或者降低其速度。发明物质减少或阻断因乙醇注射和/或麻醉药引起的药理效应，因此直接影响依赖性疾病，尤其是酒精中毒的致病机制。据说所述药剂口服给予时特别有效。所述发明伴随着试验材料，其证明本发明的药剂和提供在消费含酒精的饮料或麻醉药前和后使用它的预防方法的大的前景。本发明的使用使减少患酒精中毒和麻醉剂瘾病的程度，以及减少家庭使用酒精过程中酒精的毒性作用成为可能。
文档编号A61K31/095GK1845727SQ200480025242
公开日2006年10月11日 申请日期2004年7月1日 优先权日2003年7月2日
发明者谢尔盖·米哈伊洛维奇·泽诺维奇, 鲍里斯·海莫维奇·斯特雷勒茨 申请人:谢尔盖·米哈伊洛维奇·泽诺维奇, 鲍里斯·海莫维奇·斯特雷勒茨