专利名称：一种天麻素缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂及其制备方法，更具体地，本发明公开了一种天麻素缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
由于工作、生活节奏的加快，神经衰弱、神经衰弱综合症、血管神经性头痛等的患者越来越多，已经达13％，而该类疾病目前并无特效的治疗方法和药物，给患者的工作、生活带来痛苦，用于神经衰弱、神经衰弱综合症、血管神经性头痛的药物虽然有多种，但尚无特效的治疗药物。因此，能够改善症状、毒副作用小的药物就广受患者欢迎。
天麻素化学名称为4-羟基苯-β-D吡喃葡萄糖苷，为精神神经类药物。其具有水溶性，在体内分解成天麻甙元。天麻甙元为脂溶性，在体内条件下易透过血脑屏障，然后与细胞膜上苯二氮卓受体结合，增强γ-氨基丁酸受体的亲合力，进而发挥中枢抑制效应。天麻素在临床上用于神经衰弱、神经衰弱综合症及血管神经性头痛等症(如偏头痛、三叉神经痛、枕骨大神经痛等)。天麻素具有较好的疗效，无毒，不良反应轻微，是治疗神经衰弱、神经衰弱综合症、血管神经性头痛的较好药物，对于眩晕、耳鸣等也有较好的治疗作用。在神经精神类药物中，天麻素的销售量一直位居前十位，也说明其受欢迎的程度。
目前已经上市的天麻素制剂为普通口服制剂，普通口服制剂服用次数多，血药浓度不稳定，依从性差，而且其适应症服药周期长。因此研制血药稳定、依从性较好的天麻素口服制剂一直是本领域的技术人员着力解决的问题。
发明内容
本发明公开了1.一种天麻素缓释制剂，含有天麻素和可药用的缓释辅料。
2.上述1的制剂，其中可药用的缓释辅料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、海藻酸钙、卡波姆、聚乙烯醇、硬脂酸、脱乙酰壳聚糖中的一种或其混合物，优选羟丙甲基纤维素HMPC，更优选HPMC-75RT15000和HPMC-75RT4000的混合物。
3.上述1或2的制剂，还含有赋形剂，赋形剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、右旋糖苷、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙之一或其混合物。
4.上述3的制剂，其中天麻素/可药用的缓释辅料/赋形剂按重量比为1∶0.5～3.0∶0.5～2.0。
5.上述任一的制剂，还含有粘合剂、润滑剂，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、糖浆、水、乙醇中的一种或其混合物，润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或其混合物。
6.上述5的制剂，其中天麻素/润滑剂按重量比为1∶0.02～0.5。
7.上述5的制剂，其中天麻素/粘合剂按重量体积比或重量比为1∶0.001～0.005。
8.上述6-7任一的制剂，其中单位制剂各组分的含量为天麻素75mgHPMC-75RT1500054mgHPMC-75RT4000 54mg微晶纤维素84.3mg3％PVP的75％乙醇溶液 0.2ml硬脂酸镁 2.7mg9.上述任一的制剂，可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂及包衣缓释制剂，优选包衣片。
10.上述9的制剂，其中包衣片中包衣粉为GS-N型包衣粉，包衣增重按重量百分比为2～5％。
更具体地，本发明的发明人进行了大量的实验，对药物辅料进行了筛选，得到了一种天麻素缓释制剂，，含有天麻素和可药用的缓释辅料，其中缓释辅料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、海藻酸钙、卡波姆、聚乙烯醇、硬脂酸、脱乙酰壳聚糖中的一种或其混合物，优选羟丙甲基纤维素HMPC，更优选HPMC-75RT15000和HPMC-75RT4000的混合物，为纤维素衍生物制备的亲水凝胶骨架缓释制剂。本发明的制剂还含有赋形剂(稀释剂)，赋形剂(稀释剂)为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、右旋糖苷、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙之一或其混合物，按重量比各组分天麻素/可药用的缓释辅料/赋形剂为1∶0.5～3.0∶0.5～2.0，由于天麻素为水溶性药物，药物的释放不易被控制住，本发明的发明人为了达到理想的缓释效果，使缓释辅料的用量达到一定的要求，经过大量试验，利用HPMC-75RT15000和HPMC-75RT4000做为缓释辅料，当HPMC-75RT4000∶HPMC-75RT15000为1∶1时，使天麻素缓释片的体外释放度为1h为20％～40％，2h为35％～60％，4h为50％～80％，8h＞80％，且均基本接近各释放度标准范围的中点，得到了两种HPMC的总量占处方的40％、且比例为1∶1时可获得最佳释放曲线的结论。
本发明的制剂还含有粘合剂、润滑剂，其中粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、糖浆、水、乙醇中的一种或其混合物，优选3％PVP的75％乙醇溶液，其用量为天麻素/粘合剂按重量体积比或重量比为1∶0.001～0.005(g/l)，润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或其混合物，优选硬脂酸镁，其用量天麻素/润滑剂按重量比为1∶0.02～0.5。
本发明的制剂可以为颗粒剂、丸剂等，还有运用包衣制成的固体缓释制剂。，由于天麻素味苦，本发明优选包衣片。我们对天麻素缓释片进行薄膜包衣，采用山东瑞泰公司的GS-N型包衣粉，按照其使用说明书配制成浓度为8％的包衣液，对天麻素缓释片进行包衣。包衣前制剂总重量/包衣粉重量为1∶0.02～0.05。
本发明还公开了上述制剂的制备方法，包括湿法制粒、压片、包衣(对于普通片可直接压片，对于包衣片为薄膜包衣，对于胶囊剂则压片前直接灌装胶囊)工艺三个步骤，其中湿法制粒步骤为称取处方量的原辅料，分别过80目筛；将天麻素、缓释辅料、赋形剂混匀，加粘合剂作润湿剂制软材，过20目筛制粒；湿颗粒于50-60℃烘干，用18目筛整粒。压片为在干颗粒中加润滑剂混匀，检测含量，压片。包衣工艺为配制包衣液按处方称取包衣粉，按说明书配制8％包衣液。取检验合格的片芯，包薄膜衣，增重约为2～5％。然后包装得成品。
本发明得到的制剂经过体外释放度实验，与常规片剂，每次50mg～100mg，一日3次相比，可以为一日2次，按规格定为75mg，12小时服用一次，每次服用1～2片，一天的剂量与普通片相当，且剂量容易调整，可满足不同程度患者的需要，达到了发明的效果。
附图1实施例1得到的麻素缓释制剂释放度曲线。
具体实施例方式以下实施例、试验例仅仅用来说明本发明，不应理解为对本发明的限制。
包衣粉山东瑞泰公司的GS-N型包衣粉本发明除非特别说明，所有原材料均为市售。
实施例 天麻素缓释制剂的制备实施例1天麻素缓释包衣片的制备处方片芯处方成分重量天麻素 75mgHPMC-75RT15000 54mgHPMC-75RT4000 54mg微晶纤维素 84.3mg
3％PVP的75％乙醇溶液 0.2ml硬脂酸镁 2.7mg包衣处方GS-N型包衣粉 8.1mg制备方法片芯工艺(1)粉碎称取处方量的原辅料，分别过80目筛；(2)制粒将天麻素、羟丙甲纤维素、微晶纤维素混匀，加3％PVP的75％乙醇溶液作润湿剂制软材，过20目筛制粒。
(3)干燥、整粒湿颗粒于50-60℃烘干，用18目筛整粒。
(4)压片在干颗粒中加硬脂酸镁混匀，检测含量，压片。
包衣工艺(1)配制包衣液按处方称取包衣粉，按说明书配制8％包衣液。
(2)包衣取检验合格的片芯，包薄膜衣，增重约为3％。
包装取薄膜衣片，检验，包装，即得成品。
实施例2天麻素缓释片的制备处方成分 重量天麻素 75mgHPMC-75RT15000 54mgHPMC-75RT400054mg微晶纤维素 84.3mg
3％PVP的75％乙醇溶液 0.16ml硬脂酸镁 2.7mg制备方法将天麻素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素用湿法制粒、整粒后，加入硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片即得天麻素缓释片。
实施例3天麻素缓释片剂/胶囊的制备处方 成分 重量天麻素75mg海藻酸钠 66mg海藻酸钙 10mg乳糖 40mg硬脂酸镁 2mg水(或乙醇水溶液) 0.3ml制备方法将天麻素、海藻酸钠、海藻酸钙、乳糖充分混合均匀，加入适量水(或乙醇水溶液)制成软材，制粒后烘干，整粒，加入硬脂酸镁混匀，控制片剂重量，压片即得。也可在制粒、干燥、整粒后将颗粒加入空心胶囊中，即制得天麻素缓释胶囊。
实施例4天麻素缓释片的制备处方成分 重量天麻素75mg羟丙基甲基纤维素(K15M)25mg
乙基纤维素 13mg山梨醇 60mg微晶纤维素 50mg滑石粉 4mg10％聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量制备方法将天麻素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、山梨醇、微晶纤维素混合均匀，用聚乙烯吡咯烷酮湿法制粒、烘干，整粒后加入滑石粉湿匀，控制片剂重量，压片即得。
实施例5天麻素缓释包衣片的制备处方成分重量片芯部分天麻素 75mg聚乙烯吡咯烷酮 4.5mg乳糖40.5mg水 适量润滑剂 30mg包衣部分丙烯酸树脂 适量10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 适量制备方法将天麻素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖混合均匀，用水将上述物料制成软材，湿法制粒、烘干，整粒后加入润滑剂，控制片剂重量，压片制成片芯。
取丙烯酸树脂和10％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液适量，将其溶解作为包衣溶液，对片芯包衣即得天麻素包衣缓释片。
丙烯酸树脂为胃肠道不溶解的衣膜材料，在包衣溶液中添加适量聚乙烯吡咯烷酮作为致孔剂，在消化液中溶解而使衣膜上出现微孔，药物从微孔中释放，达到缓释的作用。
试验例 天麻素缓释制剂的释放度试验试验仪器RCZ-8A智能型药物溶出仪，天津大学精密仪器厂UV-1900紫外可见分光光度计，北京普析通用仪器有限责任公司试验方法照中国药典2000版二部附录XD(释放度测定法)第一法(用于缓释制剂或控释制剂)，采用溶出度测定法第一法(篮法)的装置进行测定。我们用水进行释放度研究。
释放条件介质水(1000ml)；转速100转/分钟；温度37℃。
按实施例1制备的三批样品，各取6片，照释放度测定法第一法(中国药典2000年版二部附录XD)，用溶出度测定法第一法(转篮法)(中国药典2000年版二部附录XC)装置，以1000ml水为溶剂，转速每分钟100转，依法操作，在1小时、2小时、4小时和8小时分别取溶液5ml(即时在操作容器中补充同体积的水)，经0.45um滤膜过滤，弃去初滤液，精密量取续滤液1ml用溶剂稀释至5ml作为供试品溶液；另精密称取天麻素对照品适量，用水制成每1ml中约含16ug的溶液；取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000版二部附录IVA)，在220nm波长处分别测定吸收度，按二者吸收度的比值计算出每片在不同时间的释放量。本品每片在1小时、2小时、4小时和8小时的释放量应分别相应为标示量的20％～40％、35％～60％、50％～80％与80％以上。结果见表1。
表1 三批样品释放度结果(单位％)
释放曲线的绘制取实施例1制备的样品各6片，在上述释放条件下，分别于1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时分别取溶液5ml(并立即补充同体积的水)，经0.45um滤膜过滤，弃去初滤液，精密量取续滤液1ml用溶剂稀释至5ml作为供试品溶液；另精密称取天麻素对照品适量，用水制成每1ml中约含16ug的溶液；取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2005版二部附录IVA)，在220nm波长处分别测定吸收度，按二者吸收度的比值计算出每片在不同时间的释放量。求出平均值，以不同时间的释放率绘出释放曲线，以考察该片剂的释放度，见附图1。结果见表2、3、4、5。
释放度计算
表2 第1批六片样品的释放度结果(单位％)
表3 第2批六片样品的释放度结果(单位％)
表4 第3批六片样品的释放度结果(单位％)
表5 三批样品的释放度结果(单位％)
由释放曲线可知，批内和批间释放度均一性良好。参照缓释、控释和迟释制剂指导原则(中国药典2000年版二部附录XIXD)及三批样品实测数据确定本品在1小时、2小时、4小时和8小时的释放量分别为标示量的20％～40％、35％～60％、50％～80％与80％以上。
与按天麻素国家标准WS1-XG-020-2001测定的结果相比，本发明公开的制剂释放量在本品在1小时、2小时、4小时和8小时分别为标示量的20％～40％、35％～60％、50％～80％与80％以上，从而说明本品具缓释作用，可以减少血药浓度的波动，更好的发挥治疗作用，达到了本发明的目的。
本发明公开的制剂经过进一步稳定性研究，其结果显示，此制剂在室温干燥处贮存，其性状、有关物质、释放度、含量等均无明显变化，说明其在室温条件下稳定，可以保证运输、贮存期间的质量。
权利要求
1.一种天麻素缓释制剂，含有天麻素和可药用的缓释辅料。
2.权利要求1的制剂，其中可药用的缓释辅料为羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、海藻酸钙、卡波姆、聚乙烯醇、硬脂酸、脱乙酰壳聚糖中的一种或其混合物，优选羟丙甲基纤维素HMPC，更优选HPMC-75RT15000和HPMC-75RT4000的混合物。
3.权利要求1或2的制剂，还含有赋形剂，赋形剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、右旋糖苷、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙之一或其混合物。
4.权利要求3的制剂，其中天麻素/可药用的缓释辅料/赋形剂按重量比为1∶0.5～3.0∶0.5～2.0。
5.上述任一权利要求所述的制剂，还含有粘合剂、润滑剂，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液、淀粉浆、糖浆、水、乙醇中的一种或其混合物；润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠中的一种或其混合物。
6.权利要求5所述的制剂，其中天麻素/润滑剂按重量比为1∶0.02～0.5。
7.权利要求5所述的制剂，其中天麻素/粘合剂按重量体积比或重量比为1∶0.001～0.005。
8.权利要求6-7任一所述的制剂，其中单位制剂各组分的含量为天麻素 75mgHPMC-75RT15000 54mgHPMC-75RT4000 54mg微晶纤维素 84.3mg3％PVP的75％乙醇溶液0.2ml硬脂酸镁2.7mg
9.上述权利要求任一所述的制剂，可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂及包衣缓释制剂，优选包衣片。
10.权利要求9所述的制剂，其中包衣片中包衣粉为GS-N型包衣粉，包衣增重按重量百分比为2～5％。
全文摘要
本发明涉及药物制剂及其制备方法，更具体地，本发明公开了一种天麻素缓释制剂及其制备方法。
文档编号A61P25/04GK1823802SQ20051004825
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月31日 优先权日2005年12月31日
发明者魏锐, 程琪 申请人:魏锐, 程琪