纳米微粒坎地沙坦制剂的制作方法

专利名称：：纳米微粒坎地沙坦制剂的制作方法纳米微粒坎地沙坦制剂发明领域本发明涉及包含坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的纳米微粒组合物。所述坎地沙坦颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约2000nm。本发明的组合物用于治疗高血压或相关的心血管病患。发明背景A.关于纳米微粒组合物的背景美国专利第5,145,684号("'684专利")中首次描述的纳米微粒组合物是由难溶性治疗剂或诊断剂组成的颗粒，所述颗粒具有吸附于其表面的非交联表面稳定剂。'684专利没有描述苯并咪唑衍生物的纳米孩i粒组合物。例如，制备纳米微粒组合物的方法在下述专利中描述美国专利第5,518,187和5,862,999号，两篇都题为"研磨药物的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)";美国专利第5,718,388号，题为"研磨药物的连续方法(ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)";和美国专利第5,510,118号，题为"制备含有纳米颗粒的治疗组合物的方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles)"。例如，纳米微粒组合物还在下述专利中描述美国专利第5,298,262号，题为"离子浊点改性剂预防灭菌过程中颗粒聚集的应用(UseofIonicCloudPointModifiertoPreventParticleAggregationDuringSterilization)";美国专利第5,302,401号，题为"降低冷冻干燥过程中颗粒尺寸增加的方法(MethodtoReduceParticleSizeGrowthDuringLyophilization)";美国专利笫5,318,767号，题为"用于医学成j象的X射线造影组合物(X-RayContrastCompositionsUsefulinMedicalImaging)";美国专利第5,326,552号，题为"使用高分子量非离子表面活性剂用于纳米微粒X射线血池造影剂的新颖制剂(NovelFormulationForNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants)";美国专利第5,328,404号，题为"使用碘化芳香丙二酸酯X射线成像的方法(MethodofX-RayImagingUsingIodinatedAromaticPropanedioates)";美国专利笫5,336,507号，题为"使用带电磷脂减少纳米颗粒聚集(UseofChargedPhospholipidstoReduceNanoparticleAggregation)";美国专利第5,340,564号，题为"含有Olin10-G以防止颗粒聚集并增加稳定'〖生的制剂(FormulationsComprisingOlin10-GtoPreventParticleAggregationandIncreaseStability)";美国专利第5,346,702号，题为"使用非离子浊点改性剂以最小化灭菌过程中的纳米颗粒聚集(UseofNon-IonicCloudPointmodifierstoMinimizeNanoparticulateAggregationDuringSterilization)";美国专利第5,349,957号，题为"非常小的磁性右旋糖苷颗粒的制备和磁性(PreparationandMagneticPropertiesofVerySmallMagnetic-DextranParticles)";美国专利第5,352,459号，题为"使用纯化的表面改性剂以防止灭菌过程中的颗粒聚集(UseofPurifiedSurfacemodifierstoPreventParticleAggregationDuringSterilization)";美国专利第5,399,363和5,494,683号，两篇都题为"表面改性的抗癌剂納米颗粒(SurfaceModifiedAnticancerNanoparticles)";美国专利第5,401,492号，题为"作为磁共振增强剂的不溶于水的非；兹性锰颗粒(WaterInsolubleNon-MagneticManganeseParticlesasMagneticResonanceEnhancementAgents)";美国专利第5,429,824号，题为"泰洛沙伯作为纳米微粒稳定剂的应用(UseofTyloxapolasaNanoparticulateStabilizer)";美国专利第5,447,710号，题为"使用高分子量非离子表面活性剂制备纳米微粒X射线血池造寻》剂的方法(MethodforMakingNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants)";美国专利第5,451，393号，题为"用于医学成像的X射线造影组合物(X-RayContrastCompositionsUsefiilinMedicalImaging)";美国专利第5,466,440号，题为"口服的胃肠道诊断X射线造影剂与药学可接受粘土结合的制剂(FormulationsofOralGastrointestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays)";美国专利第5,470,583号，题为"制备含有带电磷脂的纳米颗粒组合物以减少聚集的方法(MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation)";美国专利第5,472,683号，题为"纳米微粒诊断混合氨基甲酸酐作为X射线造影剂用于血池和淋巴系统成像(NanoparticulateDiagnosticMixedCarbamicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging)";美国专利第5,500,204号，题为"納米微粒诊断二聚体作为X射线造影剂用于血池和淋巴系统成像(NanoparticulateDiagnosticDimersasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging)";美国专利第5,518,738号，题为"纳米孩么4立NSAID制剂(NanoparticulateNSAIDFormulations)";美国专利第5,521,218号，题为"作为X射线造影剂使用的纳米樣i粒碘二帕胺衍生物(NanoparticulateIododipamideDerivativesforUseasX-RayContrastAgents)";美国专利第5，525,328号，题为"纳米孩i:粒诊断Diatnzoxy酯X射线造影剂用于血池和淋巴系统成像(NanoparticulateDiagnosticDiatdzoxyEsterX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging)";美国专利第5,543,133号，题为"制备含有纳米颗粒的X射线造影组合物的方法(ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles)，，；美国专利第5,552,160号，题为"表面改性的NSAID纳米颗粒(SurfaceModifiedNSAIDNanoparticles)";美国专利第5,560,931号，题为"作为易消化油或脂肪酸中纳米樣i粒分散体的化合物制剂(FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids)";美国专利第5,565,188号，题为"作为纳米颗粒表面改性剂的聚亚烷基嵌段共聚物(PolyalkyleneBlockCopolymersasSurfacemodifiersforNanoparticles)";美国专利笫5,569,448号，题为"作为纳米颗粒组合物稳定剂涂层的^L酸化非离子嵌段共聚物表面活性剂(SulfatedNon-ionicBlockCopolymerSurfactantasStabilizerCoatingsforNanoparticleCompositions)";美国专利第5,571,536号，题为"作为易消化油或脂肪酸中纳米樣么粒分散体的化合物制剂(FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids)";美国专利第5,573,749号，题为"納未微粒诊断混合的羧酸酐作为X射线造影剂用于血池和淋巴系统成像(NanoparticulateDiagnosticMixedCarboxylicAnydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging)";美国专利第5,573,750号，题为"诊断成像的X射线造影剂(DiagnosticImagingX-RayContrastAgents)";美国专利第5,573，783号，题为"带有保护性罩面层的可再分散的纳米微粒薄膜基质(RedispersibleNanoparticulateFilmMatricesWithProtectiveOvercoats)";美国专利第5,580,579号，题为"由高分子量线性聚(氧化乙烯)聚合物稳定化的纳米颗粒在胃肠道内的《立点净争异性粘合(Site-specificAdhesionWithintheGITractUsingNanoparticlesStabilizedbyHighMolecularWeight,LinearPoly(ethyleneOxide)Polymers)";美国专利笫5,585,108号，题为"口服胃肠道治疗剂与药学可接受粘土结合的制剂(FormulationsofOralGastrointestinalTherapeuticAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays)";美国专利第5,587,143号，题为"氧化丁烯-氧化乙烷嵌段共聚物表面活性剂作为稳定剂涂层用于纟内米樣i冲立纟且合物(ButyleneOxide-EthyleneOxideBlockCopolymersSurfactantsasStabilizerCoatingsforNanoparticulateCompositions)";美国专利第5,591,456号，题为"磨碎的萘普生与羟丙基纤维素作为分散体牙急定剂(MilledNaproxenwithHydroxypropylCelluloseasDispersionStabilizer)";美国专利第5,593,657号，题为"由非离子和阴离子稳定剂稳定的新颖的钡盐制剂(NovelBariumSaltFormulationsStabilizedbyNon-ionicandAnionicStabilizers)";美国专利第5,622,938号，题为"用于納米晶体的基于糖的表面活性剂(SugarBasedSurfactantforNanocrystals)";美国专利笫5,628,981号，题为"口服胃肠诊断X射线造影剂和口服胃肠治疗剂的改良制剂(ImprovedFormulationsofOralGastrointestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsandOralGastrointestinalTherapeuticAgents)";美国专利第5,643,552号，题为"纳米微粒诊断混合碳酸酐作为X射线造影剂用于血池和、淋巴系统成4象(NanoparticulateDiagnosticMixedCarbonicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging)";美国专利第5，718，388号，题为"磨碎药物的连续方法(ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)";美国专利第5,718,919号，题为"含有布洛芬R(-)对映体的纟内米颗沣立(NanoparticlesContainingtheR(-)EnantiomerofIbuprofen)";美国专利第5,747,001号，题为"含有倍氯米松纳米颗4立分散体的气;容月交(AerosolsContainingBeclomethasoneNanoparticleDispersions)";美国专利第5,834,025号，题为"减少静脉给药的纳米孩吏粒制剂i秀导的不利生理反应(ReductionofIntravenouslyAdministeredNanoparticulateFormulationInducedAdversePhysiologicalReactions)";美国专利第6,045,829号，题为"使用纤维素表面稳定剂的人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的纳米结晶制齐U(NanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVirus(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers)";美国专利笫6,068,858号，题为"使用纤维素表面稳定剂的人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的纳米结晶制剂的制备方法(Methodsof(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers)";美国专利第6，153,225号，题为"纳米微粒萘普生的可注射制剂(InjectableFormulationsofNanoparticulateNaproxen)";美国专利第6,165,506号，题为"纳米^f效粒萘普生的新固体剂型(NewSolidDoseFormofNanoparticulateNaproxen)";美国专利笫6,221,400号，题为"使用人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶抑制剂的纳米结晶制剂治疗哺乳动物6々方'法(MethodsofTreatingMammalsUsingNanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVims(HIV)ProteaseInhibitors)";美国专利第6,264,922号，题为"含有纳米颗粒分散体的喷雾气溶股(NebulizedAerosolsContainingNanoparticleDispersions)";美国专利第6,267，989号，题为"防止纳米颗粒组合物中晶体生长和颗粒聚集的方法(MethodsforPreventingCrystalGrowthandParticleAggregationinNanoparticleCompositions)";美国专利第6,270,806号，题为"使用PEG衍生的脂质作为表面稳定剂用于纳米樣M立纟且合物(UseofPEG-DerivatizedLipidsasSurfaceStabilizersforNanoparticulateCompositions)";美国专利第6,316,029号，题为"快速崩解固体口服剂型(RapidlyDisintegratingSolidOralDosageForm)";美国专利第6,3",986号，题为"包含聚合表面稳定剂和丁二酸二辛酯磺酸钠的协同組合的固体剂型纳米微粒组合物(SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate)";美国专利第6,428,814号，题为"具有阳离子表面CompositionsHavingCationicSurfaceStabilizers)，，；美国专利第6,431,478号，题为"小规模磨机(SmallScaleMill)";美国专利第6,432,381号，题为"将药物革巴向递送至上和/或下胃肠道的方法(MethodsforTargetingDrugDeliverytotheUpperand/orLowerGastrointestinalTract)";美国专利第6,592，903号，题为"包含聚合表面稳定剂和丁二酸二辛酯磺酸钠的协同组合的纳米微粒分散体(NanoparticulateDispersionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate)'，；美国专利第6,582，285号，题为"用于卫生湿磨的装置(Apparatusforsanitarywetmilling)";美国专利第6,656,504号，题为"包含无定形环孑包霉素的纳米4效津立组合物(NanoparticulateCompositionsComprisingAmorphousCyclosporine)";美国专利第6,742,734号，题为"用于磨碎物质的系统和方法(SystemandMethodforMillingMaterials)";美国专利第6,745,962号，题为"小规模磨机及其方法(SmallScaleMillandMethodThereoi)";美国专利笫6,811,767号，题为"纳米似立药物的液滴气溶胶(Liquiddropletaerosolsofnanoparticulatedrugs)";和美国专利第6,908,626号，题为"具有速释和控释特征组合的组合#7(Compositionshavingacombinationofimmediatereleaseandcontrolledreleasecharacteristics)";美国专利笫6,969,529号，题为"包含乙烯吡咯酮和醋酸乙烯酯共聚物作为表面稳定剂的纳米微粒组合物(Nanoparticulatecompositionscomprisingcopolymersofvinylpyrrolidoneandvinylacetateassurfacestabilizers)";美国专利第6,976,647号，题为"用于磨碎物质的系统和方法(SystemandMethodforMillingMaterials)";其全部通过引用特别结合入本文。另外，2002年1月31日公布的题为"控释纳米微粒组合物(ControlledReleaseNanoparticulateCompositions)"的美国专利申请第20020012675Al号描述了纳米颗粒组合物，并通过引用特别结合入本文。在下述专利中描述了无定形小颗粒组合物，例如美国专利第4,783,484号，题为"微粒组合物及其作为抗微生物剂的应用(ParticulateCompositionandUseThereofasAntimicrobialAgent)";美国专利第4,826,689号，题为"从水不溶性有机化合物制备均一尺寸颗粒的方法(MethodforMakingUniformlySizedParticlesfromWater-InsolubleOrganicCompounds)";美国专利第4,997,454号，题为"从不溶性]匕合物制备均一尺寸颗4立的方法(MethodforMakingUniformly-SizedParticlesFromInsolubleCompounds)";美国专利第5,741,522号，题为"用于包埋气泡于其内的均一尺寸的超小非聚集多孔颗粒及方法(Ultrasmall,Non-aggregatedPorousParticlesofUniformSizeforEntrappingGasBubblesWithinandMethods)";和美国专利第5,776,496号，题为"用于提高超声反向散射的超小多孔颗粒(UltrasmallPorousParticlesforEnhancingUltrasoundBackScatter)"。B.关于坎地沙坦的背景本发明的组合物包含坎地沙坦，例如坎地沙坦西酯。坎地沙坦西酉旨由AstraZenecaPharmaceuticals,LP(Wilmington,Delaware)以注册商标ATACAND⑧提供。ATACAND⑧(前药)在胃肠道吸收过程中水解为坎地沙坦。坎地沙坦是选择性血管紧张肽(AT)的亚型血管紧张肽II的受体拮抗剂。坎地沙坦具有下述化学结构坎地沙坦西酯，非肽，化学名为(")-l-羟乙基2-乙氧基-l-[p如-lH-四氮唑-5-基苯基)苄基]-7-苯并咪唑曱酸酯，环己基碳酸酯(酯)。其经验式为C33H34N606。坎地沙坦西酯是白色至灰白色粉末，分子量为610.67。其几乎不溶于水。坎地沙坦西酯是外消旋混合物，在环己基氧基羰基氧基乙酯基团上含有一个手性中心。口服给药后，坎地沙坦西酯经历酯键水解，以生成非手性的活性药物坎地沙坦。ATACAND⑧是可获得的口服片剂，其含有4mg、8mg、16mg或32mg的坎地沙坦西酯和下述非活性成分轻丙基纤维素、聚乙二醇、乳糖、玉米淀粉、羧曱基纤维素钙和硬脂酸镁。氧化铁(红棕色)作为着色剂添加至8-mg、16-mg和32-mg片剂。血管紧张肽II在血管紧张肽转化酶(ACE，激肽酶n)催化的反应中由血管紧张肽I生成。血管紧张肽II是肾素-血管紧张肽系统的主要物质，其作用包括血管收缩、刺激醛甾酮的合成与释放、心脏刺激和钠的肾脏重吸收。通过选才斧性阻断血管紧张肽II与许多组织(例如血管平滑肌和肾上腺)中AT!受体的结合，坎地沙坦阻断血管紧张肽II的血管收缩和醛甾酮分泌作用。因此，其作用不依赖血管紧张肽II的合成途径。在许多组织中还发现A丁2受体，但不知道A丁2与心血管内稳态有关。坎地沙坦对AT,受体的亲和力比对AT2受体的亲和力大很多(>10,000倍)。使用ACE抑制剂对肾素-血管紧张肽系统的阻断被广泛用于治疗高血压，所述ACE抑制剂抑制血管紧张肽II从血管紧张肽I的生物合成。ACE抑制剂还抑制緩激肽的降解，所述降解也是由ACE催化的反应。因为坎地沙坦不抑制ACE(激肽酶II),所以其不影响针对緩激肽的反应。还不知道该差异是否具有临床相关性。坎地沙坦不结合或阻断已知在心血管调节中重要的其他激素受体或离子通道。血管紧张肽II受体的阻断，抑制血管紧张肽II对肾素分泌的负调节反馈，但由此提高的血浆肾素活性和血管紧张肽II循环水平没有胜过坎地沙坦对血压的作用。PhysiciansDeskReference,第58版(2004),第600页。第5,703,110号美国专利(Naka等)公开了苯并咪唑衍生物，例如坎地沙坦西酯。其他相关的专利有美国专利第5,196,444和5,705,517号(也是Naka等)、美国专利第5,534,534号(Makmo等)和美国专利第5,721,263和5,958,961号(两篇都是Inada等)。所有这些专利通过引用结合入文本。因为坎地沙坦西酯几乎不溶于水，所以要获得高的生物利用率是有问题的。现有技术中需要克服了该问题和与在先常规坎地沙坦制剂相关的其他问题的坎地沙坦制剂。本发明满足了这一需求。发明概述本发明涉及包含坎地沙坦4b合物(例如坎地沙坦西酯)的纳米微粒组合物。所述组合物包含有-丈平均颗粒尺寸小于约2000nm的納米^L粒坎地沙坦颗粒，和吸附或结合于所述坎地沙坦颗粒表面的至少一种表面稳定剂。本发明的优选剂型是固体剂型，但也可以使用药学可接受的任何剂型。本发明的另一方面涉及药物组合物，该药物组合物包含纳米微粒坎地沙坦组合物(例如坎地沙坦西酯)，至少一种表面稳定剂，和药学可接受的载体，以及任何希望的赋形剂。本发明的另一方面涉及纳米孩i粒坎地沙坦组合物(例如坎地沙坦西酯)，该组合物与常规坎地沙坦制剂相比具有改善的药物动力学特征。本发明另一实施方案涉及纳米微粒坎地沙坦组合物(例如坎地沙坦西酯)，该组合物包含一种或多种现有技术已知用于治疗高血压的其他抗高血压化合物。本发明进一步公开了制备本发明的纳米微粒坎地沙坦组合物(例如坎地沙坦西酯)的方法。该方法包括在足以提供有效平均颗粒尺寸小于约2000nm的纳米樣M立坎地沙坦西酯组合物的条件下，将所述纳米微粒坎地沙坦颗粒与至少一种表面稳定剂接触一定时间。所述一种或多种表面稳定剂可以在所述坎地沙坦尺寸减小之前、期间或之后与所述坎地沙坦接触。本发明还涉及使用本文z〉开的新颖的纳米孩i粒坎地沙坦组合物治疗高血压和相关心血管病症的方法。所述方法包括给予患者治疗有效量的根据本发明的纳米4敛粒坎地沙坦组合物。使用本发明的纳米微粒组合物的其他治疗方法是本领域技术人员已知的。前述概述和下述详述都是示例性和解释性的，且预期提供对所要求保护的发明的进一步说明。根据下述本发明的详细描述，本领域技术人员将轻易理解其他目的、优点和新颖特征。发明详述本发明涉及包含坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的纳米孩么粒组合物。所述组合物包括有效平均颗粒尺寸小于约2000nm的纳米凝:粒坎地沙坦颗粒，和至少一种表面稳定剂。如'684专利所教导的，且如以下实施例所举例说明的，并非所有表面稳定剂与活性物质的组合都将生成稳定的纳米微粒组合物。然而，令人惊讶的发现是，可以制备稳定的纳米凝^立坎地沙坦制剂。本发明的纳米微粒坎地沙坦制剂的优点包括但不限于(1)片剂或其他固体剂型的尺寸更小；(2)获得与常规形式的坎地沙坦相同的药理学作用所需的药物剂量更小；(3)生物利用率比常规形式的坎地沙坦提高；(4)药物动力学特征改善；(5)所述纳米纟效粒坎地沙坦组合物的生物等效性改善；(6)所述纳米微粒坎地沙坦组合物与常规形式的相同的活性化合物相比，溶出速率增加；(7)生物粘附的坎地沙坦血压或心血管相关病患的抗高血压活性物质结合使用。本发明还包括具有一种或多种非毒性的生理学可接受的统称为载体的载体、佐剂或赋形剂的纳米微粒坎地沙坦组合物。所述组合物可以被配制，用于胃肠外注射(例如静脉内、肌内或皮下注射)；以固体、液体或气溶胶形式口服给药；阴道、鼻、耳、直肠、眼、局部(粉末、软膏或滴剂)、口腔、脑池内、腹膜内或表面给药；等。本发明的优选剂型是固体剂型，但可以使用药学可接受的任何剂型。示例性的固体剂型包括但不限于片剂、胶嚢、香嚢(sachets)、锭剂、散剂、丸剂或颗粒剂，并且所述固体剂型可以是例如速融(fastmelt)剂型、控释剂型、冻干剂型、延迟释放剂型、延长释放剂型、脉沖式释放剂型、速释和控释混合剂型，或其组合。固体片剂是优选的。本文使用如下提出的并贯穿该申请的几个定义来描述本发明。如本文使用的，术语"有效平均颗粒尺寸"意思为当通过例如沉降场流分离(sedimentationfieldflowfractionation)、光子相关光镨、光散射、盘离心和其他本领域技术人员已知的技术测量时，至少50%的纳米微粒坎地沙坦颗粒(例如坎地沙坦西酯)的重均尺寸小于约2000nm。本领域技术人员将理解，如本文使用的，"约"将根据其应用的上下文在一定程度上变化。如果根据该术语应用的上下文，对于本领域技术人员而言，其使用不是清楚的，那么"约"意思是不超过具体表达(term)的正负10%。如本文使用的，关于稳定的坎地沙坦或稳定的坎地沙坦西酯颗粒，意味着、但不限于一种或多种下述参数(l)所述坎地沙坦颗粒不会因为粒子间吸引力而显著絮凝或凝聚，颗粒尺寸也不会随时间例如从非晶相转变为晶相；(3)所述坎地沙坦颗粒是化学稳定的；和/或(4)在制备本发明的纳米颗粒过程中，坎地沙坦没有经历处于或高于坎地沙坦熔点的加热步骤。术语"常规的，，或"非纳米微粒活性物质"意思是增溶的(solubilized)活性物质或有效平均颗粒尺寸大于约2000nm的活性物质。本文所定义的纳米4敫粒活性物质的有效平均颗粒尺寸小于约2000nm。如本文使用的短语"水难溶性药物"指那些在水中溶解度小于约30mg/ml、优选小于约20mg/ml、优选小于约10mg/ml或优选小于约1mg/ml的药物。如本文使用的，短语"治疗有效量"意思是为需要这种治疗的患者提供给予所述药物所希望产生的特定药理学反应的药物剂量。要强调的是，在具体实例中，纵使本领域技术人员认为该剂量是治疗有效的，但给予特定患者的药物的治疗有效量对于治疗本文描述的病患/疾病并不总是有效的。A.本发明的坎地沙坦组合物的优选特征1.提高的生物利用率与在先已知的常规坎地沙坦制剂相比，本发明的坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)制剂预期表现出^是高的生物利用率且仅需要较小的剂量。2.本发明的纳米微粒坎地沙坦组合物的溶出特征本发明的坎地沙坦(例如坎i也沙坦西酯)组合物具有意想不到的引人注目的溶出特征。由于较快的溶出一般导致作用开始较快和生物利用率较高，所以给予的活性物质的快速溶出是优选的。为改善坎地沙坦化合物的溶出特征和生物利用率，有用的是提高所述药物的溶出度，以至于其达到接近100°/。的水平。本发明的坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)组合物优选具有的溶出特征是至少约20%的所述组合物在约5分钟内溶解。在本发明的其他实施方案中，至少约30%或至少约40%的所述纳米纟敛粒坎地沙坦组合物在约5分种内溶解。在本发明的另一实施方案中，优选至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%或至少约80%的所述纳米^1粒坎地沙坦组合物在约10分种内溶解。最后，在本发明的另一实施方案中，优选至少约70%、至少约80%、至少约90%或至少约100%的所述纳米微粒坎地沙坦组合物在约20分种内溶解。优选在区分介质中测量溶出度。这种溶出介质将为两种产品产生两条非常不同的溶出曲线，所述两种产品在胃液中溶出特征是非常不同的；即所述溶出介质预示了组合物的体内溶出。示例性的溶出介质是含有0.025M表面活性剂十二烷基硫酸钠的水介质。可以通过分光光度法进行溶解量的测定。可以使用旋转桨方法(欧洲药典)来测量溶出度。3.与其他活性物质结合使用的坎地沙坦组合物因为坎地沙坦西酯几乎不溶于水，所以常规坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)片剂的生物利用率是有限的。本发明预期包括纳米微粒坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)组合物，以提高几乎不溶于水的活性化合物的溶出率。溶出率的提高预期提高坎地沙坦的生物利用率，允许以较小剂量产生与过去使用常^L坎地沙坦制剂(即，增溶的或微米微粒的(microparticulate)坎地沙坦制剂)所需的较大剂量相比，相同的体内血药浓度。另外，提高的溶出率预期允许有较大剂量被吸收，这提高了坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的功效，并因此提高了涉及坎地沙坦的所有疗法的疗效，所述疗法包括高血压和其他相关的心血管疾病的疗法。本发明的另一实施方案涉及坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)组合物，该组合物包含一种或多种用于治疗高血压或相关心血管病患的化合物。抗高血压物质包括但不限于利尿剂("水丸，，)、P阻断剂、a阻断剂、a-|3阻断剂、交感神经抑制剂、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、钙离子通道阻断剂、血管紧张肽受体阻断剂(正式的医学名称为血管紧张肽-2-受体拮抗剂，已知简称为"sartans")和盐皮质激素受体拮抗剂。利尿剂的具体实例包括但不限于阿米洛利(Midamor)、布美他尼(Bumex)、氯噻。秦(Diuril)、氯噻酮(Hygroton)、呋塞米(Lasix⑧)、氢氯噻嗪(HydroDIURJL⑧)、吲达帕胺(Lozo膨)、甲氯噻嗪(Enduron⑧)、美托拉宗(Zaroxolyn⑧)、螺内酯(Aldactone⑧)和氨苯蝶啶(Dyrenium⑧)。卩阻断剂的一些实例包括但不限于醋丁洛尔(Sectral)、阿替洛尔(Tenormin)、倍他洛尔(Kerlone⑧)、比索洛尔(Zebeta)、卡替洛尔(Cartrol)、美托洛尔(Lopressor)、纳多洛尔(Corgard)、喷布洛尔(Levato1⑧)、吲咮洛尔(Visken)、普萘洛尔(Inderal⑧)和噻吗洛尔(Blocadren⑧)。a阻断剂的一些实例包括但不限于多沙哇，秦(Cardura⑧)、派哇,(Minipress⑧)和特拉唑。秦(Hytrin⑧)。a-卩阻断剂的一些实例包括但不限于拉贝洛尔(Normodyne)。交感神经抑制剂的实例包^H旦不限于可乐定(Catapres)、胍那千(Wytensin)、胍法辛(Tenex)和曱基多巴(Aldomet)。ACE抑制剂的实例包括但不限于贝那普利(Lotensin)、卡托普利(Capoten),依那普利(Vasotec).福辛普利(Mon叩ril⑧)、赖诺普利(Prmivi1⑧、Zestril)、喹那普利(Accupril⑧)和雷米普利(Altace⑧)。钙离子通道阻断剂的实例包括但不限于氨氯地平(Norvasc㊣)、地尔硫卓(Cardizem⑧)、非洛地平(Plendi應)、伊拉地平(DynaCirc⑧)、尼卡地平(Cardene⑧)、硝苯地平(Procardia⑧)和维拉帕米(Calan⑧、Covem-HS、Verelan⑧)。血管紧张肽受体阻断剂的实例包括但不限于依普罗沙坦(Tevetem⑧)、厄贝沙坦(Avapro②)、氯沙坦(Cozaar⑧)、替米沙坦(Micardis⑧)、缬沙坦(Diovan⑧)和奥美沙坦(Benicar⑧)。盐皮质激素受体拮抗剂的实例包括但不限于依普利酮(Inspra⑧)。4.摄取所述组合物的患者的进食或空腹状态不影响本发明的坎地沙坦组合物的药物动力学特征。本发明的组合物包含坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)，其中坎地沙坦的药物动力学特征不会明显受摄取所述组合物的患者的进食或空腹状态所影响。这意味着当在进食或空腹状态下给予所述纳米微粒坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)组合物时，两者所吸收药物的量之间或药物吸收速率之间几乎没有或完全没有显著差异。基本消除了食物影响的剂型的益处包括增加患者的便利，从而提高患者依从性，因为患者不需要保证在进食状态下服药或是在空腹状态下服药。这是重要的，因为差的患者依从性可能会导致该药物所针对的医疗病情的恶化。本发明还优选提供纳米^i:粒坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)组合物，所述组合物在被给予哺乳动物患者时具有希望的药物动力学特征。坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)组合物的希望的药物动力学特征优选包括但不限于(l)当给药后检测哺乳动物患者血浆时，坎地沙坦的C皿优选大于以相同剂量给药的非纳米微粒坎地沙坦制剂(例如ATACAND⑧)的Cmax;和/或(2)当给药后检测哺乳动物患者血浆时，坎地沙坦的AUC优选大于以相同剂量给药的非纳米樣i粒坎地沙坦制剂(例如ATACAND⑧)的AUC;和/或(3)当给药后检测哺乳动物患者血浆时，坎地沙坦的T皿优选小于以相同剂量给药的非纳米微粒坎地沙坦制剂(例如ATACAND⑧)的Tmax。如本文使用的，希望的药物动力学特征是在坎地沙坦初始剂量后测定的药物动力学特征。在一个实施方案中，优选的本发明坎地沙坦组合物是纳米微粒坎地沙坦西酯组合物，在与相同剂量给药的非纳米微粒坎地沙坦制剂(例如ATACAND⑧)的比较性药物动力学测试中，所述组合物表现出的Tmax不大于约90%、不大于约80%、不大于约70%、不大于约60%、不大于约50%、不大于约30%、不大于约25%、不大于约20%、不大于约15%、不大于约10%或不大于约5%的非纳米;[敫粒坎地沙坦制剂所表现出的Tmax。在另一实施方案中，本发明的坎地沙坦组合物是纳米樣么粒坎地沙坦西酯组合物，在与相同剂量给药的非纳米微粒坎地沙坦制剂(例如ATACAND)的比较性药物动力学测试中，所述组合物表现出的C皿比非纳米微粒坎地沙坦制剂表现出的C腿大至少约50%、至少约100%、至少约200%、至少约300%、至少约400%、至少约500%、至少约600%、至少约700%、至少约800°/。、至少约900%、至少约1000%、至少约1100%、至少约1200%、至少约1300%、至少约1400%、至少约1500%、至少约1600%、至少约1700%、至少约1800%或至少约1900%。而在另一实施方案中，本发明的坎地沙坦组合物是纳米微粒坎地沙坦西酯组合物，在与相同剂量给药的非纳米农么粒坎地沙坦制剂(例如ATACAND⑧)的比较性药物动力学测试中，所述组合物表现出的AUC比非纳米微粒坎地沙坦制剂(例如ATACAND⑧)表现出的AUC大至少约25%、至少约50%、至少约75%、至少约100%、至少约125%、至少约150%、至少约175%、至少约200%、至少约225%、至少约250%、至少约275%、至少约300%、至少约350%、至少约400%、至少约450%、至少约500%、至少约550%、至少约600%、至少约750%、至少约700%、至少约750%、至少约800%、至少约850%、至少约900%、至少约950%、至少约1000%、至少约1050%、至少约1100%、至少约1150%或至少约1200%。5.本发明的坎地沙坦组合物在进食或空腹状态下给药时的生物等效性本发明还涵盖包含纳米微4立坎地沙坦(例如納米孩i粒坎地沙坦西酯)的组合物，其中所述组合物对空腹状态患者的给药等效于对进食状态患者的给药。当包含纳米樣吏粒坎地沙坦(例如纳米孩么粒坎地沙坦西酯)的组合物在进食或空腹状态下给药时，两者间所述组合物的吸收差异优选小于约60%、小于约55%、小于约50%、小于约45%、小于约40%、小于约35%、小于约30%、小于约25%、小于约20%、小于约15%、小于约10%、小于约5%或小于约3%。在本发明的一个实施方案中，本发明包括纳米孩史粒坎地沙坦(例如纳米微粒坎地沙坦西酯)，其中所述组合物对空腹状态患者的给药等效于所述组合物对进食状态患者的给药，特别是当通过美国食品药品监督管理局和相应的欧洲管理局(EMEA)给出的C,和AUC指导原则来确定时。在美国FDA指导原则下，如果AUC和C匪的90%置信区间(CI)介于0.80至1.25之间，则两种产品或方法是生物等效的(为管理目的，Tmax测定不与生物等效性相关)。根据欧洲EMEA指导原则，显示两种化合物或给药条件之间生物等效，则AUC的90%CI必须介于0.80至1.25之间，且CmaJ々90%CI必须介于0.70至1.43之间。3.本发明的坎地沙坦组合物的再分散性特征本发明的坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)组合物的其他特征是所述组合物可再分散，使所述再分散的坎地沙坦颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约2;f啟米。这是重要的，因为如果本发明的纳米^:粒坎地沙坦组合物在给药时没有再分散成纳米微粒的颗粒尺寸，则所述剂型可能失去将坎地沙坦制成纳米微粒颗粒尺寸所提供的益处。适合于本发明的纳米4鼓粒尺寸为小于约2000nm的有效平均颗粒尺寸。实际上，本发明的纳米微粒活性物质组合物受益于所述活性物质的小颗粒尺寸；如果所述活性物质在给药后没有再分散成小颗粒尺寸，则由于所述纳米微粒系统极高的表面自由能和为实现总体自由能减少的热力学驱动力，形成"凝块"或凝聚的活性物质颗粒。随着这种凝聚颗粒的形成，所迷剂型的生物利用率可能下降至远低于使用所述纳米微粒活性物质的液体分散形式所观察到的生物利用率。而且，如在生物相关的水介质中的重构/再分散所示，本发明的出所述纳米^L粒坎地沙坦颗粒的显著再分散，以至所述再分散的坎地沙坦颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约2樣i米。所述生物相关水介质可以是任何具有希望的离子强度和pH的水介质，所述希望的离子强度和pH构成所述介质生物相关性的基础。所述希望的pH和离子强度是人体生理条件下代表性的pH和离子强度。例如，所述生物相关水介质可以是具有所述希望的pH和离子强度的电解质水溶液或任何盐、酸或;成或其组合的水:容液。生物相关pH是现有技术乂/^知的。例如，在胃中，所述pH范围从略小于2(但通常大于l)直至4或5。在小肠中，所述pH范围可以从4至6，而在结肠中，所述pH范围可以从6至8。生物相关的离子强度也是现有技术公知的。空腹状态的胃液的离子强度约0.1M,而空腹状态的肠液的离子强度约0.14。参见例如Lmdahl等，"来自男性和女性的胃和近端空肠的液体的表征(CharacterizationofFluidsfromtheStomachandProximalJejunuminMenandWomen)"，Pharm.Res.,14(4):497-502(1997)。相信，测试溶液的pH和离子强度比具体化学内含物更关键。因此，可以通过强酸、强石威、盐、单或多共轭酸石威对(即，弱酸和该酸的相应盐)、一元或多元电解质等的许多组合，来获得适当的pH和离子强度值。代表性的电解质溶液可以是(但不限于)浓度范围从约0.001M至约0.1M的HC1溶液，和浓度范围从约0.001M至约0.1M的NaCl溶液，及其组合。例如，电解质溶液可以是(但不限于)约0.1MHC1或更低浓度HC1、约0.01MHC1或更低浓度HC1、约0.001MHC1或更低浓度HC1、约0.1MNaCl或更低浓度NaCl、约0.01MNaCl或更低浓度NaCl、约0.001MNaCl或更低浓度NaCl,及其组合。在这些电解质溶液中，0.01MHCl和/或0.1MNaCl由于接近胃肠道的pH和离子强度条件，所以是最具代表性的人类空腹生理条件。0.001MHC1、0.01MHC1和0.1MHC1的电解质浓度分别对应于pH3、pH2和pHl。因此，0.01MHC1溶液模拟胃中存在的典型酸性条件。0.1MNaCl溶液一是供了合理近似的、存在于机体各处(包括胃肠液)的离子强度条件，但是可以使用高于0.1M的NaCl溶液来模拟进食状态下人类GI(胃肠)道内的条件。表现出希望的pH和离子强度的盐、酸、碱或其组合的示例性溶液包括但不限于磷酸/磷酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙；乙酸/乙酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙；碳酸/碳酸氢盐+氯化钠、氯化钾和氯化钩；和柠檬酸/柠檬酸盐+氯化钠、氯化钾和氯化钙。在本发明的其他实施方案中，如通过光散射方法、显微镜检查法或其他适当方法测定的，本发明再分散的坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)颗粒(再分散于水介质、生物相关介质或任何其他适当的介质)的有效平均颗粒尺寸小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600亂小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约650nm、小于约600nm、小于约550nm、小于约500nm、小于约450nm、小于约400nm、小于约350nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm。适可以使用现有技术已知的^f壬何适当方法测定再分散性。参见例如题为"包含聚合表面稳定剂和丁二酸二辛酯磺酸钠的协同组合的固体剂型纳米孩M立组合物(SolidDosenanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericsurfacestabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate)，，的第6,375,986号美国专利的实施例部分。B.组合物本发明提供了包含坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)颗粒和至少一种表面稳定剂的组合物。所述表面稳定剂优选吸附或结合于所述坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)颗粒的表面。特别适用于本文的表面稳定剂优选物理地粘附或结合于所述纳米微粒坎地沙坦颗粒的表面，但不与所述坎地沙坦颗粒或其自身起化学反应。单独吸附的所述表面稳定剂分子基本没有分子间交联。本发明还包括具有一种或多种非毒性的生理学可接受的统称为载体的载体、佐剂或赋形剂的坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)组合物。所述组合物可以被配制，用于胃肠外注射(例如静脉内、肌内或皮下)；以固体、液体或气溶胶形式口服给药；阴道、鼻、直肠、眼、局部(local)(散剂、软膏或滴剂)、口腔、脑池内、腹膜内或表面(topical)给药；等。1.表面稳定剂用于坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的表面稳定剂的选择是非瑣碎的(non-trivial)且必需的实验，以实现所希望的制剂。因此，本发明涉及令人惊讶的发现，即可以制备不相互凝聚或粘附的稳定化的纳米4毁粒坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)组合物。超过一种表面稳定剂的组合可以用于本发明。可以用于本发明的有用的表面稳定剂包括但不限于已知的有机和无机的药物赋形剂。这样的赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。表面稳定剂包括非离子、阴离子、阳离子、离子和两性离子的表面活性剂。表面稳定剂的代表性实例包括羟丙基曱基纤维素(现在称为羟丙曱纤维素)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、右旋糖苷、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、失水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚例如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，可商业获得的Tween产品，例如Tween20和Tween80(ICISpecialityChemicals));聚乙二醇(例如，Carbowax3550和934(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸酯、羧曱基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙曱纤维素邻苯二曱酸酯、非晶性纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1,1,3,3-四曱基丁基)-苯酚与环氧乙烷和曱醛的聚合物(也称为泰洛沙泊、superione牙口triton)、4白洛沙、姆(例^(口，PluronicF68牙口F108,其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；乙二胺聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(例如，Tetronic908，还已知为Poloxamine908,其是从连续添加环氧丙烷和环氧乙烷至乙二胺所衍生的四功能嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsippany,N.J.》；Tetronic1508(T-1508)(BASFWyandotteCorporation)、TritonX-200(其是烷基芳基聚醚磺酸酯(Rohm和Haas));CrodestasF-110,其是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.);p-异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)，还已知为01in-10G或SurfactantTM10-G(OlinChemicals,Stamford,CT);CrodestasSL-40(Croda,Inc.);和SA90HCO,其是C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(EastmanKodakCo.);癸酰基-N-曱基葡糖酰胺；n-癸基(3-D-吡喃葡萄糖苷；n-癸基P-D-吡喃麦芽糖苷；n-十二烷基p-D-吡喃葡萄糖苷；n-十二烷基(3-D-麦芽苷；庚酰基-N-曱基葡糖酰胺；n-庚基-p-D-吡喃葡萄糖苷；n-庚基P-D-硫代葡糖苷；n-己基卩-D-p比喃葡萄糖苷；壬酰基-N-曱基葡糖酰胺；n-壬基卩-D-吡喃葡萄糖苷(n-noyl(3-D-glucopyranoside);辛酰基-N-曱基葡糖酰胺；n-辛基-P-D-他喃葡萄糖苷；辛基P-D-硫代吡喃葡萄糖苷；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的无规共聚物(例如PlasdoneS630);等。有用的阳离子表面稳定剂包括但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纤维素、藻酸盐、磷脂和非聚合化合物，例如两性离子稳定剂、聚-n-甲基吡啶镜、anthryulpyridiniumchloride、阳离子磷脂、脱乙酰壳多糖、聚赖氨酸、聚乙烯基咪唑、1,5-二曱基-1，5-二氮十一亚曱基聚曱溴化物、聚曱基丙烯酸曱酯三甲基溴化铵溴化物(PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三曱基溴化铵(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-曱基丙烯酸2-二曱基氨基乙基酯二曱基硫酸盐。其他有用的阳离子稳定剂包括但不限于阳离子脂质、锍、憐和季铵化合物，例如硬脂基三曱基氯化铵、苄基-二(2-氯乙基)乙基氯化铵、椰油三曱基氯化铵或椰油三甲基溴化铵、椰油甲基二羟乙基氯化铵或椰油曱基二羟乙基溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二曱基羟乙基氯化铵或癸基二曱基羟乙基溴化铵、C12-15二曱基羟乙基氯化铵或。12.15二曱基羟乙基溴化铵、椰油二甲基羟乙基氯化铵或椰油二曱基羟乙基溴化铵、曱基硫酸肉豆蔻基三曱基铵、十二烷基二曱基节基氯化铵或十二烷基二曱基苄基溴化铵、十二烷基二曱基(乙烯基氧基)4氯化铵或十二烷基二甲基(乙烯基氧基)4溴化铵、N-烷基(C^18)二曱基苄基氯化铵、N-烷基(C^8)二曱基-苄基氯化铵、N-十四烷基二甲基千基氯化铵一水合物、二曱基二癸基氯化铵、N-烷基和(C^14)二曱基1-萘基曱基氯化铵、三曱基卣化铵、烷基-三曱基铵盐和二烷基-二曱基铵盐、十二烷基三曱基氯化铵、乙氧基化的烷基酰氨基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化的三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二曱基千基氯化铵一水合物、N-烷基(C,2.,4)二曱基1-萘基曱基氯化铵和十二烷基二曱基千基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、十二烷基三曱基氯化铵、烷基千基曱基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C,2三曱基溴化铵、&5三甲基溴化铵、C,7三曱基溴化铵、十二烷基千基三乙基氯化铵、聚-二烯丙基二曱基氯化铵(DADMAC)、二曱基氯化铵、烷基二曱基卣化铵、三(十六烷基)曱基氯化铵、癸基三曱基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三曱基溴化铵、曱基三辛基氯化铵(ALIQUAT336tm)、POLYQUAT10、溴化四丁基铵、千基三曱基溴化铵、胆碱酯(例如脂肪酸胆碱酯)、苯扎氯铵、硬脂基二曱基千基氯化铵化合物(例如硬脂基三甲基氯化铵(stearyltrimoniumchloride)和二-硬脂基二曱基氯化铵(Di-stearyldimoniumchloride))、氯化或溴化十六烷基吡啶镜、季铵化的聚氧乙基烷基胺的囟化物盐、MIRAPOLtm和ALKAQUATTM(AlkarilChemicalCompany)、烷基吡啶输盐；胺(例如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、聚乙烯聚胺、N,N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯和乙烯基吡啶)、胺盐(例如十二烷基乙酸胺、硬脂基乙酸胺、烷基吡啶镜盐和烷基咪唑镜盐)和氧化胺；咪唑镜盐(imideazolmiumsalts);质子化的四取代丙烯酰胺；甲基化的四取代聚合物，例如聚[二烯丙基二曱基氯化铵]和聚[N-甲基乙烯基氯化吡啶锚];和阳离子瓜耳胶。这些示例性阳离子表面稳定剂和其他有用的阳离子表面稳定剂在下述文献中描述J.Cross和E.Singer,Ca"om'ciSw;/acto"te..v4<af/j^'ca/<3<i_6/o/og7'ca/￡V(3/wa^'ow(MarcelDekker,1994);P.和D.Rubingh(编辑)，CWom'ciSw^facto歐.尸/拜'c"/C7ew/*_y(MarcelDekker，1991);和丄Richmond,Cfi^/o"/cSw/a"(2"te:(9rga"ZcC72ewis^y,(MarcelDekker,1990)。非聚合的表面稳定剂是任何非聚合的化合物，例如苯扎氯铵、碳镜化合物、磷输化合物、氧镜化合物、卣锚化合物、阳离子有机金属化合物、四取代磷化合物、吡啶镜化合物、苯胺正离子化合物、铵化合物、羟铵化合物、伯铵^b合物、仲铵化合物、叔铵化合物和式NR,R2R3R4(+〗的季铵化合物。关于式顺,112113114(+〗的化合物(i)R「R4没有一个是CH3;(ii)R广R4的一个是CH3;(iii)R广R4的三个是CH3;(iv)R,-R4都是CH3;(v)IVR4的两个是CH3,IVR4的一个是C6H5CH2，且RrR4的一个是7个碳原子或更少碳原子的烷基链；(vi)R广R4的两个是CH3，R广R4的一个是C6H5CH2,且IVR4的一个是19个碳原子或更多碳原子的烷基链；(vii)R广R4的两个是CH3，R广R4的一个是C6H5(CHA基团，其中n〉l;(viii)R广R4的两个是CH3，R广R4的一个是QH5CH2，且IVR4的一个包含至少一个杂原子；(ix)R广R4的两个是CH3，R广R4的一个是C6H5CH2,且IVR4的一个包含至少一个卤素；(x)IVR4的两个是CH3，IVR4的一个是C6H5CH2,且RrR4的一个包含至少一个环状片段；(xi)R,-R4的两个是CH3，且R广R4的一个是苯环；或(xii)R广R4的两个是CH3,且R广R4的两个是纯粹的脂肪族片段。这类化合物包括但不限于苯扎氯铵、千索氯铵、氯化十六烷基吡啶徵、二十二烷基三曱基氯化铵、劳拉氯铵、十六烷基二甲基千基氯化铵、十六烷基三曱基溴化铵、十六烷基三曱基氯化铵、cethylaminehydrofluoride、氯烯丙基六亚甲基四胺氯4匕物(Quaternium-15)、fU匕二石更月旨基二甲基铵(distearyldimoniumchloride)(Quaternium-5)、十二烷基二曱基(乙基千基)氯化铵(Quatemium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18锂蒙脱石、盐酸二曱基氨基乙基氯、盐酸半胱氨酸、二乙醇铵POE(IO)油烯基醚磷酸酯、二乙醇铵POE("油烯基醚磷酸酯、氯化牛脂基烃铵(tallowalkoniumchloride)、二曱基二十八烷基膨润土铵(dimethyldioctadecylammoniumbentonite)、石更月旨基二曱基千基氯铵(stearalkoniumchloride)、澳化度米芬(domiphenbromide)、2,6-二曱基苯基氨基氧乙基二乙基苄基苯甲酸铵、十四烷基二曱基苄基氯化铵、氯化月桂基三甲基铵(laurtrimoniumchloride)、二盐酸乙二胺、盐酸胍、盐酸吡口多醇、盐酸碘非他胺、盐酸葡曱胺、曱基千索氯铵、溴化十四烷基三曱基铵、氯化油晞基三曱基镇(oleyltrimoniumchloride)、聚季铵盐-l(polyquateraium-l)、盐酸普鲁卡因、椰油基甜菜碱、硬脂基二甲基千基氯化铵与膨润土的反应产物(stearalkoniumbentonite)、硬脂基二甲基千基氯化铵与水辉石的反应产物(stearalkoniumhectonite)、石更脂基三羟基乙基丙二胺二氬氟酸化物、氯化牛脂基三甲基铵和十六基三曱基溴化铵。所述表面稳定剂可商业获得和/或可通过现有技术已知的技术制备。这些表面稳定剂的大部分是已知的药物赋形剂，并在由AmericanPharmaceuticalAssociation和ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain耳笑合出片反的//a"必oio/P/7armacew"ca/5xcz^e"to(药用赋开j剂手册)(ThePharmaceuticalPress,2000)中详细描述，其通过引用结合入本文。2.其他药物辅料根据本发明的药物组合物还可以包括一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、緩冲剂、润湿剂、崩解剂、发泡剂和其他赋形剂。这类赋形剂是现有技术已知的。填充剂的实例是乳糖一水合物、无水乳糖和各种淀粉；粘合剂的实例是各种纤维素和交联的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素(例如AvicdPH101和AvicelPH102微晶纤维素)和硅化的微晶纤维素(ProSolvSMCCTM)。适当的润滑剂(包括对待压制粉末的流动性起作用的物质)是胶体二氧化硅(例如Aerosil200)、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钾和珪胶。甜味剂的实例是任何天然或人工的甜味剂，例如蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己基氨基磺酸盐(cyclamate)、天冬甜素和安赛蜜(acsulfame)。调味剂的实例是Magnasweet(商标为MAFCO)、泡泡糖香料和水果香料等。防腐剂的实例是山梨酸钾、对羟基苯甲酸曱酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯曱酸的其他酯类(例如对羟基苯曱酸丁酯)、醇(例如乙醇或千醇)、酚类化合物(例如苯酚)或四取代化合物(quarternarycompounds)(例^t口苯才L氣按)。适当的稀释剂包括药学可接受的惰性填料，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钓、糖类和/或任何上述物质的混合物。稀释剂的实例包括〗敬晶纤维素，例如AvicelPH101和AvicefPH102;乳糖，例如乳糖一水合物、无水乳糖和PharmatoseDCL21;磚酸氢钙，例如Emcompress;甘露醇；淀粉；山梨醇；蔗糖和葡萄糖。适当的崩解剂包括轻度交联的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉(corastarch)、马铃薯淀粉、玉米淀4分(maizestarch)和改性淀粉；交联羧甲酸纤维素钠；交联聚乙烯吡咯烷酮；淀粉羟乙酸钠；及其混合物。发泡剂的实例是泡腾对(effervescentco叩les),例如有机酸和碳酸盐或碳酸氬盐。例如，适当的有机酸包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、脂肪酸、琥珀酸和海藻酸及其酸酐和酸盐。例如，适当的碳酸盐和碳酸氢盐包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氬钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐。或者，仅泡腾对的碳酸氢钠组分可存在。3.纳米^t粒坎地沙坦颗粒尺寸本发明的组合物含有纳米纟效粒坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)颗粒，如光散射方法、显微镜检查法或其他适当方法所测定的，所述颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约2000nm(即，2樣么米)、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600腿、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400證、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm或小于约50nm。"有效平均颗粒尺寸小于约2000nm"的意思是当通过上述技术测量时，至少50%重量的坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)颗粒的颗粒尺寸小于有效平均数，即小于约2000nm、小于约1900nm、小于约1800nm等。优选地，至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约99%的坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)颗粒的颗粒尺寸小于有效平均^:,即小于约2000nm、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm等。在本发明中，纳米孩么粒坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)组合物的寸。类似地，D90是90%重量的所述坎地沙坦颗粒的尺寸处于其下的颗粒尺寸。4.坎地沙坦和表面稳定剂的浓度坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)和一种或多种表面稳定剂的相对量可以在很大程度上变化。例如，单一组分的最佳量可以取决于所选择的特定的坎地沙坦、亲水亲脂平衡值(HLB)、熔点和所述稳定剂水溶液的表面张力等。基于坎地沙坦和至少一种表面稳定剂(不包括其他赋形剂)的总合重量，坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的浓度可以是从约99.5%重量至约0.001%重量，从约95%重量至约0.1%重量，或者从约90%重量至约0.5%重量。基于坎地沙坦和至少一种表面稳定剂(不包括其他赋形剂)的总合并干重，所述至少一种表面稳定剂的浓度可以是从约0.5%重量至约99.999%重量，从约5.0%重量至约99.9%重量，或者从约10%重量至约99.5%重量。5.示例性的纳米孩t粒坎地沙坦片剂下面给出了几种可能的示例性坎地沙坦西酯片剂。这些实例不是要在任何方面限制权利要求书，而是提供可用于本发明方法的坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的示例性片剂。这种示例性片剂还可以包括包衣物质。示例性纳米微粒坎地沙坦西酯片剂#1<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>示例性纳米#^坎地沙坦西酯片剂#2<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>多库酯钠，USP约2至约6蔗糖，NF约119至约224十二烷基硫酸钠，NF约12至约18乳糖一水合物，NF约119至约224硅化的微晶纤维素约129至约134交聚维酮，NF约112至约118硬脂酸镁，NF约0.5至约3c.制备纳米微粒坎地沙坦组合物的方法如现有技术已知的，例如，可以使用研磨、均一化(homogenization)、沉淀技术或超临界流体技术来制备纳米孩i粒坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)组合物。'684专利中描述了制备纳米樣i粒组合物的示例性方法。制备纳米孩么粒组合物的方法还在下述专利中描述美国专利第5,518,187号，题为"研磨药物的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)";美国专利笫5,718,388号，题为"研磨药物的连续方法(ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)";美国专利第5,862,999号，题为"研磨药物的方法(MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances)";美国专利第5,665,331号，题为"纳米微粒药物与晶体成长改性剂的共微量沉淀(Co-MicroprecipitationofnanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthmodifiers)";美国专利第5，560,932号，题为"纳米茅贞粒药物的孩么'量沉淀.(MicroprecipitationofnanoparticulatePharmaceuticalAgents)";美国专利第5,543,133号，题为"制备含有纳米颗粒的X射线造影组合物的方法(ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles)";美国专利第5,534,270号，题为"制备稳定的药物纳米颗粒的方法(MethodofPreparingStableDrugNanoparticles)";美国专利第5,510,118号，题为"制备含有纳米颗粒的治疗组合物的方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles)";和美国专利第5,470,583号，题为"制备含有带电磷脂的纳米颗粒组合物以减少聚集的方法(MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation)";其全部通过引用4争别结合入本文。所得到的纳米微粒坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)组合物或分散体可用于固体或液体剂型，例如液体分散体、凝胶、气溶胶、软膏、乳膏、控释制剂、速融制剂、冻干制剂、片剂、胶嚢、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、速释和控释混合制剂等。1.研磨以获得纳米微粒坎地沙坦分散体研磨坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)以获得纳米微粒分散体，其包括分散坎地沙坦颗粒于液体分散介质，坎地沙坦在该介质中是难溶的并可分散的，随后在研磨介质存在下采用机械方法来减小坎地沙坦颗粒尺寸至希望的有效平均颗粒尺寸。例如，所述分散介质可以是水、红花油、乙醇、t-丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。优选的分散介质是水。可以在至少一种表面稳定剂存在下减小坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)颗粒的尺寸。或者，可以在研磨之前或之后将所述坎地沙坦颗粒与一种或多种表面稳定剂接触。其他化合物(例如稀释剂)可以在颗粒尺寸减小过程之前、之中或之后添加至所述坎地沙坦/表面稳定剂组合物。可以连续或以分批模式制备分散体。2.沉淀以获得纳米樣i粒坎地沙坦组合物生成希望的纳米孩M立坎地沙坦(例如坎地沙坦西S旨)组合物的另一方法是通过微量沉淀。该方法是在一种或多种表面稳定剂和一种或多种提高胶体稳定性的表面活性剂存在下且不含任何痕量毒性溶剂或增溶的重金属杂质情况下，制备难溶性活性物质的稳定分散体。例如，该方法包括(l)在适当溶剂中溶解坎地沙坦；(2)将步骤(1)的制剂添加至包含至少一种表面稳定剂的溶液中；和(3)使用适当的非溶剂沉淀步骤(2)的制剂。所述方法随后可通过透析或透滤除去任何生成的盐(如果存在)，并可通过常规方法浓缩所述分散体。3.均一化以获得纳米孩么粒i欠地沙坦组合物题为"制备含有纳米颗^:的治疗组合物的方法(ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles)，，的第5，510,118号美国专利中描述了制备活性物质纳米《数粒组合物的示例性均一化方法。该方法包括将坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)颗粒分散于液体分散介质中，随后使所述分散体经历均一化，以减小所述坎地沙坦颗粒的尺寸至希望的有效平均颗粒尺寸。可以在至少一种表面稳定剂存在下减小坎地沙坦颗粒尺寸。或者，可以在磨碎之前或之后将坎地沙坦颗粒与一种或多种表面稳定剂接触。可以在所述尺寸减小过程之前、之中或之后添加其他化合物(例如稀释剂)至所述坎地沙坦西酯/表面稳定剂组合物。可以连续或以分批模式制备分散体。4.超临界流体技术用以获得纳米微粒坎地沙坦组合物1997年4月24日公布的已公布的国际专利申请第WO97/144407号(Pace等)公开了平均尺寸为100nm至300nm的水不溶性生物活性化合物的颗粒，该颗粒的制备是通过将所述化合物溶解于溶液中，然后在适当表面改性剂存在下，将所述溶液喷入压缩的气体、液体或超临界流体中。D.〗吏用本发明的坎地沙坦组合物的方法本发明提供了快速升高患者血浆中坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)水平的方法。该方法包括为需要的患者给予有效量的含有纳米微粒坎地沙坦(例如纳米微粒坎地沙坦西S旨)的组合物。根据标准的药物动少于约6小时、少于约5小时、少于约4小时、少于约3小时、少于约2小时、少于约1小时或少于约30分钟内产生最大血浆浓度。本发明的组合物用于需要坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的所有治疗中，包括但不限于治疗心血管病患，例如高血压和其他相关疾病。本发明的坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)组合物可经由任何常规方法给予患者，包括但不限于经口、经直肠、肠胃夕卜(例如，静脉、肌内或皮下)、脑池内、肺、阴道内、腹膜内、局部(例如，散剂、软膏或滴剂)或作为口腔或鼻腔喷雾。如本文使用的，术语"患者"用以指动物，优选包括人类或非人类的哺乳动物。术语"病人"和"患者"可以互换使用。适合胃肠外注射的组合物可以包括生理学可接受的无菌水或非水溶液、分散体、悬浮液或乳浊液，以及用于溶解稀释成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。适当的水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其适当的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。例如，可以通过下述方法保持适当的流动性使用包衣(例如卵磷脂)，在分散体情况下维持需要的颗粒尺寸，和使用表面活性剂。纳米纟敬粒坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)组合物还可以含有佐剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过各种抗细菌和抗真菌剂来确保防止微生物生长，所述抗细菌和抗真菌剂例如对羟基苯曱酸酯、氯代丁醇、酚、山梨酸等。其还可以希望包括等渗物质，例如糖、氯化钠等。可以通过使用延緩吸收的物质导致所述可注射药物形式的延长的吸收，所述延緩吸收的物质例如单硬脂酸铝和明胶。用于口服给药的固体剂型包括但不限于胶嚢、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，所述活性物质与至少一种下述物质混合(a)—种或多种惰性赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)充填剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合剂，例如羧曱基纤维素、藻酸盐(alignates)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(d)湿润剂，例如甘油；(e)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(f)溶液緩聚剂，例如石蜡；(g)吸收加速剂，例如季铵盐化合物；(h)润湿剂，例如十六醇和单硬脂酸甘油酯；(i)吸附剂，例如高岭土和皂土；和(j)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钩、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。对于胶嚢、片剂和丸剂，剂型还可以包含緩冲剂。用于口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了坎地沙坦西酯，所述液体剂型可以包含现有技术中普遍使用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性的乳化剂是乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、节醇、苯曱酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二曱基曱酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、山梨醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。除了这类惰性稀释剂，所述组合物还可以包括佐剂(例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂)、甜味剂、调味剂和芳香剂。本文使用的关于坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的"治疗有效量，，意思是为大量需要高血压治疗或其它心血管相关疾病治疗的患者提供给予坎地沙坦所希望产生的特定药理学反应的药物剂量。要强调的是，在具体实例中，纵使本领域技术人员认为该剂量是"治疗有效量"，但给予特定患者的药物的治疗有效量对于治疗本文描述的疾病并不总是有效的。要进一步理解，在特定情况下，坎地沙坦的剂量以口服射量测定，或者与血中测定的药物水平相关。普通技术人员将理解，坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的有效量可以通过经验确定，并可以纯的形式或者以药学可接受的盐、酯或前药形式(当存在这类形式时)使用。可以改变本发明纳米孩i粒组合物中坎地沙坦(例如坎地沙坦西酯)的实际剂量水平，以获得一定量坎地沙坦，以便对于特定的组合物和给药方法而言，有效地获得所希望的治疗反应。因此，所选择的剂量水平取决于希望的治疗效果、给药途径、所给予的坎地沙坦的效价、希望的治疗持续时间和其他因素。剂量单位组合物可以含有剂量约数的量，用以构成每日剂量。然而，应该理解，针对任一特定病人的特定剂量水平取决于多个因素要实现的细胞或生理反应的类型或程度；所使用的特定物质或组合物的活性；所使用的特定物质或组合物；所述病人的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所述物质的排泄速率；治疗的持续时间；与所述特定物质联合使用或同时使用的药物；和医药领域公知的类似因素。本领域技术人员应理解，可以对本发明的方法和组合物进行各种调整和改变，且不脱离本发明的精神和范围。因此，只要所述调整和改变在所附权利要求书及其等同替代的范围之内，预期本发明涵盖该发明的调整和改变。权利要求1.一种稳定的纳米微粒坎地沙坦组合物，该组合物包括(a)有效平均颗粒尺寸小于约2000nm的坎地沙坦西酯颗粒；和(b)至少一种表面稳定剂。2.权利要求1的组合物，其中所述坎地沙坦西酯选自晶相、非晶相、半晶相、半非晶相及其混合物。3.权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述納米微粒坎地沙坦西酯颗粒的有效平均颗粒尺寸选自小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约100nm、小于约75nm和小于约50nm。4.权利要求1至3中任一项组合物，其中所述组合物经配制(a)用于选自以下的给药口服给药、肺部给药、直肠给药、结肠给药、胃肠外给药、脑池内给药、阴道内给药、腹膜内给药、眼部给药、耳部给药、局部给药、口腔给药、鼻内给药和表面给药；(b)制成选自以下的剂型液体分散体、凝胶、气溶胶、软膏、乳膏、冻干制剂、片剂、胶囊；(c)制成选自以下的剂型控释制剂、速融制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉沖式释放制剂和速释与控释的混合制剂；或(d)(a)、(b)和(c)的任意组合。5.权利要求1至4中任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或其组合。6.权利要求1至5中任一项的组合物，其中(a)基于不包括其他赋形剂的所述坎地沙坦西酯和至少一种表面稳定剂的总合重量，所述坎地沙坦西酯以选自下述的量存在约99.5%重量至约0.001%重量，约95%重量至约0.1%重量，和约90%重量至约0.5%重量；(b)基于不包括其他赋形剂的所述坎地沙坦西酯和至少一种表面稳定剂的总合并干重，所述表面稳定剂以选自下述的量存在约0.5%重量至约99.999%重量，约5.0%重量至约99.9%重量，和约10%重量至约99.5%重量；或(c)(a)和(b)的组合。7.权利要求1至6中任一项的组合物，所述组合物包括至少一种主要的表面稳定剂和至少一种次要的表面稳定剂。8.权利要求1至7中任一项的组合物，其中所述表面稳定剂选自非离子表面稳定剂、阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂、两性离子表面稳定剂和离子表面稳定剂。9.权利要求1至8中任一项的组合物，其中所述至少一种表面稳定剂选自氯化十六烷基吡啶锁、明胶、酪蛋白、磷脂、右旋糖華、甘油、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、失水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钩、羟丙基纤维素、羟丙曱纤维素、羧曱基纤维素钠、曱基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二曱酸酯、非晶性纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(l,l,3,3-四曱基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物、伯洛沙姆、乙二胺聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、带电磷脂、磺基琥珀酸二辛酯、磺基琥珀酸钠的二烷基酯、十二烷基硫酸钠、烷基芳基聚醚磺酸酯、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、p-异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、n-癸基P-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基(3-D-吡喃麦芽糖苷、n-十二烷基P-D-p比喃葡萄糖苷、n-十二烷基(3-D-麦芽苷、庚酰基-N-曱基葡糖酰胺、n-庚基-P-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基P-D-硫代葡糖苷、n-己基j3-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-曱基葡糖酰胺、n-壬基(3-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-曱基葡糖酰胺、n-辛基-卩-D-吡喃葡萄糖苷、辛基P-DJ克代吡喃葡萄糖苷、溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衫亍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、醋酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的无规共聚物、阳离子聚合物、阳离子生物聚合物、阳离子多糖、阳离子纤维素、阳离子藻酸盐、阳离子非聚合化合物、阳离子磷脂、阳离子脂质、聚甲基丙烯酸曱酯三曱基溴化铵、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-甲基丙烯酸2-二曱基氨基乙基酯二曱基硫酸盐、十六烷基三曱基溴化铵、辚化合物、季铵化合物、千基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰油三甲基氯化铵、椰油三曱基溴化铵、椰油曱基二羟乙基氯化铵、椰油曱基二羟乙基溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二曱基羟乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基溴化铵、C^5二曱基羟乙基氯化铵、C^5二曱基羟乙基溴化铵、椰油二曱基羟乙基氯化铵、椰油二曱基羟乙基溴化铵、曱基硫酸肉豆蔻基三甲基铵、十二烷基二甲基，基氯化铵、十二烷基二曱基苄基溴化铵、十二烷基二曱基(乙烯^^氧基)4氯化铵、十二烷基二曱基(乙烯基氧基)4溴化铵、N-烷基(C^8)二曱基苄基氯化铵、N-烷基(C^8)二甲基-苄基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、二曱基二癸基氯化铵、1^-烷基和((312_14)二曱基1-萘基曱基氯化铵、三曱基卣化铵、烷基-三甲基铵盐、二烷基-二曱基铵盐、十二烷基三曱基氯化铵、乙氧基化的烷基酰氨基烷基二烷基铵盐、乙氧基化的三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二曱基千基氯化铵一水合物、N-烷基(C^4)二曱基1-萘基曱基氯化铵、十二烷基二曱基千基氯化铵、二烷基苯烷基氯化铵、十二烷基三曱基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、C12三甲基溴化铵、C,5三曱基溴化铵、C,7三甲基溴化铵、十二烷基苄基三乙基氯化铵、聚-二烯丙基二曱基氯化铵、二甲基氯化铵、烷基二曱基囟化铵、三(十六烷基)曱基氯化铵、癸基三曱基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三曱基溴化铵、甲基三辛基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三曱基溴化铵、胆碱酯、苯扎氯铵、硬脂基二曱基千基氯化铵化合物、溴化十六烷基吡啶镜、氯化十六烷基吡啶镜、季铵化的聚氧乙基烷基胺的卣化物盐、烷基吡啶镜盐、胺、胺盐、氧化胺、咪唑镜盐、质子化的四取代丙烯酰胺、曱基化的四取代聚合物和阳离子瓜耳胶。10.权利要求1至9中任一项的组合物，其中所述组合物是生物粘附的。11.根据权利要求1至10中任一项的组合物，所述组合物包括下述成分(a)约50g/kg至约500g/kg的坎地沙坦西酯；(b)约10g/kg至约70g/kg的羟丙曱纤维素；(c)约1g/kg至约10g/kg的多库酯钠；(d)约100g/kg至约500g/kg的蔗糖；(e)约1g/kg至约40g/kg的十二烷基硫酸钠；(f)约50g/kg至约400g/kg的乳糖一水合物；(g)约50g/kg至约300g/kg的硅化的微晶纤维素；(h)约20g/kg至约300g/kg的交聚维酮；和(i)约0.5g/kg至约5g/kg的硬脂酸镁。12.权利要求ll的组合物，该组合物进一步包括包衣物质。13.权利要求1至12中^[壬一项的组合物，所述组合物还包含至少一种用于治疗高血压或相关的心血管疾病的非坎地沙坦活性物质。14.权利要求1至13中任一项的组合物在生产药剂中的用途。15.权利要求14的用途，其中所述药剂用于治疗高血压。16.—种制备纳米微粒坎地沙坦组合物的方法，该方法包括在足以提供有效平均颗粒尺寸小于约2000nm的坎地沙坦西酯组合物的条件下，将坎地沙坦西酯颗^i与至少一种表面稳定剂接触一定时间。17.权利要求16的方法，其中所述接触包括研磨、均一化、沉淀或超临界流体处理。全文摘要本发明涉及包含坎地沙坦的组合物，所述坎地沙坦例如坎地沙坦西酯。所述组合物的坎地沙坦颗粒的有效平均颗粒尺寸小于约2000nm。本发明的坎地沙坦组合物用于治疗高血压或相关的心血管病患。文档编号A61K31/4184GK101132770SQ200680006830公开日2008年2月27日申请日期2006年1月5日优先权日2005年1月6日发明者G·利弗西奇,S·詹金斯申请人:伊兰制药国际有限公司