专利名称：活性炭肠生物黏附制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种用于慢性肾功能衰竭、药物中毒以及急、慢性铅中毒治疗的活性炭肠生物黏附制剂及其制备的方法。
背景技术：
活性炭属于广谱性吸附剂，可以吸附很多物质，在化学化工、环境工程等领域被广泛应用，近年随着材料技术和制剂技术的进步，活性炭在临床应用也逐渐增多，特别在血液灌流方面已取得实质性进展；其普通片剂在临床应用广泛，主要用于治疗慢性肾功能衰竭、药物中毒以及急、慢性铅中毒等。由于其起效原理在于吸附，则需要活性炭充分与肠粘膜接触，且需在肠道维持较长的时间，才能更好的发挥疗效；而其普通片剂不具这些特点。
鉴于以上原因，本发明的目的是为了提供提高疗效、减少剂量及用药次数的活性炭肠生物黏附制剂。
发明内容
本发明的目的是这样来实现的本发明制剂按重量百分比含如下组分活性炭 30～90％起生物黏附作用的辅料10～70％其它辅料余量本制剂的剂型包括丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂。
上述起生物黏附作用的辅料为羟丙甲纤维素和/或壳聚糖和/或卡波姆和/或聚卡波非和/或丙烯酸乙酯和/或聚羧乙烯。包括其各种衍生物及各种规格的各种商品。
其它辅料为填充剂、崩解剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂以及肠溶衣膜材料等。填充剂可用淀粉、维晶纤维素中的一种或数种；崩解剂可用羧甲基淀粉钠、交联PVP、低取代羟丙纤维素中的一种或数种；润湿剂可用水、无水乙醇、乙醇中的一种或数种；润滑剂可用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或数种；粘合剂可用羟丙甲纤维素、PVP中的一种或数种；肠溶衣膜材料可用聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂及其衍生物中的一种或数种。
本发明活性炭肠生物黏附制剂，成分配比范围为活性炭 30～90％起生物黏附作用辅料 10～70％
填充剂5～20％崩解剂3～5％粘合剂3～5％助流剂0.3～1％肠溶衣材料0～10％本发明活性炭肠生物黏附制剂的制备方法包括以下步骤①取配比量的填充剂、崩解剂与起生物黏附作用辅料，充分混匀，得辅料混合物；②取配比量的活性炭，加入上步辅料混合物，混匀；③取配比量的粘合剂加入上步混合物中，边加边搅拌，制成软材；④将上步软材采用现有制药工业技术方法制成丸或颗粒；⑤将上步湿颗粒或丸于50-80℃干燥至含水量2％-5％的干颗粒或干丸；⑥将上步干颗粒包肠溶衣后分装成颗粒剂；或直接将干颗粒充填于肠溶胶囊；或将干颗粒加入配比量的助流剂压片后包肠溶衣；或将上步干丸包肠溶衣。即得。
本发明采用现有制药工业技术方法制成丸或颗粒的方式，后经压片、包衣或充填胶囊。以活性炭为主药，配合以其他辅料，制成肠生物黏附制剂。与原制剂普通片剂相比，制剂稳定，疗效显著提高，具有肠定位和缓释特征，能减少用药剂量与次数，方便使用。
本发明制剂制成的活性炭肠生物黏附制剂，在体外人工模拟具有良好的肠生物黏附效果，经试验1、活性炭肠生物黏附制剂对肾功能衰竭、尿毒症治疗起到较好的效果。
2、活性炭肠生物黏附制剂对药物中毒以及急、慢性铅中毒以及铅性肾病的疗效显著。
活性炭肠生物黏附制剂的驱铅作用1材料与方法1.1实验动物，非纯种狗24只，分笼喂养，体重12-15kg，健康状况良好，动物适应1周后开始实验。
1.2仪器和试剂醋酸铅、HNO3、HClO4均为国产分析纯，活性炭肠生物黏附片(300mg/片，自制)，活性炭普通片剂(爱西特300mg/片，河北长天药业有限公司生产)，原子吸收分光光度计(北京第二光学仪器厂)。
1.3实验方法实验过程中，喂给狗普通饲料，自由摄取饮用水，24只狗，随机分成4组，每组6只，A组为正常对照组喂给蒸馏水；B组为染铅对照组，喂给2.5mg.kg-1.d-1醋酸铅，持续给铅10天后，停止给铅改喂蒸馏水；C组为染铅+活性炭普通片剂组，喂给2.5mg.kg-1.d-1醋酸铅，持续10天后，停止给铅改喂活性炭普通片剂(每天2次，每次2片)；D组为染铅+活性炭肠生物黏附片剂组，喂给2.5mg.kg-1.d-1醋酸铅，，持续10天后，停止给铅改喂活性炭肠生物黏附片(每天2次，每次2片)；实验持续30天，分别收集狗第10、20、30天狗24小时内的尿液和粪便，并分别取狗第10、20、30天的静脉血进行检测。样品均采用原子吸收光谱测定铅的含量，粪便用混酸消化后检测。各组进行比较。
1.4.数据处理各组数据均用x±s表示，各组内差异采用t检验；组间差异采用x2检验。
2结果2.1实验第10天时各组狗血铅含量、粪铅、尿铅的排出情况(见表1)表1第10天时各组狗血铅含量、粪铅、尿铅的排出情况
B，C，D分别与A组比较，*p＜0.05，**p＜0.01各染铅组与正常组比较，血铅含量显著增加，同时粪铅、尿铅排出量急剧增加，差异有显著性(p＜0.01)，说明造模成功。
2.2实验第20天时各组狗血铅含量、粪铅、尿铅的排出情况(见表2)表2第20天时各组狗血铅含量、粪铅、尿铅的排出情况
C，D分别与B组比较，*p＜0.05，**p＜0.01D与C组比较，△p＜0.05，△△p＜0.01C，D分别与B组比较，其中血铅均明显降低(p＜0.01)；粪铅排出量显著增加(p＜0.01)；尿铅排量则显著降低(p＜0.05)，说明两种制剂均具较好的驱铅作用，且主要通过肠道排铅，而尿铅排出量降低可能与体内铅总量减少有关。
D与C组比较，活性炭肠生物黏附片剂组的血铅含量显著低于活性炭普通片剂组(p＜0.01)，同时粪铅排出量也高于普通片剂组(p＜0.05)，而尿铅排出量则无明显差异。
2.3实验第30天时各组狗血铅含量、粪铅、尿铅的排出情况(见表3)
表3第30天时各组狗血铅含量、粪铅、尿铅的排出情况
C，D分别与B组比较，*p＜0.05，**p＜0.01D与C组比较，△p＜0.05，△△p＜0.01C，D分别与B组比较，其中血铅均进一步降低(p＜0.01)；粪铅排出量较第20天有所下降，仍具显著性(p＜0.01)；尿铅排量也进一步降低(p＜0.01)；说明两种制剂均具较好的驱铅作用，且主要通过肠道排铅，而自然排铅主要通过尿铅排出。
D与C组比较，活性炭肠生物黏附片组的血铅含量显著低于活性炭普通片剂组，同时粪铅排出量也高于普通片剂组，而尿铅排出量则无明显差异。
实验结果表明，活性炭肠生物黏附片剂较普通片剂驱铅作用显著增强。
具体实施例方式
以下是
具体实施例方式实施例1采用制药工业已知的方法制成的片剂(或胶囊、丸剂、颗粒剂)按重量百分比含如下组分活性炭 75％羟丙甲纤维素 14.5％羧甲基淀粉钠 5％3％羟丙甲纤维素水溶液适量硬脂酸镁 0.5％新型丙烯酸树脂 5％制法1、取配比量的羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠，充分混匀，得辅料混合物；2、取配比量的活性炭，加入上步辅料混合物，混匀；3、取配比量的3％羟丙甲纤维素水溶液加入上步混合物中，边加边搅拌，制成软材；4、将上步软材采用现有制药工业技术方法制成湿颗粒；5、将上步湿颗粒于50-80℃干燥至含水量2％-5％的干颗粒；6、将上步干颗粒加入配比量的硬脂酸镁压片后包肠溶衣，即得。
羟丙甲纤维素为亲水性材料，吸水溶胀后具有很高的粘性，能很好的黏附在肠粘膜表面，增加活性炭与肠粘膜的接触程度以及在肠粘膜停留的时间，充分发挥活性炭吸附肠道有毒物质的作用；羧甲基淀粉钠为崩解剂，能使片剂进入肠道后快速崩解；新型丙烯酸树脂为PH敏感材料，有使片剂经口服后直接输送到十二指肠作用，达到提高疗效、肠定位与缓释的效果。
实施例2采用制药工业已知的方法制成的胶囊(或颗粒剂、丸剂、片剂)按重量百分比含如下组分活性炭 65％壳聚糖 14.5％微晶纤维素 10％交联PVP 5％3％羟丙甲纤维素水溶液 适量硬脂酸镁0.5％制法1、取配比量的壳聚糖、微晶纤维素与交联PVP，充分混匀，得辅料混合物；2、取配比量的活性炭，加入上步辅料混合物；3、取配比量的粘合剂加入上步混合物中，边加边搅拌，制成软材；4、将上步软材采用现有制药工业技术方法制成湿颗粒；；5、将上步湿颗粒于50-80℃干燥至含水量2％-5％的干颗粒；6、将上步干颗粒加入配比量的助流剂充填于肠溶胶囊，即得。
壳聚糖为高分子亲水性材料，吸水溶胀后具有很高的粘性，能很好的黏附在肠粘膜表面，增加活性炭与肠粘膜的接触程度以及在肠粘膜停留的时间，充分发挥活性炭吸附肠道有毒物质的作用；交联PVP为崩解剂，能使胶囊内容物进入肠道后快速崩解；肠溶胶囊有使片剂经口服后直接输送到十二指肠作用，达到提高疗效、肠定位与缓释的效果。
实施例3采用制药工业已知的方法制成的颗粒剂(或胶囊、丸剂、片剂)按重量百分比含如下组分活性炭 80％卡波姆 10％羧甲基淀粉钠 5％3％羟丙甲纤维素水溶液适量新型丙烯酸树脂 5％
制法1、取配比量的卡波姆、羧甲基淀粉钠，充分混匀，得辅料混合物；2、取配比量的活性炭，加入上步辅料混合物，混匀；3、取配比量的3％羟丙甲纤维素水溶液加入上步混合物中，边加边搅拌，制成软材；4、将上步软材采用现有制药工业技术方法制成湿颗粒；；5、将上步湿颗粒于50-80℃干燥至含水量2％-5％的干颗粒；6、将上步干颗粒过筛后包肠溶衣，分装，即得。
卡波姆为高分子亲水性材料，吸水溶胀后具有很高的粘性，能很好的黏附在肠粘膜表面，增加活性炭与肠粘膜的接触程度以及在肠粘膜停留的时间，充分发挥活性炭吸附肠道有毒物质的作用；羧甲基淀粉钠为崩解剂，能使颗粒剂进入肠道后快速崩解；新型丙烯酸树脂为PH敏感材料，有使片剂经口服后直接输送到十二指肠作用，达到提高疗效、肠定位与缓释的效果。
实施例4采用制药工业已知的方法制成的丸剂(或胶囊、颗粒剂、片剂)按重量百分比含如下组分活性炭 60％聚卡波非30％低取代羟丙纤维素5％3％PVP水溶液适量新型丙烯酸树脂 5％制法1、取配比量的聚卡波非、低取代羟丙纤维素，充分混匀，得辅料混合物；2、取配比量的活性炭，加入上步辅料混合物，混匀；3、取配比量的3％PVP水溶液加入上步混合物中，边加边搅拌，制成软材；4、将上步软材采用现有制药工业技术方法制成湿丸；5、将上步湿颗粒于50-80℃干燥至含水量2％-5％的干丸；6、将上步干丸包肠溶衣，分装，即得。
聚卡波非为高分子亲水性材料，吸水溶胀后具有很高的粘性，能很好的黏附在肠粘膜表面，增加活性炭与肠粘膜的接触程度以及在肠粘膜停留的时间，充分发挥活性炭吸附肠道有毒物质的作用；低取代羟丙纤维素为崩解剂，能使丸剂进入肠道后快速崩解；新型丙烯酸树脂为PH敏感材料，有使丸剂经口服后直接输送到十二指肠作用，达到提高疗效、肠定位与缓释的效果。
实施例5采用制药工业已知的方法制成的片剂(或胶囊、丸剂、颗粒剂)按重量百分比含如下组分活性炭65％丙烯酸乙酯24.5％羧甲基淀粉钠 5％3％PVP水溶液 适量硬脂酸镁 0.5％新型丙烯酸树脂5％制法1、取配比量的丙烯酸乙酯、羧甲基淀粉钠，充分混匀，得辅料混合物；2、取配比量的活性炭，加入上步辅料混合物，混匀；3、取配比量的3％PVP水溶液加入上步混合物中，边加边搅拌，制成软材；4、将上步软材采用现有制药工业技术方法制成湿颗粒；5、将上步湿颗粒于50-80℃干燥至含水量2％-5％的干颗粒；6、将上步干颗粒加入配比量的硬脂酸镁压片后包肠溶衣，即得。
丙烯酸乙酯为亲水性材料，吸水溶胀后具有很高的粘性，能很好的黏附在肠粘膜表面，增加活性炭与肠粘膜的接触程度以及在肠粘膜停留的时间，充分发挥活性炭吸附肠道有毒物质的作用；羧甲基淀粉钠为崩解剂，能使片剂进入肠道后快速崩解；新型丙烯酸树脂为PH敏感材料，有使片剂经口服后直接输送到十二指肠作用，达到提高疗效、肠定位与缓释的效果。
实施例6采用制药工业已知的方法制成的片剂(或胶囊、丸剂、颗粒剂)按重量百分比含如下组分活性炭60％聚羧乙烯 24.5％交联PVP 5％微晶纤维素5％3％PVP水溶液 适量硬脂酸镁 0.5％新型丙烯酸树脂5％制法1、取配比量的聚羧乙烯、交联PVP、微晶纤维素，充分混匀，得辅料混合物；
2、取配比量的活性炭，加入上步辅料混合物，混匀；3、取配比量的3％PVP水溶液加入上步混合物中，边加边搅拌，制成软材；4、将上步软材采用现有制药工业技术方法制成湿颗粒；5、将上步湿颗粒于50-80℃干燥至含水量2％-5％的干颗粒；6、将上步干颗粒加入配比量的硬脂酸镁压片后包肠溶衣，即得。
聚羧乙烯为亲水性材料，吸水溶胀后具有很高的粘性，能很好的黏附在肠粘膜表面，增加活性炭与肠粘膜的接触程度以及在肠粘膜停留的时间，充分发挥活性炭吸附肠道有毒物质的作用；羧甲基淀粉钠为崩解剂，能使片剂进入肠道后快速崩解；新型丙烯酸树脂为PH敏感材料，有使片剂经口服后直接输送到十二指肠作用，达到提高疗效、肠定位与缓释的效果。
权利要求
1.一种活性炭肠生物黏附制剂，其特征在于它是由下述原料重量配比制成的活性炭 30～90％起生物黏附作用辅料 10～70％其它辅料余量
2.根据权利1所述的活性炭肠生物黏附制剂，其特征在于起生物黏附作用辅料为羟丙甲纤维素和/或壳聚糖和/或卡波姆和/或聚卡波非和/或丙烯酸乙酯和/或聚羧乙烯。
3.根据权利1所述的活性炭肠生物黏附制剂，其特征在于其它辅料为填充剂、崩解剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂以及肠溶衣膜材料。
4.根据权利1所述的活性肠生物黏附制剂，其中各原辅料最佳配比范围活性炭 75％起生物黏附作用辅料 15％其它辅料余量
5.根据权利1所述的活性炭肠生物黏附制剂，其特征在于所用的起生物黏附作用辅料最佳的是卡波姆。
6.根据权利1至5所述的活性炭肠生物黏附制剂，其特征在于制剂的剂型有丸剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂。
7.根据权利1至6所述的活性炭肠生物黏附制剂的制备方法包括以下步骤①取配比量的填充剂、崩解剂与起生物黏附作用辅料，充分混匀，得辅料混合物；②取配比量的活性炭，加入上步辅料混合物，混匀；③取配比量的粘合剂加入上步混合物中，边加边搅拌，制成软材；④将上步软材采用现有制药工业技术方法制成丸或颗粒；⑤将上步湿颗粒或丸于50-80℃干燥至含水量2％-5％的干颗粒或干丸；⑥将上步干颗粒包肠溶衣后分装成颗粒剂；或直接将干颗粒充填于肠溶胶囊；或将干颗粒加入配比量的助流剂压片后包肠溶衣；或将上步干丸包肠溶衣。即得。
8.根据权利1至7所述的活性炭肠生物黏附制剂，其特征在于该制剂用于慢性肾功能衰竭、药物中毒以及急、慢性铅中毒治疗。
全文摘要
本发明提供了一种活性炭肠生物黏附制剂及其制备的方法。按重量百分比该制剂含活性炭30～90％，起生物黏附作用的辅料10～70％，其它辅料余量。起生物黏附作用的辅料为羟丙甲纤维素和/或壳聚糖和/或卡波姆和/或聚卡波非和/或丙烯酸乙酯和/或聚羧乙烯。其制备方法是将活性炭与生物黏附剂、填充剂、润滑剂等药用辅料混合制成芯材，并且在所述芯材上包一层或多层肠溶衣或充填于肠溶胶囊。本发明可制成丸剂、片剂、颗粒剂或胶囊等剂型。本发明制剂与活性炭普通制剂相比，经口服后直接输送到十二指肠，并与肠壁产生生物黏附，具有肠定位和缓释特征，能提高疗效，减少用药剂量与次数。主要用于慢性肾功能衰竭、药物中毒以及急、慢性铅中毒治疗。
文档编号A61P13/12GK101084921SQ20071003510
公开日2007年12月12日 申请日期2007年6月12日 优先权日2007年6月12日
发明者肖平, 方平飞 申请人:中南大学湘雅二医院