[¹¹C]-放射性标记吩噻嗪和吩噻嗪样化合物的方法

专利名称：：[¹¹C]-放射性标记吩噻嗪和吩噻嗪样化合物的方法专利说明-放射性标记的产物、包含它们的组合物、它们在(例如PET)成像方法中的用途、它们在医疗和诊断方法中的用途等。
背景技术：
：在本说明书中，包括其后的任意权利要求中，除非另有说明，否则术语"包含"和其变化形式如"包括"和"含有"应理解为指包括所述的整体或步骤或者整体或步骤组，但并不排除任意其它整体或步骤或者整体或步骤组。必须注意的是，除非另有明确说明，否则说明书和任意所附权利要求中所用的单数形式也包括提及物的复数。因此，例如，对"药用栽体"的提及也包括两种或更多种这类载体的混合物等。在本文中范围经常^^示为"约"一个特定值和/或至"约"另一个特定值。当表述这类范围时，另一个实施方案包括一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当通过使用前缀"约"将值表示为近似值时，应当理解所述的特定值形成另一个实施方案。黑素瘤黑素瘤是最严重形式的皮肤癌，在英国该病每年导致约2,000人死亡(例如，参见CancerResearchUKWebsite)。才艮据CancerResearchUK(例如，参见CancerResearchUKWebsite)所述，恶性黑素瘤在女性中是第ll种最常见的癌症，在男性中是第12种最常见的癌症，其中在英国每年有超过5,700个新的黑素瘤病例。黑素瘤从产生黑色素的细胞发生，所述的黑色素是防止皮肤深层受到阳光损害作用的色素。亚曱蓝亚甲蓝(3，7-双(二曱氨基)吩噻溱-5-错氯化物)是一种低分子量的水溶性三环有机化合物，它通过细胞膜扩散并且在黑素瘤细胞中选择性蓄积(例如，参见Link等，1998)。亚甲蓝通过与色素形成电荷转移^物而对黑色素具有极高的亲和力(例如，参见Potts,1964)。在过去几年内，Link等已经针对亚甲蓝进行了临床研究，在所述研究中亚甲蓝用相对长寿命的放射性同位素进行了标记，如2"攻(^At，半衰期(tm)-7.2小时)，123碘(1231，t1/2=13.2小时)和131碘(1311,tm-8天)(例如，参见Link等，1998)。他们将a-粒子发射体化合物[211At]亚甲蓝作为治疗剂进行了研究，并且能够证实当给予荷有人-黑素瘤的动物时这种放射性化合物可防止黑素瘤的转移扩散并且控制黑素瘤的生长(例如，参见Link等，1998)。他们还研究了用于播散性黑素瘤(disseminatedmelanoma)诊断目的的发射-y的123I和发射-|3的11311亚甲蓝化合物。他们使用Y照相机推断mI标记的化合物特别适合于检测黑素瘤转移(例如，参见Link等，1998)。对另外的和更有效的放射性标记的吩瘗溱和吩瘗噪样化合物如亚甲蓝存在巨大需求。本发明人已经发现了快速和有效合成用短寿命正电子发射"C同位素(t1/2=20.4分钟)标记的新吟瘗唤和汾噢溱样化合物的新方法。令人惊奇和出人意料的是，该合成方法是快速的(例如足以补偿短半衰期)和有效的(例如足以提供充分可用的放射性产量)。"C-标记的亚甲蓝在结构上与未标记的亚曱蓝相同，因此将表现出相同的生物分布，这对PET研究而言是重要的。因此，[N-曱基-"C亚甲蓝极为有用，特别是作为用于患有黑素瘤、最严重形式的皮肤癌、tau蛋白病(例如阿尔茨海默病)和其它疾病的患者的体内PET示踪物。
发明内容本发明的一个方面涉及[Uc-放射性标记吩瘗溱化合物或吩瘗溱样化合物的方法，其中所述的化合物具有以线性方式稠合在一起且表示为A-环、B-环和C-环的三个6-元环的多环母核，其中B-环为"中间"环；所述的多环母核为部分-芳族或完全-芳族的；所述的多环母核具有14个环原子，包括确切地为1个或确切地为2个的环杂原子，它们各自独立地选自N、O和S;所述环原子中的其余环原子为C;所迷确切地为1个或确切地为2个的环杂原子形成B-环的组成部分，但不形成A-环或C-环的组成部分，并且因此位于以下多环母核描述中由散列井号(#)表示的"中心"位置之一或两者上所述的化合物带有与所述多环母核的环原子共价连接的侧基；所述的侧基独立地为伯她阳离子伯亚氣基；阳离子仲亚氛基；伯亚氛基；或仲亚氣基；所述方法包括以下步骤使所述的吩噻溱化合物或吩噻溱样化合物与[uc三氟甲磺酸甲酯(CF3S020"CH3)反应；由此将所述的侧基分别转化成相应的[UC1甲基-标记的侧基uc甲基-标记的仲氨基；-放射性标记的吩噻嗪或吩噢唤样化合物。本发明的另一个方面涉及通过本文所述的方法获得的或可通过本文所述的方法获得的[Hc-放射性标记的吩瘗溱或吩塞溱样化合物。本发明的另一个方面涉及包含如本文所述的[Uc]-放射性标记的吩噻，秦或吩瘗-秦样化合物的组合物(例如药物组合物)。本发明的另一个方面涉及PET成〗象方法，该方法4吏用如本文所述的HC-放射性标记的吩瘗溱或吩漆溱样化合物。本发明的另一个方面涉及如本文所述的[UC-放射性标记的吩漆溱或吩瘗溱样化合物，其用在通过疗法治疗人或动物体的方法中。本发明的另一个方面涉及如本文所述的["Cl-放射性标记的吩瘗溱或吩瘗溱样化合物在制备用于治疗例如皮肤癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿尔茨海默病)的药物中的用途。本发明的另一个方面涉及如本文所述的["C-放射性标记吩瘗溱或吩瘗溱样化合物的方法作为制备用于治疗例如皮肤癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿尔茨海默病)的药物的方法的组成部分的用途。本发明的另一个方面涉及如下(i)和(ii)在制备用于治疗例如皮肤癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿尔茨海默病)的药物中的用途(i)未标记的吩瘗溱化合物或未标记的吩瘗溱样化合物，其中所述的化合物具有以线性方式稠合在一起的且表示为A-环、B-环和C-环的三个6-元环的多环母核，其中B-环为"中间"环；所述的多环母核为部分-芳族或完全-芳族的；所述的多环母核具有14个环原子，包括确切地为1个或确切地为2个的环杂原子，它们各自独立地选自N、O和S;所述环原子中的其余环原子为C;所述确切地为1个或确切地为2个的环杂原子形成B-环的组成部分，但不形成A-环或C-环的组成部分，并且因此位于以下多环母核描述中由散列井号(弁)表示的"中心，，位置之一或两者上<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>所述的化合物带有与所述多环母核的环原子共价连接的侧基;所述的侧基独立地为伯統阳离子伯亚氛基；仲猛；阳离子仲亚氨基；伯亚氨基；或仲亚氨基；和(ii)[UC三氟甲磺酸甲酯(CF3S020"CH3)。本发明的另一个方面涉及治疗患者的例如皮肤癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿尔茨海默病)的方法，其包括对所述患者施用治疗有效量的如本文所述的[HC-放射性标记的吩瘗溱或吩瘗噪样化合物。本发明的另一个方面涉及在对人或动物体实施的诊断或预测方法中使用的如本文所述的[UC-放射性标记的吩瘗唤或吩蓉溱样化合物。本发明的另一个方面涉及诊断或预测方法(例如皮肤癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿尔茨海默病)的诊断或预测方法)，该方法使用如本文所述的[Hci-放射性标记的吩瘗噪或吩瘗溱样化合物。本发明的另一个方面涉及如本文所述的[UCl-放射性标记的吩痿溱或吩噻嘹样化合物在制备用于诊断或预测、例如皮肤癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿尔茨海默病)的i^断或预测的药物(例如诊断或预测试剂)中的用途。本发明的另一个方面涉及如本文所述的[HC-放射性标记的吩瘗溱或吩噻溱样化合物的方法作为制备用于诊断或预测、例如皮肤癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿尔茨海默病)的诊断或预测的药物(例如诊断或预测试剂)的方法的组成部分的用途。本发明的另一个方面涉及如下(i)和(ii)在制备用于诊断或预测、例如皮肤癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿尔茨海默病)的i貪断或预测的药物(例如诊断或预测试剂)中的用途(i)汾蓉漆化合物或汾漆唤样化合物，其中页所述的化合物具有以线性方式稠合在一起的且表示为A-环、B-环和C-环的三个6-元环的多环母核，其中B-环为"中间"环；所述的多环母核为部分-芳族或完全-芳族的；所述的多环母核具有14个环原子，包括确切地为1个或确切地为2个的环杂原子，它们各自独立地选自N、O和S;所述环原子中的其余环原子为C;所述确切地为1个或确切地为2个的环杂原子形成B-环的组成部分，但不形成A-环或C-环的组成部分，并且因此位于以下多环母核描述中由散列井号(#)表示的"中心"位置之一或两者上所述的化合物带有与所述多环母核的环原子共价连接的侧基；所述的侧基独立地为伯絲；阳离子伯亚氛基；仲她阳离子仲亚氛基；伯亚氛基；或和(ii)["C三氟甲磺酸甲酯(CF3S020"CH3)。正如本领域技术人员可以理解的，本发明一个方面的特征和优选实施方案还涉及本发明的其它方面。图l为(a)[N-甲基-"C亚曱蓝的放射性-色谱图(98。/。，7.8分钟)(在5.8分钟处的小峰未被鉴定)和(b)非放射性亚甲蓝的UV-色谱图(7.8分钟)。具体实施例方式本发明既涉及[Uc-放射性标记某些化合物的方法，又涉及所得的[UC-放射性标记的化合物。本发明的一个方面涉及[Hc-放射性标记"吩瘗溱"和"吩噢溱样"化合物的方法，所述化合物带有侧基，该侧基独立地为伯絲；阳离子伯亚氛基；仲錄阳离子仲亚氨基；伯亚氨基；或仲亚氨基；该方法通过与又称为[HC三氟曱烷磺酸甲酯的HC三氟甲磺酸甲酯(CF3S020"CH3)反应来进行。该反应(即"C-甲基化)将所述侧基分别转化成相应的[nC甲基-标记的侧基甲基-标记的阳离子仲亚U;甲基-标记的叔氨基；曱基-标记的仲亚氨基；或甲基-标记的阳离子叔亚氨基。本发明的新方法的一个特别优选的实施方案为["C-放射性标记天青(Azure)B(带有侧仲氨基的"吩奮秦"化合物；(未标记的)吩瘗溱化合物或(未标记的)吩瘗溱样化合物的一个实例)以产生[N-甲基-HC亚甲蓝的方法，该方法通过与"C三氟甲磺酸甲酯反应来进行。在另一个优选的实施方案中，该反应在处于1120中的K2C03存在下进行，如例如以下流程图所示。流程图1天青b[n-曱基-Uqi亚甲蓝试剂、反应条件和纯化在一个实施方案中，该反应在合适的布朗斯台德碱(Bronstedbase)存在下进行。合适的布朗斯台德碱的实例包括但不限于碳酸盐和碳酸氢盐，例如碱金属碳酸盐和碳酸氢盐，例如碳酸钠和碳酸钾以及碳酸氢钠和碳酸氢钾，例如碳酸钾(K2COs)。在一个实施方案中，该反应在含水介质中进行。例如，在一个实施方案中，将[HC三氟甲磺酸曱酯导入吩瘗嚷或吩蓬嗪样化合物和(任选地)合适的布朗斯台德碱、例如碳酸钾(k2c03)的水性溶液(或混悬液)中而形成反应混合物。在一个实施方案中，将反应混合物(["C三氟甲磺酸甲酯、吩瘗溱或吩瘗唤样化合物和任选地布朗斯台德碱的混合物)进行混合(例如搅拌)，例如混合(例如搅拌)约1-30分钟(例如约1-10分钟；例如约5分钟)的时间。在一个实施方案中，该反应在环境温度或室温(例如20X:-25'C)下进行。在一个实施方案中，该反应在惰性气氛(例如氩气)下进行。例如，向安装了磁力搅拌棒的充氩气的管形瓶中装入吩瘗溱或吩瘗溱样化合物和K2C03在无菌水中的溶液，随后在轰击(EOB)结束前5分钟放在磁力搅拌器上。然后在紫色溶液中截留[HC三氟甲磺酸甲酯。截留量通常在15分钟后(距EOB)达到最大值(平均为2.6GBq)。然后启动磁力搅拌器并且将该溶液在室温下(例如20"C-25X:)搅拌5分钟，导致吩瘗溱或吩瘗漆样化合物被UC三氟甲磺酸甲酯[UC甲基化。在一个实施方案中，使用离子交换法、例如使用离子交换介质、例如使用阳离子交换法、例如使用阳离子交换介质、例如阳离子交换柱、例如小型的一次性阳离子交换柱纯化所得的[Uc-放射性标记的产物。例如，将该反应混合物转移入阳离子交换柱(固定UC-放射性标记的产物)，然后将其例如用乙醇和无菌水洗涤。洗涤不仅可以除去未反应的原料，而且还可以除去高达98。/。的放射性[Uc副产物。然后，将柱例如用氯化钠溶液、例如无菌0.9%w/v氯化钠溶液洗脱，以便释放["C-放射性标记的产物。合成(和任选地纯化)易于极快地很容易地进行，从轰击(EOB)结束开始，例如在小于60分钟内，例如在小于45分钟内，例如在小于40分钟内，例如在小于35分钟内，例如在10-60分钟内，例如在10-45分钟内，例如在10-40分钟内，例如在10-35分钟内，例如在15-60分钟内，例如在15-45分钟内，例如在15-40分钟内，例如在15-35分钟内，例如在20-60分钟内，例如在20-45分钟内，例如在20-40分钟内，例如在20-35分钟内。预计通过最优化、例如将轰击时间和强度、反应溶剂、反应条件(例如温度)等最优化可以进一步改W成产率和产物纯度。可以使用例如HPLC测定["C-放射性标记的产物(溶液)的放射化学纯度和比活4生。可以例如通过与相应的未标记产物共同进样并且发现二者的保留时间相同来证实uq-放射性标记的产物的身份。在一个实施方案中，该方法提供了大于90%、优选大于95%、优选大于96%、优选大于97%的放射化学纯度。在一个实施方案中，该方法提供了至少2%、优选至少3%、优选至少4%、例如4-10%、例如4-6%的放射化学产率。在一个实施方案中，该方法提供了具有至少0.5GBq//tmol、优选至少1.0GBq//miol、优选至少1.5GBq//tmol的比平均活性的产物。哈噢唤和汾^^漆纟羊化合物本发明涉及UC]-放射性标记"吩瘗溱"和"吩瘗溱样"化合物的方法。这类化合物的特征在于以线性方式稠合在一起的三个6-元环的多环母核，所述的多环母核具有14个环原子，包括确切地为1个或确切地为2个的环杂原子，它们各自独立地选自N、O和S;且其余环原子为C。更具体而言，环原子中的一个独立地为N、O或S;环原子中的另一个独立地为C、N、O或S;且其余环原子为C。没有其它环与该多环母核稠合。在一个实施方案中，所述的多环母核具有14个环原子，包括确切地为1个的选自氮、氧和>5克的环杂原子；且其余环原子为C。更具体而言，环原子中的一个独立地为N、O或S;且其余环原子为C。在一个实施方案中，所述的多环母核具有14个环原子，包括确切地为2个的选自氮、氧和硫的环杂原子；且其余环原子为C。更具体而言，环原子中的一个独立地为N、O或S;环原子中的另一个独立地为N、O或S;且其余环原子为C。三个6-元环以线性方式稠合在一起并且表示为A-环、B-环和C-环，其中B-环为"中间，，环，如以下多环母核的描述所示。确切地为1个或确切地为2个的环杂原子形成B-环的组成部分，但不形成A-环或C-环的组成部分，并且因此位于以下多环母核描述中由散列井号(弁)表示的"中心"位置之一或两者上。#所述的母核确切地具有1个环杂原子。所述的母核确切地具有1个环杂原子，其独立地所述的母核确切地具有1个环杂原子，其独立地所述的母核确切地具有1个环杂原子O。所述的母核确切地具有1个环杂原子N。所述的母核确切地具有1个环杂原子S。所述的母核确切地具有2个环杂原子。在一个实施方案中，在一个实施方案中，选自O、N和S。在一个实施方案中，选自O和N。在一个实施方案中，在一个实施方案中，在一个实施方案中，在一个实施方案中，在一个实施方案中，所述的母核确切地具有2个环杂原子，它们各自独立地选自O、N和S。在一个实施方案中，所述的母核确切地具有2个环杂原子，它们各自独立地选自N和S。在一个实施方案中，所述的母核确切地具有2个环杂原子N和S。在一个实施方案中，所述的母核确切地具有2个环杂原子N和O。在一个实施方案中，所述的母核确切地具有2个环杂原子N和N。在一个实施方案中，所述的母核确切地具有2个环杂原子O和O。在一个实施方案中，所述的母核确切地具有2个环杂原子O和S。在一个实施方案中，所述的母核确切地具有2个环杂原子S和S。多环母核为部分芳族的(即并非所有的环原子均对多环母核的芳族特性有贡献)或完全芳族的(即所有的环原子均对多环母核的芳族特性有贡献)。在一个实施方案中，多环母核为完全芳族的。在一个特别优选的实施方案中，确切地为1或2个的杂原子是N和S(且在本文中称为"吩瘗唤"化合物)喻漆漆。在其它实施方案中，确切地为l或2个的杂原子如本文所定义，但丕iN和S(且在本文中称为"吩瘗溱样"化合物)。这类多环母核的实例有以下化合物这类多环母核的一个实例是吩噢溱:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>oxanthrene蓉蒽phenoxathiine汾镶唤和汾镶唤样化合物带有侧基，其独立地为:伯綠'阳离子伯亚氣基；仲猛；阳离子仲亚氨基；伯亚氣基；或仲亚氨基。本文所用的术语"侧基"是指与吩瘗溱化合物或吩瘗溱样化合物的多环母核的环原子共价连接的基团。例如，侧基丕形成吩瘗^ft合物或吩瘗溱样化合物的多环母核的环的组成部分(即不与之稠合)。伯M侧基为式-NH2的基团。阳离子伯亚氣基侧基为=]^(+)112。仲氨基侧基为式-NHR的基团。阳离子仲亚^J^侧基为-N^HR。伯亚M侧基为式-NH的基团。仲亚氨基侧基为式-NR的基团。因此，在一个实施方案中，侧基独立地选自-NH2、-NHR、=N(+)H2、-N()HR、=]\11和=亂在一个实施方案中，侧基独立地为仲氨基或阳离子仲亚氨基。在一个实施方案中，侧基独立地选自-NHR和-NWHR。"C1曱基放射性标记的侧基在与放射性标记的甲基化试剂[UCI三氟甲磺酸甲酯(CF3S020HCH3);UC三氟曱烷磺酸甲酯)反应后，侧基被转化成相应的["C曱基-标记的侧基。因此，[UC]甲基-放射性标记的吩瘗唤和吩瘗溱样化合物带有独立地为以下基团的侧基甲基-标记的叔氨基；\(+)112)产生相应的["C甲基-标记的阳离子仲亚氨基N(+)H誦("CH3)。仲氨基侧基(-NHR)产生相应的["C甲基-标记的叔氨基-NR-(UCH3)。阳离子仲亚氨基侧基eiNfWHR)产生相应的UC甲基-标记的阳离子叔亚絲N(+)R-(UCH3)。伯亚氨基侧基(=NH)产生相应的["C甲基-标记的仲亚氨基仲亚氨基侧基(-NR)产生相应的[UC甲基-标记的阳离子叔亚氨基下表中概括了侧基向相应的["CI甲基-标记的側基的转化。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>等)选自卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羟基和Cw烷氧基的基团取代。在一个实施方案中，R独立地为d-6烷基。在一个实施方案中，R独立地为Cw烷基。在一个实施方案中，R独立地为-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-iBu、-sBu或-tBu。在一个实施方案中，R独立地为-Me或-Et。在一个实施方案中，R独立地为-Et。在一个实施方案中，R独立地为-Me。另外的取代基除了上述侧基外，吩蓉,或吩嚷,样化合物还任选地带有一个或多个(例如l、2、3、4个等)另外的取代基，所述取代基例如选自絲(-NH2)、甲氨基(-NHMe)、二甲氨基(-NMe2)、乙氨基(-NHEt)、二乙氨基(-NEt2)、亚絲(-NH)、甲基亚氨基^NMe)、乙基亚絲(-NEt)、曱基(-Me)、乙基(-Et)、氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)、碘(-I)、氧代(-O)、羟基(-OH)、絲(-COOH)及其质子化和脱质子化形式。离子、盐和溶剂合物形式此外，吩瘗溱或吩瘗溱样化合物可以为任意离子(例如含有合适的抗衡离子)、盐(例如酸加成盐，例如盐酸盐)或溶剂合物(例如水合物)的形式。例如，氮基(-NH2)可以为HC1加成盐形式-NH2'HC1(或-N(+)H3Cr)。一些优选的吩瘗#^合物在一个实施方案中，吩漆溱或吩瘗臻样化合物为具有下式的化合物其中R1、！^和RS各自独立地为-H或如上文对R所定义的那样；且M"为阴离子(例如为了实现电中性)。在一个实施方案中，RM虫立地如上文对R所定义的那样。在一个实施方案中，-NHR1独立地为-NHMe。在一个实施方案中，-NI^RS独立地为-NH2。在一个实施方案中，-112113独立地为-]\11]\16。在一个实施方案中，-112113独立地为-]\162。在一个实施方案中，M-独立地为离素离子。在一个实施方案中，M-独立地为F、cr、Br-或r。在一个实施方案中，M-独立地为cr、Br-或r。在一个实施方案中，M-独立地为cr。在一个实施方案中，M"独立地为Br-。在一个实施方案中，]vr独立地为r。在一个特别优选的实施方案中，吩瘗溱或吩瘗溱样化合物为天青B(其中画NHRi为-NHMe;-NR2R3为-NMe2;且M为C1)。且所得的[HC-放射性标记的吩瘗嗪或吩噢溱样化合物为[N-甲基-"C亚甲蓝注意到许多化学部分和化合物具有共振特性。可以认为这些种类在两种或多种共振结构之间交替变化或共振。这些不同共振结构中的任意一种可以用于准确代表所述的种类。通常，但并非毫无例外地，在能量上最具稳定性的共振被用于描述所述种类。正如本领域技术人员可以理解的，本文所示的结构经常为许多可能的共振结构之一，其可以以图示描勤目同化合物。如本文所用的那样并且另有说明除外，对一种结构的提及应认为是对所有可能的相应共振结构的提及。共振结构<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>例如，就天青B而言，存在许多共振结构，包括如下所示的结构。它们各自等同地代表相同的化合物。一些具体实例吩瘗噪和汾瘗溱样化合物的一些具体实例包括但不限于以下化合物放射性标记的曱基化试剂HC1三氟甲磺酸甲酯的制备本发明的方法使用甲基化试剂["c三氟甲磺酸甲酯(CF3S020-"CH3),其也称为["C三氟曱烷磺酸甲酯。注意到HC曱基碘不仅在亲核取代(SN2)反应如N-、O-和S-甲基化过程中AA应最快的甲基卣化物(例如，参见BoIton,2001)，而且其还被视为制备"C-放射性示踪物最常用的标记试剂(例如，参见Nagren等，1995)。然而，将[UC甲基哄用作天青B的曱基化试剂的尝试已经证实不能令人满意，其导致极低的放射性产率和放射化学纯度最高放射化学产率低于0.5%。-放射性标记吩瘗溱化合物或吩噢溱样化合物的方法进一步包括(5)三氟曱磺酸酯形成的早期步骤。在一个实施方案中，所述方法进一步包括(4)碘化和(5)三氟甲磺酸酯形成的早期步骤。23在一个实施方案中，所述方法进一步包括(3)中和、(4)硤化和(5)三氟曱磺酸酯形成的早期步骤。在一个实施方案中，所述方法进一步包括(2)甲醇化物阴离子形成、(3)中和、(4)碘化和(5)三氟甲磺酸酯形成的早期步骤。在一个实施方案中，所述方法进一步包括(l)照射、(2)甲醇化物阴离子形成、(3)中和、(4)碘化和(5)三氟甲磺酸酯形成的早期步骤。自动化在一个实施方案中，["C-放射性标记吩瘗溱化合物或吩噢溱样化合物的方法是部分或完全自动化的。在一个实施方案中，所述方法是完全自动化的。可以使用众所周知的仪器和技术使所述方法自动化。Ucl-放射性标记的吩瘙唤化合物或吩噢唤样化合物本发明的一个方面涉及通过本文所述的方法获得的或可通过本文所述的方法获得的[UC-放射性标记的吩噢溱和吩瘗溱样化合物。本发明的一个方面涉及如本文所述的UC-放射性标记的吩噢溱和吩嚷溱样化合物。在一个实施方案中，所述的化合物为具有下式的[HC卜方文射性标记的吩瘗溱化合物，其中R1、R2、RS和M—如本文所定义在一个实施方案中，-NHR1独立地为-NHMe。在一个实施方案中，^112113独立地为-]\112。在一个实施方案中，-NI^RS独立地为-NHMe,在一个实施方案中，^112113独立地为-~]\162。在一个实施方案中，M-独立地为卣素离子。在一个实施方案中，M-独立地为cr。N-R、S+NIR，在一个特别优选的实施方案中，所述的化合物为[N-甲基-"C]亚甲蓝:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>组合物本发明的一个方面涉及包含如本文所述的[HCI-放射性标记的吩噻嗪和吩瘗-秦样化合物的组合物。本发明的一个方面涉及包含通过本文所述的方法获得的或可通过本文所述的方法获得的Hcl-放射性标记的吩瘗溱和吩瘗溱样化合物的组合物。在一个实施方案中，该组合物进一步包含药学上可接受的载体。成像方法
技术领域：
：本发明的一个方面涉及(例如PET)成4象方法，该方法^吏用如本文所述的[Uc-放射性标记的吩漆溱或吩漆溱样化合物。本发明的一个方面涉及(例如PET)成像方法，该方法使用通过本文所述的方法获得的或可通过本文所述的方法获得的[nC-放射性标记的吩噻-秦或吩蓉溱样化合物。本发明的一个方面涉及(例如PET)成1象方法，该方法包括本文所述的[UC-放射性标记吩噻嗪或吩塞溱样化合物的方法的步骤作为另外的在先在一个实施方案中，成像方法包括以下步骤(i)将[HC-放射性标记的吩噢溱或吩瘗嗪样化合物引入受试者；(ii)对受试者(例如部分、整体)成像。在一个实施方案中，(ii)对受试者成像的步骤为(ii)确定["C-放射性标记的吩瘗溱或吩瘗溱样化合物在受试者(例如部分、整体)内存在和/或位置和/或量的步骤。PET成像方法是众所周知的。例如，参见Czernin等，2002;Goh等,2003;VanHeertum等，2003;Fowler等，1999;Kennedy等，1997。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>例如，在一个实施方案中，该方法为包括以下步骤的PET成像方法(i)使用权利要求1至45中任意一项所述的方法制备[UC-放射性标记的汾漆唤或汾噢唤样化合物；(ii)将所述化合物引入受试者；和(iii)对受试者(例如部分、整体)进行PET成像。医疗方法
技术领域：
：本发明的一个方面涉及如本文所述的["C]-放射性标记的吩噻嗪或吩瘗唤样化合物，其用在通过疗法治疗人或动物体(例如疾病情况)的方法中。本发明的一个方面涉及通过本文所述的方法获得的或可通过本文所述的方法获得的[Uc-放射性标记的吩瘗溱或吩噢溱样化合物，其用在通过疗法治疗人或动物体(例如疾病情况)的方法中。本发明的一个方面涉及如本文所述的HC-放射性标记的吩噻嗪或吩瘗溱样化合物在制备用于治疗疾病情况的药物中的用途。本发明的一个方面涉及通过本文所述的方法获得的或可通过本文所述的方法获得的["C-放射性标记的吩瘗嗪或吩噻溱样化合物在制备用于治疗疾病情况的药物中的用途。本发明的一个方面涉及如本文所述的[HC-放射性标记吩漆嗪或吩瘗-秦样化合物的方法作为制备用于治疗疾病情况的药物的方法的组成部分的用途。本发明的一个方面涉及制备用于治疗疾病情况的药物的方法，该方法包括如本文所述的[UC-放射性标记吩瘗溱或吩蓉溱样化合物的步骤。本发明的一个方面涉及如下(i)和(ii)在制备用于治疗疾病情况的药物中的用途(i)如本文所述的(未标记的)吩瘗唤化合物或(未标记的)吩嚷溱样化合物；和(ii)UC三氟甲磺酸甲酯(CF3S02()UCH3)。本发明的一个方面涉及治疗患者疾病情况的方法，该方法包括对所述患者施用治疗有效量的如本文所述的[Hc-放射性标记的吩瘗噪或吩瘗噪样化合物。本发明的一个方面涉及治疗患者疾病情况的方法，该方法包括对所述患者施用治疗有效量的通过本文所述的方法获得的或可通过本文所述的方法获得的["ci-放射性标记的吩瘗溱或吩瘗溱样化合物。本发明的一个方面涉及治疗患者疾病情况的方法，该方法包括对所述患者施用治疗有效量的[UC卜放射性标记的汾噢溱或吩噢溱样化合物，并且该方法包括如本文所述的[uq-放射性标记吩噻溱或吩噻溱样化合物的方法的步骤作为另外的在先步骤。在一个实施方案中，所述的疾病情况为皮肤癌。在一个实施方案中，所述的疾病情况为黑素瘤。在一个实施方案中，所述的疾病情况为tau蛋白病。在一个实施方案中，所述的疾病情况为阿尔茨海默病(AD)。tau蛋白病如Wischik等，2002中所述，本文所述类型的标记的吩瘗溱和吩噢溱样化合物可以与"双股螺旋形细丝"(PHFs)结合并且可用作tau聚集物的配体。因此，这类化合物可以用在标记聚集的PHFtau的方法中，例如，目的在于诊断或预测tau蛋白病如阿尔茨海默病(AD)。值得注意的是，tau蛋白(及其异常功能或加工)可能在其中发挥作用的并不仅仅是阿尔茨海默病。神经变性疾病如皮-尼病和进行性核上麻痹(PSP)的发病机制似乎与病理性截断的tau聚集物分别在齿状回和新皮质的星形锥体细胞中蓄积有关。其它的痴呆包括额颞叶痴呆(frontotemporaldementia,FTD);与第17条染色体相关的帕金森综合征(FTDP-17);脱抑制-痴呆-帕金森综合征-肌萎缩复合体(DDPAC);苍白球-脑桥-黑质变性(PPND);Guam-ALS综合征；苍白球-黑质-底丘脑核变性(pallido-nigro誦luysiandegeneration,PNLD);皮质基底节变性(CBD)等(例如，参见Wischik等，2000,尤其是其中的表5.1)。这些疾病中的每一种均主要或部分以异常tau聚集为特征，其在本文中被称为"tau蛋白病，，。特别地，所述的化合物可用于评价例如可能被认为患有任意一种上述疾病的受试者的与tau蛋白病相关的神经元纤维变性。i食断或预测方法
技术领域：
：本发明的一个方面涉及如本文所述的[Uc-放射性标记的吩噢嗪或吩瘗溱样化合物，其用在对人或动物体实施的诊断或预测方法(例如疾病情况的诊断或预测方法)中。本发明的一个方面涉及通过本文所述的方法获得的或可通过本文所述的方法获得的[UCI-放射性标记的吩瘗溱或吩瘗溱样化合物，其用在对人或动物体实施的诊断或预测方法(例如疾病情况的诊断或预测方法)中。本发明的一个方面涉及诊断或预测方法(例如疾病情况的诊断或预测方法)，该方法使用如本文所述的[Hc-放射性标记的吩噻嗪或吩瘗溱样化合物。本发明的一个方面涉及诊断或预测方法(例如疾病情况的诊断或预测方法)，该方法使用通过本文所述的方法获得的或可通过本文所述的方法获得的[Hci-放射性标记的吩嚷溱或吩瘗溱样化合物。本发明的一个方面涉及诊断或预测方法(例如疾病情况的诊断或预测方法)，该方法使用如本文所述的[HC-放射性标记的吩噻溱或吩噢溱样化合物，并且该方法包括如本文所述的[Uc]-放射性标记吩瘗溱或吩瘗溱样化合物的方法的步骤作为另外的在先步骤。本发明的一个方面涉及如本文所述的["C-放射性标记的吩噻溱或吩噻噪样化合物在制备用于诊断或预测疾病情况的药物(例如诊断或预测试剂)中的用途。本发明的一个方面涉及通过本文所述的方法获得的或可通过本文所述的方法获得的["C-放射性标记的吩瘗溱或吩噻溱样化合物在制备用于诊断或预测疾病情况的药物(例如诊断或预测试剂)中的用途。本发明的一个方面涉及如本文所述的[HC-放射性标记吩噻溱或吩噻噪样化合物的方法作为制备适于用在诊断或预测方法(例如疾病情况的诊断或预测方法)中的诊断或预测试剂的方法的組成部分的用途。本发明的一个方面涉及制备用于i貪断或预测(例如疾病情况的诊断或预测)的药物的方法，该方法包括如本文所述的"C-放射性标记吩噻嗪或吩瘗唤样化合物的步骤。本发明的一个方面涉及如下(i)和(ii)在制备用于诊断或预测疾病情况的药物(例如诊断或预测试剂)中(例如在其制备方法中)的用途(i)如本文所述的(未标记的)吩蓉溱化合物或(未标记的)吩塞噪样化合物j和(ii)["C三氟甲磺酸甲酯(CF3S020"CH3)。在一个实施方案中，所述的疾病情况为tau蛋白病。在一个实施方案中，所述的疾病情况为阿尔茨海默病(AD)。在一个实施方案中，所述的诊断或预测方法将确定受试者的AD状态。在一个实施方案中，所述的诊断或预测方法包括如本文所述的HC]-放射性标记吩瘗溱或吩瘗溱样化合物的方法的步骤作为另外的在先步骤。在一个实施方案中，所述的诊断或预测方法包括以下步骤(i)将[Uc-放射性标记的吩瘗溱或吩瘗噪样化合物引入受试者；(ii)测定"C-放射性标记的吩塞唤或吩瘗嗪样化合物在受试者体内的存在和/或位置和/或量；(iii)将(ii)中所进行的测定的结果与受试者的疾病情况相关联。在一个实施方案中，在如本文所述的UC卜^L射性标记吩噢溱或吩嚷溱样化合物的方法后，进行以下另外的步骤(i)将[uq-放射性标记的吩瘗溱或吩瘗溱样化合物引入受试者；(ii)测定["C-放射性标记的吩瘗溱或吩瘗噪样化合物在受试者体内的存在和/或位置和/或量；(Hi)将(ii)中所进行的测定的结果与受试者的疾病情况相关联。例如，在一个实施方案中，tau蛋白病的诊断或预测方法包括以下步骤(i)将[uc-放射性标记的吩瘗溱或吩噢溱样化合物引入受试者；(ii)测定与受试者脑中聚集的PHFtau结合的HC-放射性标记的吩瘗溱或吩塞溱样化合物的存在和/或量；(iii)将(ii)中所进行的测定的结果与受试者的tau蛋白病(例如AD)状态相关联。在一个实施方案中，在如本文所述的[nc卜放射性标记吩盡溱或吩漆唤样化合物的方法后，进行以下另外的步骤(i)将Uc-放射性标记的吩漆溱或吩瘗唤样化合物引入受试者；(ii)测定与受试者脑中聚集的PHFtau结合的[Uci-放射性标记的吩噢溱或吩瘗溱样化合物的存在和/或量；(iii)将(ii)中所进行的测定的结果与受试者的tau蛋白病(例如AD)状态相关联。治疗在治疗病情的上下文中，本文所用的术语"治疗"一般涉及对人或对动物(例如在兽医应用中)的治疗和疗法，其中获得了一些所需的治疗作用，例如抑制病情JU艮，并且包括减^^速度、使发展速度停止、使病情消退、改善病情和治愈病情。还包括作为预防措施的治疗(即预防、防止)。本文所用的术语"治疗有效量"涉及活性化合物或包括活性化合物的物质、组合物或剂型的量，当按照所需治疗方案进行施用时其可有效地产生与合理的有益作用/风险比相称的一些所需的治疗作用。术语"治疗"包括组合治疗和疗法，其中两种或更多种治疗或疗法被例如依次或同时组合使用。治疗和疗法的实例包括但不限于化疗(施用活性剂，包括例如药物、抗体(例如在免疫疗法中)、前体药物(例如在光动力疗法、GDEPT、ADEPT中等)；手术；放疗；和基因疗法。施用途径可以通过任意便利的施用途径对受试者/患者施用[Hc-放射性标记的吩漆溱或吩嚷溱样化合物或包含它的药物组合物，无论是全身施用/外周施用还是局部施用(即在所需作用的部位施用)均可。施用途径包括但不限于口服(例如通过才mv);口含；舌下；透皮(包括例如通过贴剂、》更膏剂等)；穿粘膜(包括例如通过贴剂、-更膏剂等)；鼻内(例如通过鼻腔喷雾剂)；目艮(例如通过滴眼剂)；肺(例如通过吸入或^y^疗法，使用例如气雾剂，例如通过口或鼻)；直肠(例如通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如通过阴道栓)；胃肠外，例如通过注射，包括皮下、真皮内、肌内、静乐K内、动乐K内、心内、鞘内、脊柱内、嚢内、嚢下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内(包括例如管内(intracatheter)注射入脑)；植入长效制剂或贮库制剂，例如皮下或肌内植入。受试者/患者受试者/患者可以是动物、哺乳动物、有胎盘类哺乳动物、有袋类动物(例如袋鼠、袋熊)、单孔类动物(例如鸭嘴兽)、啮齿类动物(例如豚鼠、仑鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、兔类动物(例如兔)、鸟类(例如鸟)、犬科动物(例如犬)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、猪类(例如猪)、羊类(例如绵羊)、牛类(例如奶牛)、灵长类、猿猴类(例如猴或猿)、猴类(例如狨猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。此外，所述的受试者/患者可以为其任意发育形式，例如胎儿。在一个优选的实施方案中，所述的受试者/患者为人。制剂尽管可能单独使用(例如施用)[HC-放射性标记的吩嚷溱或吩噢唤样化合物，但是经常优选将其制成制剂。本发明的一个方面涉及包含通过本文所述的方法获得的或可通过本文所述的方法获得的[UCI-放射性标记的吩噻嚷和吩噻溱样化合物以及载体的组合物。本发明的一个方面涉及包含如本文所述的[nqh放射性标记的吩噢溱和吩瘗溱样化合物以及载体的组合物。在一个实施方案中，所述组合物为包含如本文所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物(例如制剂、制品、药剂)。在一个实施方案中，所述组合物为一种药物組合物，其包含至少一种如本文所述的化合物以及本领域技术人员众所周知的一种或多种其它药学上可接受的成分，包括但不限于药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、緩冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如湿润剂)、掩蔽剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。在一个实施方案中，所述组合物进一步包含其它活性剂，例如其它治疗剂或预防剂。合适的载体、稀释剂、赋形剂等可以在标准药学教科书中找到。例如，参见HandbookofPharmaceuticalAdditives,第2版(M.Ash和I.Ash编辑)，2001(SynapseInformationResources,Inc.,Endicott,NewYork,USA);Remington'sPharmaceuticalSciences,第20版,pub.Lippincott，Williams&Wilkins,2000;和HandbookofPharmaceuticalExcipients,第2版，1994。本发明的另一个方面涉及制备药物组合物的方法，其包括将至少一种如本文所述的HC-放射性标记的吩噻溱或吩噻噪样化合物与本领域技术人员众所周知的一种或多种其它药学上可接受的成分例如载体、稀释剂、赋形剂等混合。如果配制成离散单元(例如片剂等)，则每个单元含有预定量(剂量)的活性化合物。本文所用的术语"药学上可接受的"涉及在健康医学判断范围内适用于接触所述受试者(例如人)的组织、但没有过度毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症、与合理的有益作用/风险比相称的化合物、成分、物质、组合物、剂型等。各载体、稀释剂、赋形剂等也必须是"可接受的，，，其含义是与制剂中的其它组分相容。可以通过制药领域众所周知的任意方法制备制剂。这类方法包括将活性化合物与构成一种或多种辅助成分的载体合并在一起的步骤。一般而言，通过将活性化合物与载体(例如液体载体、固体细粉载体等)均匀和紧密地合并在一起且如果需要，然后使产物成形来制备制剂。可以将制剂配制成提供快速释放或緩慢释放；立即释放、延迟释放、定时释放或持续^^;^;或其组合。适合于胃肠外施用(例如通过注射进行胃肠外施用)的制剂包括水性或非水性的、等张的、无热原的、无菌液体(例如溶液、混悬液)，其中活性成分被溶解、混悬或以其它方式提供(例如在脂质体或其它微粒中)。这类液体还可以含有其它药学上可接受的成分，如抗氧化剂、緩沖剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、助悬剂、增稠剂和使制剂与预期接受者的血液(或其它相关体液)等张的溶质。赋形剂的实例包括例如水、醇、二醇、甘油、植物油等。用于这类制剂的合适的等张载体的实例包括氯化钠注射液、林格氏液或乳酸林格氏注射液。通常，活性成分在液体中的浓度为约lng/ml至约10#g/ml，例如约10ng/ml至约l/*g/ml。制剂可以存在于单元剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿和小瓶，并且可以以冷冻干燥(冻干)的状态贮存，其仅需在使用前即刻加入无菌液体载体例如注射用水即可使用。临时注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。剂量本领域技术人员可以理解的是，活性化合物和包含活性化合物的组合物的适当剂量可以因患者而异。确定最佳剂量一般包括平衡治疗有益作用的水平与任何风险或有害副作用。选择的剂量水平取决于多种因素，包括但不限于具体化合物的活性、施用途径、施用时间、化合物的排泄速率、治疗持续时间、组合4吏用的其它药物、化合物和/或物质、病情的严重程度以及患者的种类、性别、年龄、体重、总体健康状况和既往医疗史。化合物的量和施用途径最终由医师、兽医或临床医师慎重决定，但是一般而言，所选择的剂量应在作用部位达到可产生所需作用、但不会导致重大有害或不良副作用的局部浓度。在整个治疗过程中，所逸沲用可以以一个剂量、连续或间断地(例如以适当时间间隔施用的分剂量)来实现。确定最有效的施用手段和剂量的方法是本领域寺支术人员众所周知的，并且将随用于疗法的制剂、疗法目的、所治疗的靶细胞和所治疗的受试者的不同而改变。可以用治疗医师、兽医或临床医师选择的剂量水平和模式进行单次或多次施用。一般而言，活性化合物的合适剂量在约100ng至约25mg(更通常地约lpg至约10mg)/千克受试者体重/天的范围内。如果活性化合物为盐、酯、酰胺、前体药物等，则所施用的量基于母体化合物进行计算，从而所用的实际重量成比例增加。实施例提供以下实施例仅用于对本发明进行举例说明，而不用来限定如本文所述的本发明的范围。化学物质和溶剂除非另有说明，否则所有试剂均购自Sigma-Aldrich且不需进一步纯化直接使用。按照标准操作步骤将所用的所有溶剂纯化并脱气。分析方法标记的化合物的所有分析均用GynkothekHPLC系统(P580泵)和与BIOSCANNal检测器(B-FC-3200)串联的可变波长UV/VIS检测器(在664nm下)进行。4吏用PhenomenexLunaC-18柱(150x3.0mm,粒径5/tm)操作HPLC系统。通过将0.75%乙酸和0.25%甲磺^入到HPLC级乙腈和蒸馏水的混合物(1:4)中制备洗脱液。将洗脱液过滤并在使用前用氦脱气。将流速设定在1ml/分钟。三氟甲磺酸4Mi的制备按照Jewett，1992所述的方法制备三氟甲磺酸银(三氟甲烷磺酸银)柱。将粗三氟曱磺酸银(1.0g)和Graphpac-GC80/100(2.0g，Alltech)研磨成均匀混合物。用所述混合物在中心区疏松填充(10cm长)空不锈钢HPLCC-18Luna柱(250x3mm)，为了束縛填充物质，然后在填柱的两端装上玻璃棉。在第一次反应前，将柱插入管形炉(Carbolite炉)并且在300n、氩气流下调节30分钟。"C1二氧化絲射合成利用"N(p，a)"C核反应通过对气体混合物(98%N2,2%02)进行质子轰击制备"C二氧化碳。将气体靶标加压至270psi(1.9MPa)，在苏格兰阿柏丁的JohnMallardScottishP.E.T.Centre用CTIRDS-111回旋加速器所产生的11MeV质子进行照射。通常使用用27/tA束流进行照射10分钟。『"C1曱M放射合成按照常规的氢化铝锂(LAH)/氢碘酸(HI)法(例如，参见Crouzel等，1987)制备[UC甲M。在"轰击结束"(EOB)时，将["C二氧化碳从处于氦气流中的靶标转移至遥控的自动化["C甲基碘组件中，在其中使它通入200/d冷却的0.1MLAH的四氢呋喃(THF)溶液。使[Hq二氧化碳与LAH反应，生成[UC甲醇化物阴离子。然后将第一个反应容器加热至130r以蒸发溶剂。在完全蒸发THF后，将反应容器的内含物冷却至0'C并加入lml10。/o磷酸以合成[Uci甲醇。然后将HC]甲醇蒸馏入含有氢硪酸(HI)的第二个容器中。将第二个反应容器加热至135C以产生平均4.8GBq的[uq曱基哄。平均比活性为780GBq/mmol。HC1三氟甲磺酸曱酯放射合成按照Jewett，1992所述的方法制备[UC三氟甲磺酸甲酯(["C三氟曱烷磺酸甲酯)。在氦气流中，使[UC甲M通过与"C甲基碘组件串联的三氟甲磺酸银graphpac柱。将该柱插入在加0"C下操作的管形炉中，从而合成了平均2.0GBq的["C三氟甲磺酸甲酯。『N-曱基-"Cl亚甲蓝放射合成使用[HC三氟甲磺酸曱酯由天青B制备N-甲基-"C亚甲蓝。在含有天青B(lmg，3.27;tinol)和碳酸钾(K2C03)(20mg,144.72pmol)在1.5mL蒸馏水中的溶液的反应容器中截留UCI三氟曱磺酸曱酯。在收集["C1三氟曱磺酸曱酯后，将溶液在室温下(RT,20匸)搅拌5分钟。将溶液转移至阳离子交换柱(Waters，Sep-PakAccellPlusCM)上，用5ml乙醇和15ml蒸馏水洗涤。然后用10ml无菌0.9%w/v氯化钠溶液洗脱该柱，得到[N-曱基-HC亚曱蓝。通过HPLC测定最终溶液的放射化学纯度和比活，性。通过与商购亚甲蓝样品共同进行证实了放射性标记的产物的身份。UV-色谱图中的保留时间与放射性色谱图中的[N-曱基-UC亚甲蓝的保留时间相同。在所有情况下，基于[UC曱基硤以平均4-6%的放射化学产率获得了放射化学纯度大于97。/。的[N-甲基-Uc亚甲蓝。平均比活性为1.5GBq/拜o1。分析型HPLC显示产物的放射化学纯度〉97。/。，放射化学产率为4-6%，并且在7.8分钟的相同保留时间时与商购亚甲蓝样品共同洗脱(参见图2)。平均而言，正如UV检测光镨所测定的那样，在产物洗涤物中发现仅有7-10#g/ml的天青B。从EOB开始的总合成时间为35分钟。上文已经描述了本发明的原理、优选实施方案和操作方式。然而，不应将本发明曲解为仅限于所述的特定实施方案。而应将上述实施方案看作非限制性的举例说明，并且应当理解的是，本领域技术人员可以在不脱离所附权利要求所定义的本发明范围的情况下对那些实施方案进行改变。参考文献上文引述了许多专利和出版物，目的在于更完整地描述和披露本发明和本发明所涉及领域的状态。下文提供了这些参考文献的完整引述。将这些参考文献的全部内容引入本发明的公开内容作为参考，其引用程度将如同将每篇参考文献具体地和逐一地引入作为参考。BoltonR，2001,"同位素甲基化"J.LabelledComp.Radio由rm.,第44巻，第701-736页。GancerResearchUKWebsite,http:y7www.cancerresearchuk.org/aboutcancer/specificcancers/15216。CrouzelC，L益ngstr6hB，PikeVW，CoenenH,1987，"对["C曱J^fe实际生产的建议"ApdI.Radiat.Isot.,第38巻，第601-603页。CzerninJ等，2002，"正电子发射断层扫描目前和未来的应用"AnnualReviewofMedicine,第53巻，第89-112页。FowlerJS等，1999，"PET和药物研究与开发"JournalofNuclearMedicine,第40巻，第7期，第1154-1163页。GohASW等，2003，"临床正电子发射断层成像-目前的应用"A肌alsAcademyofMedicineSingapore,第32巻,第4期,第507-517页。IwataR,PascaliC，BogniA，MiyakeY，YanaiK，IdoT,2001,"由["C三氟曱磺酸甲酯自动化制备[UC雷氯必利的简单环法，，Appl.Radiat.Isot.,第55巻，第17-22页。JewettDM,1992,""C三氟曱磺酸甲酯的简单合成"AddI.Rad.Isot.,第43巻，第1383-1385页。KennedySH等，1997,"情感障碍中的功能性神经成像综述正电子发射断层扫描术和抑郁症"CanadianJournalofPsychiatry-RevueCanadiennedePsvchiatrie,第42巻,笫5期，第467-475页。LinkEM，BlowerPJ,CostaDC，LaneDM，LuiD,BrownRSD，EIIPJ，SpittleMF，1998，"用放射性碘化的亚甲蓝早期检测黑素瘤转移"Eur.J.Nucl.Med.,第25巻，第1322-1329页。LundkvistC，SandellJ,NigrenK，PikeVW,HalldinC，1998,"通过寸吏用MDL和["CI3-CIT-FE进行改进合成"J.LabelledComp.Radiopharm.,第41巻，第545-556页。NigrenK,HalldinC，1998，"用[Uc三氟甲磺酸甲酯进行酰胺和硫醇官能团的曱基化，以UCNMSP、[UC氟马西尼和[HC曱硫氨酸为例"iLabelledComp.Radiopharm"笫41巻，第831-841页。NigrenK,MiillerL,HalldinC，SwahnCG，LehikoinenP,1995,"通过j吏用[HC三氟甲磺酸甲酯对一些常用的PET放射性配体进行改进合成"Nucl.Med.Biol.,第22巻，第235-239页。PottsAM,1964,"葡萄膜色素与多环化合物的反应"Invest.Oothmol.Visual.Sci.,第3巻，第405-416页。VanHeertumRL等，2003，"痴呆评价中的正电子发射断层扫描术和单光子发射计算化断层扫描术脑成像"SeminarsinNuclearMedicine.第33巻，第l期，第77-85页。Wischik等，2000，"阿尔茨海默病的神经生物学"TheMolecularandCellularNeurobiologySeries,Dawbarn等编l辱，(BiosScientificPublishers,Oxford)。Wischik等，2002,"神经原纤维标记"2002年9月26日公开的公开号为WO02/075318的国际(PCT)专利申请。权利要求1.如下(i)和(ii)在制备用于治疗皮肤癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿尔茨海默病)的药物中的用途(i)吩噻嗪化合物或吩噻嗪样化合物，其中所述的化合物具有以线性方式稠合在一起且表示为A-环、B-环和C-环的三个6-元环的多环母核，其中B-环为“中间”环；所述的多环母核是部分-芳族或完全-芳族的；所述的多环母核具有14个环原子，包括确切地为1个或确切地为2个的环杂原子，它们各自独立地选自N、O和S；所述环原子中的其余环原子为C；所述确切地为1个或确切地为2个的环杂原子形成B-环的组成部分，但不形成A-环或C-环的组成部分，并且因此位于以下多环母核描述中由散列井号(#)表示的“中心”位置之一或两者上id="icf0001"file="S2007101666344C00011.gif"wi="34"he="20"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>所述的化合物带有与所述多环母核的环原子共价连接的侧基；所述的侧基独立地为伯氨基；阳离子伯亚氨基；仲氨基；阳离子仲亚氨基；伯亚氨基；或仲亚氨基；和(ii)[11C]三氟甲磺酸甲酯(CF3SO2O11CH3)。2.如下(i)和(ii)在制备用于诊断或预测皮肤癌(例如黑素瘤)或tau蛋白病(例如阿尔茨海默病)的药物(例如诊断或预测试剂)中的用途(i)吩瘗溱化合物或吩蓉溱样化合物，其中所述的化合物具有以线性方式稠合在一起且表示为A-环、B-环和C-环的三个6-元环的多环母核，其中B-环为"中间"环；所述的多环母核是部分-芳族或完全-芳族的；所述的多环母核具有14个环原子，包括确切地为1个或确切地为2个的环杂原子，它们各自独立地选自N、O和S;所述环原子中的其余环原子为C;所述确切地为1个或确切地为2个的环杂原子形成B-环的组成部分，但不形成A-环或C-环的组成部分，并且因此位于以下多环母核描述中由散列井号(#)表示的"中心"位置之一或两者上所述的化合物带有与所述多环母核的环原子共价连接的侧基;所述的侧基独立地为阳离子伯亚氛基；仲錄阳离子仲亚氨基；伯亚氨基；或仲亚氮基；和(ii)[UC三氟甲磺酸曱酯(CF3S020"CH3)。全文摘要本发明涉及[¹¹C]-放射性标记吩噻嗪和吩噻嗪样化合物的方法，所述化合物带有侧基(其为伯氨基；阳离子伯亚氨基；仲氨基；阳离子仲亚氨基；伯亚氨基；或仲亚氨基)，该方法通过与也称为[¹¹C]三氟甲烷磺酸甲酯的[¹¹C]三氟甲磺酸甲酯(CF₃SO₂O¹¹CH₃)反应来实现。该反应将所述侧基转化成[¹¹C]甲基-标记的侧基。所得的[¹¹C]-放射性标记产物是有用的，例如，作为体内正电子发射断层扫描术(PET)示踪物，例如，用于患有黑素瘤、最严重形式的皮肤癌和tau蛋白病(例如阿尔茨海默病)的患者。本发明还涉及所得的[¹¹C]-放射性标记的产物、包含它们的组合物、它们在(例如PET)成像方法中的用途、它们在医疗和诊断方法中的用途等。文档编号A61K51/04GK101172162SQ20071016663公开日2008年5月7日申请日期2004年9月27日优先权日2003年9月29日发明者A·E·韦尔奇,L·F·施魏格尔,P·F·夏普,S·A·克拉布申请人:阿伯丁大学董事会