专利名称：油茶皂苷控释片的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种以油茶皂苷为主要活性成分的控释片的制备方法。
背景技术：
油茶皂苷具有降血脂、抗渗消炎、化痰止咳、镇痛、抗菌、抗癌等许 多生物活性，能够减少异丙肾上腺素造成的的心肌损伤，有对在体的药理
性缺血预适应作用[黄起壬等，N0介导的油茶皂甙对在体大鼠的药理性缺 血预适应作用，中草药，2001， 32 (1):44-47]，可抑制热应激诱导内皮细 胞与白细胞黏附的增加[黄起壬等，热应激诱导内皮细胞与白细胞黏附及油 茶皂苷的拮抗作用，中国药理学通报，2005， 21 (9): 1092-1095],对缺氧 一复氧诱导的人脐静脉内皮细胞损伤有保护作用，能抑制缺氧/复氧损伤 的内皮细胞与单核细胞的黏附[黄起壬等，油茶皂苷C对脐静脉内皮细胞缺 氧及复氧损伤时的影响，中国临床康复，2004,8 ( 11 ): 2048-2050]，具有 抗心肌缺血，抗心律失常，改善心肌缺血损伤效果，具有降低胆固醇含量， 预防心血管疾病等功效[Lai ZF， et al, Effects of sasanquasaponin on ischemia and reperfUsion injury in mouse hearts. J. Pharm. Sci. 94(3):313-324; 2004; Lai ZF， et al. Pharmacological studies on sasanquqsaponin, an herbal effective component isolated from sasanque ca没ellia oleifera abel. Ching Felix M. ed: Chinese Herbal Drug Research Trends, pi47-171 ; 2007]。然而，油茶皂苷的 半衰期很短，尚不能满足长期用药的临床需求。为了解决油茶皂苷的半衰 期很短，达到减少服药次数、降低毒副作用、提高生物利用度的目的，以 油茶皂苷为主药，研制油茶皂苷控释片将是比较好的解决办法
发明内容
本发明所要解决的技术问题提供一种油茶皂苷控释片的制备方法，该 方法制备的油茶皂苷控释片释药曲线符合零级方程，能够减少油茶皂苷的 服用次数、降低毒副作用、提高生物利用度。
本发明的技术方案 一种油茶皂苷控释片的制备方法，包括下列步骤:
a. 将油茶皂苷、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠和壳聚糖混合均句，其
中油茶皂苷羟丙基甲基纤维素海藻酸钠壳聚糖的质量比为(60-400 ) : ( 5 ~60) : (5~ 60 ) : ( 5 - 60 );
b. 向步骤a制备的混合粉体中加入乙醇溶液润湿制软材，其中乙醇溶 液的体积浓度为50~98%，混合粉体(g):乙醇溶液的体积(mL)为1: 0. 2 ~ 0. 5;
c. 将步骤b制备的软材在40 6(TC下干燥0.5 5小时，然后冷却至 室温；
d. 用60~65目筛筛去步骤c制备的干燥物中的细粉，再过18 22目 筛，进行整粒；
e. 最后压片即得所述油茶皂苷控释片。
步骤a釆用等量递加法将油茶皂苷、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素 和乳糖混合均勻，即将量大的成分研细，以饱和研砵的内壁，倒出，加入 量小的成分研细后，加入等量其他细粉混勾，如此倍量递增混合至全部混 匀，再过20目筛5~20次。
发明的有益结果本发明制备的油茶皂苷控释片在水中3、 6、 12h的释 放度分别为20~40%、 45~75%、 >75%,本发明制备的油茶皂苷控释片体外 释药曲线符合零级方程，本发明能够
a. 能够减少油茶皂苷的服用量，与非控释剂相比，本发明控释剂欲达到 同样效果的情况下，相差一个浓度级。
b. 降低毒副作用，与非控释剂相比，控释剂可以明显减少副作用，减 少极大剂量(为有效浓度的500倍以上)投药引起的动物死亡率。
c. 提高生物利用度，同样的浓度下，油茶皂甙控释剂对抗缺血引起的心律失常效果比非控释剂要好。
下面通过实施例对本发明进一步详细描述， 一种油茶皂苷控释片的制
备方法，包括下列步骤
a. 将油茶皂苷、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠和壳聚糖混合均勻，其
中油茶皂苷羟丙基甲基纤维素海藻酸钠壳聚糖的质量比为(60 ~ 400 ): ( 5 - 60 ): ( 5 ~ 60 ): ( 5 - 60 );釆用等量递加法将油茶皂苷、羟 丙基甲基纤维素、乙基纤维素和乳糖混合均勾效果较好，即将量大的成分 研细，以饱和研砵的内壁，倒出，加入量小的成分研细后，加入等量其他 细粉混匀，如此倍量递增混合至全部混匀，再过20目筛5~20次。
b. 向步骤a制备的混合粉体中加入乙醇溶液润湿制软材，其中乙醇溶 液的体积浓度为50~98%,混合粉体(g):乙醇溶液的体积(mL)为1: 0. 2 ~ 0. 5;
c. 将步骤b制备的软材在40 6(TC下干燥0. 5~5小时，然后冷却至 室温；
d. 用60~65目筛筛去步骤c制备的干燥物中的细粉，再过18~22目 筛，进行整粒；
e. 油茶皂苷的有效量为1 2mg/kg，根据每片药片含油茶阜苷40mg称 取适量的步骤d产物，最后压片即得所述油茶皂苷控释片。
实施例l
将60g油茶皂苷于研砵中，研20min,倒出，将5g羟丙基甲基纤维素 于研砵中，研5min;加入5g海藻酸钠，研20min;加入5g壳聚糖和5g上 述油茶皂苷，研20min;加入上述油茶皂苷20g，研20min;加入上述油茶皂苷35g，研20min;过20目筛5次，加入体积浓度为50%乙醇溶液37. 5mL 润湿制软材；将软材放入4(TC烘箱中干燥5h，取出冷却至室温，用65目 筛筛去干燥物中的细粉，再过20目筛；称取50mg于压片机压片，得油茶 皂苷控释片。油茶皂苷控释片以水为释放介质在3、 6、 12h的释放度分别 为22.7%、 50.3%、 87.2%，油茶阜苷控释片体外释药曲线方程为 y=7. 37t+2. 18,该方程符合零级方程。48只雄性C57BL6J小鼠(8 ~ 10周 龄)随机分为两个实验组油茶皂苷组(SQS)和油茶皂苷控释组(SQS-S)， 每组药物浓度分别为0， 100, 300， 500mg/kg (分别为正常给药浓度的100， 300， 500倍)，每天一次，连续一周经口给药。试验期间观察死亡例数。结 果显示，同样浓度下油茶皂苷控释组的动物死亡率明显减少，例如，药物 浓度为500mg/kg，给药第4天，SQS组死亡率为33. 3%， SQS-S组死亡率为 0%。
实施例2
将400g油茶皂苷于研砵中，研30min，倒出，将60g羟丙基甲基纤维 素于研砵中，研30min;加入60g海藻酸钠于研砵中，研30min;加入60g 壳聚糖和60g上述油茶皂苷，研30min;加入上述油茶皂苷240g，研30min; 加入上述油茶皂苷100g,研30min;过20目筛20次，加入体积浓度为98% 乙醇溶液116mL润湿制软材；将软材放入6(TC烘箱中干燥0. 5h，取出冷却 至室温，用60目筛筛去干燥物中的细粉，再过18目筛；称取58mg于压片 机压片，得油茶皂苷控释片。油茶皂苷控释片以水为释放介质在3、 6、 12h 的释放度分别为23. 1%、 51.0%、 88.7%，油茶皂苷控释片体外释药曲线方程 为y=7.48t+2.40，该方程符合零级方程。实施例3
将300g油茶皂苷于研砵中，研25min，倒出，将40g羟丙基甲基纤维 素于研砵中，研25min;加入40g海藻酸钠于研砵中，研25min;加入30g 壳聚糖和50g上述油茶皂苷，研25min;加入上述油茶皂苷160g,研25min; 加入上述油茶皂苷90g，研30min;过20目筛16次，加入体积浓度为75% 乙醇溶液125mL润湿制软材；将软材放入5(TC烘箱中干燥3h，取出冷却至 室温，用60目筛筛去干燥物中的细粉，再过22目筛；称取55mg于压片机 压片，得油茶皂苷控释片。油茶皂苷控释片以水为释放介质在3、 6、 12h 的释放度分别为23.88.5%、 50.9%、 89.4%，油茶皂苷控释片体外释药曲线 方程为y=7.43t+2. 79，该方程符合零级方程。
雄性，10周龄C57BL6J小鼠经口给油茶皂苷或油茶皂苷控释剂(剂量 300mg/kg，每日一次) 一周后解剖取出心脏，肝脏，肾脏并石蜡切片，HE 染色后显微镜检查。在经口给油茶皂苷组，肝细胞核有轻微肿胀和周围渗 出，但在给油茶皂苷控释剂组，这种肝细胞的变化明显减少或消失。心肾 切片则未见明显异常变化。
随机选18只C57BL6J小鼠(雄性，10周龄)分成对照，经口投与SQS lmg， SQS-S lmg 3组。麻醉，人工呼吸状态下结扎冠状动脉左前降支30分钟诱 发心肌缺血并再灌注60分钟，同时观察心律失常的发生频率和持续时间。 统计结果表明SQS和SQS-S均能缩短心律失常发生的持续时间，而SQS-S 的效果比SQS的效果更大，两者之间有显著统计学差异(P<0.05)。
实施例4 (实施例3对比实施例)
将50mg油茶阜苷于100mL烧杯中，加30mL水溶解成溶液。 将300g油茶皂苷于研砵中，研25min,倒出，将40g羟丙基甲基纤维 素于研砵中，研25min;加入50g上述油茶皂苷，研25min;加入上述油茶 皂苷160g,研25min;加入上述油茶皂苷90g，研30min;过20目筛16次，加入体积浓度为75%乙醇溶液125mL润湿制软材；将软材放入5(TC烘箱中 干燥3h，取出冷却至室温，用60目筛筛去干燥物中的细粉，再过22目筛； 称取45.3mg于压片机压片，得油茶皂苷控释片。油茶皂苷控释片以水为释 放介质在3、 6、 12h的释放度分别为9. 8%、 20.9%、 39.1%。
将300g油茶皂苷于研砵中，研25min,倒出，将40g海藻酸钠于研砵 中，研25min; 50g上述油茶皂苷，研25min;加入上述油茶皂苷160g，研 25min;加入上述油茶皂苷90g，研30min;过20目筛16次，加入体积浓 度为75%乙醇溶液125mL润湿制软材；将软材放入5(TC烘箱中干燥3h，取 出冷却至室温，用60目筛筛去干燥物中的细粉，再过22目筛；称取45. 3mg 于压片机压片，得油茶皂苷控释片。油茶皂苷控释片以水为释放介质在3、 6、 12h的释放度分别为76. 5%、 88.9%、 96.3%。
将300g油茶皂苷于研砵中，研25min，倒出，将30g壳聚糖于研砵中， 研25min;加入50g上述油茶皂苷，研25min;加入上述油茶皂苷160g，研 25min;加入上述油茶皂苷90g，研30min;过20目筛16次，加入体积浓 度为75%乙醇溶液125mL润湿制软材；将软材放入5(TC烘箱中干燥3h,取 出冷却至室温，用60目筛筛去干燥物中的细粉，再过22目筛；称取44mg 于压片机压片，得油茶皂苷控释片。油茶皂苷控释片以水为释放介质在3、 6、 12h的释放度分别为86. 5%、 91.9%、 93.3%。
实施例4的产物以水为释放介质在3、 6、 12h的释放度不符合在3、 6、 12h的释放度分别为20~40%、 45 - 75%、 >75%的要求，实施例4的效果劣 于实施例3，可见本发明制备的油茶皂苷控释片在水中3、 6、 12h的释放度 分别为20~40%、 45~75%、 >75%，本发明制备的油茶皂苷控释片体外释药 曲线符合零级方程。
所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所 作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
权利要求
1. 一种油茶皂苷控释片的制备方法，包括下列步骤a. 将油茶皂苷、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠和壳聚糖混合均匀，其中油茶皂苷羟丙基甲基纤维素海藻酸钠壳聚糖的质量比为(60～400)∶(5～60)∶(5～60)∶(5～60)；b. 向步骤a制备的混合粉体中加入乙醇溶液润湿制软材，其中乙醇溶液的体积浓度为50～98％，混合粉体(g)乙醇溶液的体积(mL)为1∶0.2～0.5；c. 将步骤b制备的软材在40～60℃下干燥0.5～5小时，然后冷却至室温；d. 用60～65目筛筛去步骤c制备的干燥物中的细粉，再过18～22目筛，进行整粒；e. 最后压片即得所述油茶皂苷控释片。
2. 根据权利要求1所述一种油茶皂苷控释片的制备方法，其特征是 步骤a釆用等量递加法将油茶皂苷、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和乳 糖混合均勻，即将量大的成分研细，以饱和研砵的内壁，倒出，加入量小 的成分研细后，加入等量其他细粉混匀，如此倍量递增混合至全部混匀， 再过20目筛5~20次。
全文摘要
本发明公开了一种油茶皂苷控释片的制备方法，包括下列步骤a.将油茶皂苷、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠和壳聚糖混合均匀；b.向步骤a制备的混合粉体中加入乙醇溶液润湿制软材；c.将步骤b制备的软材在40～60℃下干燥0.5～5小时，然后冷却至室温；d.用60～65目筛筛去步骤c制备的干燥物中的细粉，再过18～22目筛，进行整粒；e.最后压片即得所述油茶皂苷控释片。本发明制备的油茶皂苷控释片在水中3、6、12h的释放度分别为20～40％、45～75％、＞75％，本发明制备的油茶皂苷控释片体外释药曲线符合零级方程。
文档编号A61K31/704GK101416950SQ20081004274
公开日2009年4月29日 申请日期2008年9月11日 优先权日2008年9月11日
发明者刘小珍, 赖仲方一, 捷 陈 申请人:上海应用技术学院