专利名称：一种治疗心血管疾病的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物治疗领域，更具体地说涉及治疗心血管疾病的药物组合物。
背景技术：
在我国，心脑血管疾病是致人死亡的第一病因。随着生活水平的提高，人们 的饮食结构发生变化，活动量减少，胆固醇的摄入量和体重指数都在增加，这 些都是引发心脑血管疾病的危险因素。我国近年来心脑血管疾病发病率逐年上 升。
心血管疾病中的高血压、心肌梗死和心绞痛是男性和女性最常见的死因之 一。除了冠脉病外，脑血管病和卒中也是最常见的死因病。此外，心血管病引 起源自卒中、充血性心力衰竭、外周血管病、静脉机能不全和多发梗塞性痴呆 明显的致残。大多数心血管病是动脉粥样硬化的直接结果。
多种药物可用于心血管疾病的治疗。在单一药物不能取得理想治疗的情况 下，复方和药物联合应用常被用于临床治疗心血管疾病。本发明涉及治疗心血 管疾病的非诺贝特和普罗布考的药物组合物。
非诺贝特，英文名为Fenofibrate,其化学名为2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯 氧基)丙酸异丙酯。化学结构式如下
<formula>formula see original document page 3</formula>非诺贝特为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，通过抑制极低密度脂蛋白和甘 油三酯的生成并同时使其分解代谢增多，降低血低密度脂蛋白、胆固醇和甘油
三酯；还使载脂蛋白A1和A11生成增加，从而增高高密度脂蛋白。非诺贝特
尚有降低正常人及高尿酸血症患者的血尿酸作用。非诺贝特临床用于治疗成人 饮食控制疗法效果不理想的高脂血症，其降甘油三酯及混合型高脂血症作用较 胆固醇作用明显。
非诺贝特口服后，胃肠道吸收良好，与食物同服可使非诺贝特的吸收增加。
口服后4一7小时左右血药浓度达峰值。单剂量口服后半衰期a与半衰期(3分别 为4.9小时与26.6小时，表观分布容积为0.9L/kg;持续治疗后半衰期(3为21.7 小时。血浆蛋白结合率大约为99°/。，多剂量给药后未发现蓄积。吸收后在肝、 肾、肠道中分布多，其次为肺、心和肾上腺，在睾丸、脾、皮肤内有少量。在 肝内和肾组织内代谢，经羧基还原与葡糖醛酸化，代谢产物以葡糖醛酸化产物 占大多数，经放射物标记，有大约60%的代谢产物经肾排泄，25%的代谢产物经 大便排出。本品的消除半衰期为20小时，因此可以每天一次给药。有研究显示， 严重肾功能不全的患者对本品的清除率显著下降，长期用药可造成蓄积。
普罗布考，英文名Probucol;化学名为4,4，-[(1-甲基亚乙基)双(硫)]-双[2,6-
双(l，l- 二甲基乙基)苯酚]。其化学结构式如下<formula>formula see original document page 4</formula>普罗布考为血脂调节药物并具有抗动脉粥样硬化作用。其降脂作用是通过 降低胆固醇合成与促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白降低，还改变高 密度脂蛋白亚型的性质和功能，使血高密度脂蛋白胆固醇减低。普罗布考对血 甘油三酯的影响小。普罗布考有显著的抗氧化作用，能抑制泡沫细胞的形成， 延缓动脉粥样硬化斑块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化斑块。普罗布考临 床用于治疗高胆固醇血症。
普罗布考经胃肠道吸收有限且不规则，如与食物同服可使其吸收达最大。
一次口服本品后18小时达血药浓度峰值，Tl/2为52-60小时。每天服本品，血 药浓度逐渐增高，3-4个月达稳态水平。本品在体内产生代谢产物。口服剂量的 84%从粪便排出，1%-2%从尿中排出，粪便中以原形为主，尿中以代谢产物为主。
普罗布考在水中几乎不溶，因此无法将普罗布考制成注射剂，通常采用片 剂等固体制剂应用于临床。普罗布考难于吸收入血，几乎都以原形排泄。另一
方面，普罗布考的吸收速率和吸收量在患者个体间差异明显。研究人员一直在
研究改善普罗布考吸收和减少个体间吸收差异的方法。
发明内容
本发明涉及一种治疗心血管疾病的药物组合物。本发明的组合物含有非诺 贝特、普罗布考和药学上可接受的辅料。本发明的组合物治疗心血管疾病不但 可以提高非诺贝特和普罗布考单独治疗的效果，并具有协同作用，将本发明药 物组合物制备成药物制剂后可以提高病人的依从性。
本发明的药物组合物含有作为活性成分的非诺贝特。每单位制剂的本发明 药物组合物含有20mg-500mg的非诺贝特。优选50mg-200mg，更优选100mg。本发明的药物组合物含有作为活性成分的普罗布考。每单位制剂的本发明
药物组合物含有0.1g-lg的普罗布考。优选0.2g-0.5g,更优选0.5g。
本发明药物组合物中的药学上可接受的辅料，可以是任何可与非诺贝特和 普罗布考一起制备成药物制剂，并用于临床治疗的辅料。本发明的辅料包括但 不限于填充剂、润湿剂与黏合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括乳糖、微
晶纤维素、淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、硫酸钙等。填充剂优选乳糖、微晶纤 维素。润湿剂与黏合剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维 素、明胶、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮等。润湿剂与黏合剂优选羟丙基纤维素、羟
丙基甲基纤维素。崩解剂包括羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚乙烯吡咯垸酮、 交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等。崩解剂优选羧甲基淀粉钠 (CMS-Na)。润滑剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二 醇、月桂醇硫酸镁等。润滑剂优选硬脂酸镁、滑石粉。
本发明的药物组合物除含有非诺贝特和普罗布考外，优选含有乳糖、微晶 纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、二氧化 肽、硬脂酸镁、滑石粉、氧化铁、羟甲淀粉钠中的一种或多种药学上可接受的 辅料。
本发明的药物组合物通过将非诺贝特、普罗布考与药学上可接受的辅料混 合制备。本发明的药物组合物优选经口服给药治疗心血管疾病。经口服给药的 本发明药物组合物可以采用制备成普通片剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、缓释片 等制剂形式。优选为普通片剂或胶囊剂。本发明的药物组合物可以采用药物制 剂中常用的技术制备成片剂和胶囊剂。本发明说明书的"单位制剂"指每种剂型的最小独立单位，如片剂的"片"，胶
囊的"粒"。
具体实施例方式
实施例1
处方(每1000片)
非诺贝特 lOOg
普罗布考 500g
羧甲基淀粉钠 50g
玉米淀粉 3000g
硬脂酸镁 300g
将非诺贝特、普罗布考过40目筛。按照处方量将非诺贝特、普罗布考与玉 米淀粉、羧甲淀粉钠充分混匀，并与硬脂酸镁混匀后压片，即得。 实施例2
处方(每1000片):
非诺贝特 lOOg
普罗布考 500g
羧甲基淀粉钠 50g
乳糠 lOOOg
硬脂酸镁 200g
将非诺贝特、普罗布考过40目筛。按照处方量将非诺贝特、普罗布考与乳 糖、羧甲淀粉钠充分混匀，并与硬脂酸镁混匀后压片，即得。 实施例3处方(每1000粒):
非诺贝特 100g
普罗布考 500g
羟甲基淀粉钠 40g 羟丙基甲基纤维素溶液(1%) 50g
微晶纤维素 800g
硬脂酸镁 200g
将非诺贝特、普罗布考过80目筛。按照处方量将非诺贝特、普罗布考与微 晶纤维素、羧甲淀粉钠充分混匀后，用处方量的羟丙基甲基纤维素溶液制备软 材，制粒、烘千、18目筛整粒，与处方量的硬脂酸镁充分混匀后装胶囊，即得。
权利要求
1. 一种治疗心血管疾病的药物组合物，含有非诺贝特、普罗布考和药学上可接受的辅料。
2. 权利要求1所述的组合物，其中每单位制剂药物组合物含有非诺贝特 20mg-500mg、普罗布考0.1g-lg。
3. 权利要求1所述的组合物，其中每单位制剂药物组合物含有非诺贝特 50mg-200mg、普罗布考0.2g-0.5g。
4. 权利要求1所述的组合物，其中每单位制剂药物组合物非诺贝特100mg、普 罗布考0.5g。
5. 权利要求1-4任意所述的组合物，其中药学上可接受的辅料包括填充剂、润 湿剂与黏合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
6. 权利要求5所述的组合物，其中填充剂是乳糖或微晶纤维素，润湿剂与黏合 剂是羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，崩解剂是羧甲基淀粉钠、润滑剂是硬 脂酸镁或滑石粉。
7. 权利要求1-4任意所述的组合物，其中药学上可接受的辅料包括乳糖、微晶 纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、二氧化 肽、硬脂酸镁、滑石粉、氧化铁、羟甲淀粉钠中的一种或多种。
全文摘要
本发明涉及一种治疗心血管疾病的药物组合物，本发明的组合物含有治疗有效量的非诺贝特、普罗布考和药学上可接受的载体或赋形剂。
文档编号A61K31/215GK101411697SQ20081022304
公开日2009年4月22日 申请日期2008年9月26日 优先权日2008年9月26日
发明者漆新国, 阚迎昕, 颜文革 申请人:北京博时安泰科技发展有限公司