包含透明质酸的化妆品或药物组合物和用于减轻老化迹象的美容方法

专利名称：：包含透明质酸的化妆品或药物组合物和用于减轻老化迹象的美容方法包含透明质酸的化妆品或药物组合物和用于减轻老化迹象的美容方法本发明涉及特别可用在化妆品和美容皮肤病学领域中的填料。其涉及包含透明质酸及其衍生物的具有改进的效力的组合物的制备，及其用途。人皮肤由两个区(compartments)，艮卩表面区(compartmentsuperficial)(表皮)和深部区(compartmentprofond)(真皮)构成。天然的人表皮主要由三类细胞构成，它们是角化细胞(非常主要部分)、黑素细胞和朗格汉斯细胞。这些类细胞的每种通过其特定功能促成皮肤在身体中发挥的基本作用。真皮为表皮提供固体载体。其也是表皮的养分源。其主要由成纤维细胞和细胞外基质构成，细胞外基质本身主要由胶原、弹性蛋白和被称作基质的物质构成，这些组分由成纤维细胞合成。真皮还包含白细胞、肥大细胞或组织巨噬细胞。其还被血管和神经纤维穿过。正是胶原纤维为真皮提供强度。胶原纤维由彼此牢固连接的原纤维构成，由此形成多于十种类型的不同结构。真皮的强度极大归因于在所有方向彼此堆紧的胶原纤维的缠结。胶原纤维有助于皮肤和/或粘膜的弹性和张力。胶原纤维不断更新，但这种更新随年龄而下降，这造成真皮变薄。此外，各种因素对胶原造成破坏，和所有可以设想对皮肤和/或粘膜的结构和/或紧实度的后果。在老化过程中，在皮肤上出现各种特有的迹象，特别体现为皮肤结构和功能的变化。皮肤老化的主要临床迹象特别是随年龄而增加的细纹和/或皱纹的出现。这些皱纹可以是深的、中等的或表面的，它们特别影响鼻唇沟、眶周区域、嘴唇和前额的轮廓线(眉间线)；这些皱纹和细纹体现为皮肤表面处的凹陷(d印ression)或折痕。此外，观察到脸上部，特别是颧骨和面颊处的体积损失。此外，存在多种情况，其中合意的是，矫正组织的损失和填充皮肤凹陷，如成纤维细胞损耗、伤口或组织的外科手术部分除去(例如在肿瘤的情况下)，包括在进行造成脂肪营养不良(其最通常以面部脂肪营养不良为特征)的治疗时填充二级皮肤"凹陷"，和促进愈合。已经提出对抗皱纹和/或软组织体积损失的各种方法。特别地，所选解决方案之一是使用填充产品(或填料)。可以通过使用不可吸收的产品，如聚丙烯酰胺凝胶或聚甲基丙烯酸甲酯(P匿A)粒子进行这种填充。但是，这些化合物会造成炎症类型或超敏类型的不耐受反应。优选使用可吸收组分，如蛋白质、脂肪、胶原或透明质酸。但是，这些化合物在身体内相当迅速地分解，这降低它们的效力。为了克服这一点，因此必须实施这些组分的或多或少完全的交联，这对它们的耐受性有害并由于改变它们的物理状态而使它们的配制更棘手。迄今，在药物形式或医疗器材中使用的透明质酸以透明质酸钠凝胶形式存在。由于其易注射性及其使用安全性，其被大量使用，并且由于其生物相容性和无毒性，它是良好的备选材料。这些透明质酸钠凝胶还广泛用在眼科手术中。但是，在皱纹或皮肤凹陷填充领域中，它们的迅速可生物吸收性(通常为4至6个月不等)会使一些用户失望，因为必须频繁和定期重复注射。因此需要找出良好耐受并表现出不要求反复施用的作用持续时间的填料。本发明人已经发现，在本发明范围中，使用C-糖苷实现这些和其它目标。因此，本发明的主题是化妆品或药物组合物，其特征在于其在生理学可接受的介质中包含，至少(i)透明质酸和/或其衍生物的一种，(ii)C-糖苷衍生物。成分(i)或(ii)的至少一种是适合通过注射给药的形式或可注射组合物形式。该组合物具有美容和/或修复用途。可注射化合物或组合物或适合通过可注射途径给药的化合物或组合物通常是无菌的。该组合物有利地用作同时、分开或随时间展开使用的组合产品。通过亲水二糖单元的重复而形成透明质酸，其中D-葡糖醛酸钠经由Pl-4糖苷键连接到N-乙酰基葡糖胺上。其化学结构是简单、线型和均匀的，没有物种特异性。在生理状况中，多糖不以酸形式而以钠盐(透明质酸钠，其是多阴离子型分子)形式存在。按照惯例，称为"透明质酸(hyaluronan)"。在健康组织中，其分子量为4百万至1千万道尔顿(400D/单元)不等，这产生可达10m的最终产品。只有透明质酸的长度和浓度在性质上变化。透明质酸广泛分布在动物组织中并在滑液、眼睛的玻璃状液、结缔组织和真皮中以高浓度存在。在体重70公斤的人体中存在大约15克透明质酸，其一半存在于皮肤中。真皮包含O.5至0.74毫克透明质酸/克湿组织，表皮包含0.IO至O.15毫克透明质酸/克湿组织。真皮透明质酸的分子量平均为两百五十万道尔顿。其含量随年龄而变。"透明质酸(HA)"被理解为在本说明书中是指透明质酸或其盐的一种，特别是其钠、钾、镁和钙盐。其分子量可变并通常高于106道尔顿。在本发明的含义内，"透明质酸"也被理解为是指不同分子量的分子的混合物，相当于基础二糖单元的或多或少数目的重复。通过3种不同透明质酸酶的联合作用进行透明质酸的分解。内(endo-)和外裂解(exo-clivage)反应的相对作用随组织而变。由于该分子的非常迅速的分解代谢，透明质酸的半衰期也随组织而变。例如，其在真皮和表皮中为大约l天。在工业上，可以通过组织(例如鸡冠花)的提取或通过细菌发酵(如马链球菌(Str印tococcusequi))获得透明质酸。透明质酸可溶于水，其溶解速率取决于分子量(分子量越高，其溶解得越慢)；可以通过搅拌加速该过程。由于其短半衰期，该产品通常应发生交联以便用于通过填充治疗皱纹范围中。交联基本在碱性介质中，通过利用该分子的羧基和羟基位置而发生。但是，这种交联可以在酸性介质中进行，尽管在这种介质中产生的键明显比在碱性介质中的弱。该交联方法不会改变多糖的多阴离子性质，但显著降低所得凝胶与水的混溶性。在交联法中，所用透明质酸具有药用品质。传统交联技术包括3个步骤制备药用品质的透明质酸，然后干燥，留下纤维形式的透明质酸的步骤。使所得透明质酸纤维的缠结再溶解在缓冲溶液中。例如，将低分子量透明质酸与高分子量的酸混合。在此阶段中，在碱性介质中加入交联剂以产生胶凝体。用于制造可用于美容外科的凝胶的不同交联剂是-二乙烯基砜，-1，2，7，8_二环氧辛烷，_对于目前市面上的大量产品，1，4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE);在一些情况下，包括第四步骤——加入透明质酸，或在第二步骤中在酸性介质中交联。在本发明的含义中，"透明质酸衍生物"被理解为特别是指化学改性和/或交联的衍生物(表现出链内或链间桥)。优选地，交联的衍生物选自分子量大于或等于106道尔顿，特别是大于或等于2百万道尔顿的交联衍生物。但是，这种分子量通常小于或等于15X106道尔顿。本发明人现在已经发现，C-糖苷衍生物能够优化透明质酸与其跨膜受体的受体结合。本发明因此能够改进透明质酸或其衍生物的生物利用率，特别当它们通过可注射途径进行施用时，因此降低注射频率。"改进生物利用率"被理解为特别意味着降低分解速率和/或提高作用位置处的浓度。本发明的组合物的使用因此能够通过透明质酸受体，也称作CD44的表达改进透明质酸或其交联衍生物在皮肤中的经皮分布。本发明还涉及C-糖苷衍生物作为透明质酸或其衍生物的一种的受体的表达的诱导试剂的用途。经由其与透明质酸的连接及其内化，CD44参与细胞外基质的更新和参与细胞运动(通过与细胞骨架相互作用)。最初在T淋巴细胞的表面描述了CD44同种型。已经赋予这种分子各种名称，有时参照其功能，有时参照其结构，由此强调CD44在许多生理学过程中的影响。CD44代表一类跨膜糖蛋白。最小的同种型(无变体)被称作CD44"标样"并在大多数组织中进行表达。另一方面，包含变体的同种型的表达表征一些迅速更新的组织，如皮肤。在皮肤中，CD44作为透明质酸受体的功能使其在细胞外基质的组织中至关重要。CD44也在愈合现象中发挥重要作用。这是因为，受伤的组织产生大量透明质酸，其与通过血液沉积的血纤蛋白形成复合物。成纤维细胞经由它们的膜CD44结合到透明质酸上，由此迁移到受伤组织中。这种成纤维细胞重构健康的组织。适合本发明的C-糖苷衍生物可以是下列通式(I)的化合物以及它们的化妆品可用盐、它们的溶剂化物，如水合物，及它们的异构体其中-R代表-饱和的直链Q至C2。，特别地Q至C1Q烷基、或不饱和的直链C2至C2。，特别地C2至C1Q烷基或饱和或不饱和的、支链或环状C3至C2。，特别地C3至C1Q烷基；-饱和的直链Q至C2。，特别地Q至C1Q氢氟烷基或全氟烷基、或不饱和的直链C2至C2。，特别地C2至C1Q氢氟烷基或全氟烷基，或饱和或不饱和的、支链或环状C3至C2。，特别7地C3至C1Q氢氟烷基或全氟垸基；必要时，构成所述基团的烃链可以被1、2、3或更多个杂原子插入，所述杂原子选自-氧，-硫，-氮，禾口-硅，和构成所述基团的烃链可以任选被至少一个基团取代，所述基团选自--0R4、—SR4、—NR4R5、—C00R4、—C0NHR4、—CN、-卤素原子，至Ce氢氟烷基或全氟烷基，和/或-(:3至(:8环烷基，其中R4和R5可以彼此独立地代表氢原子、或饱和的直链Q至C，特别地&至C12烷基、全氟烷基或氢氟烷基、不饱和的直链c2至c，特别地c2至c12烷基、全氟烷基或氢氟烷基、或饱和或不饱和的、支链或环状c3至c3。，特别地c3至c12烷基、全氟烷基或氢氟烷基或c6至C1Q芳基，-X代表选自下列的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R2和R3彼此独立地代表氢原子或R基团，R如上定义，且R'i代表氢原子、-OH基团或如上定义的R基团，^也可以表示C6至C1Q芳基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>-S代表单糖或包含最多20个糖单位，特别是最多6个糖单位的多糖，其为吡喃糖和/或呋喃糖形式并且是L和/或D系列(s6rie)，所述单糖或多糖可以被必须游离的羟基和任选一个或多个任选被护的胺官能团取代，且_S-CH2-X键代表C-异头性质(natureC-anom6rique)的键，其可以是a或P。在本发明范围中，术语"卤素"被理解为是指氯、氟、溴或碘。术语"芳基"是指芳环，如苯基，任选被一个或多个Q-Q烷基取代。术语"Q至C8环烷基"是指具有3至8个碳原子的脂族环，包括例如环丙基、环戊基和环己基。在适用于实施本发明的烷基中，特别可以提及甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、戊基、正己基、环丙基、环戊基、环己基和烯丙基。根据本发明的一个实施方案，可以使用符合式(I)的C-糖苷衍生物，其中S可以代表单糖或包含最多6个糖单元的多糖，其为吡喃糖和/或呋喃糖形式并且是L和/或D系列，所述单糖或多糖具有至少一个必须游离的羟基官能团和/或任选一个或多个必须被护的胺官能团，此外，X和R遵守上面给出的所有定义。有利地，本发明的单糖可以选自D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-木糖、D_来苏糖、L-岩藻糖、L-阿拉伯糖、L-鼠李糖、D-葡糖醛酸、D-半乳糖醛酸、D-艾杜糖醛酸、N-乙酰基-D-葡糖胺和N-乙酰基-D-半乳糖胺，并有利地代表D-葡萄糖、D-木糖、N-乙酰基-D-葡糖胺或L-岩藻糖，特别是D-木糖。更特别地，本发明的包含最多6个糖单元的多糖可以选自D-麦芽糖、D-乳糖、D-纤维二糖、D-麦芽三糖、将选自D-艾杜糖醛酸或D-葡糖醛酸的糖醛酸与选自D-半乳糖胺、0-葡糖胺J-乙酰基-D-半乳糖胺J-乙酰基-D-葡糖胺的己糖胺结合的二糖、或包含至少一种有利地选自木二糖、甲基_P_木二糖苷、木三糖、木四糖、木五糖和木六糖的木糖的寡糖，特别是由通过1-4键连接的两个木糖分子构成的木二糖。更特别地，S可以代表选自D-葡萄糖J-木糖丄-岩藻糖J-半乳糖或D-麦芽糖的单糖，特别是D-木糖。根据本发明的另一实施方案，可以使用符合式(I)的C-糖苷衍生物，其中X代表选自-CO-rClKOlD^-ClKNRiRj-rClKR)-的基团，特别是-C0-、-CH(0H)-、-CH(NH2)-、-CH(NHCH2CH2CH2OH)-、-CH(NHPh)-或-CH(CH3)_，更特别是_C0_、_CH(OH)-或_CH(NH2)_基团，特别是-CH(OH)-基团，此外，S和R遵守上文给出的所有定义。根据本发明的另一实施方案，可以使用符合式(I)的C-糖苷衍生物，其中R代表饱和的直链Q至C2。，特别地Q至C1Q烷基、或不饱和的直链C2至C2。，特别地C2至C1Q烷基，或饱和或不饱和的、支链或环状C3至C2。，特别地C3至C1()烷基，任选如上所述被取代，此外，S和R遵守上文给出的所有定义。R优选表示任选被-0H、-C00H或-C00R'取代的直链C「(；、特别地q-q基团，r"2是饱和q-q烷基，特别是乙基。r优选表示未取代的直链c「c;、特别地C「G烷基，尤其是乙基。在式(I)的c-糖苷衍生物中，特别使用那些，其中-R代表饱和的直链Q至C2。，特别地Q至C1Q烷基、不饱和的直链C2至C2。，特别地c2至c1Q烷基或饱和或不饱和的、支链或环状c3至(:2。，特别地c3至C1Q烷基，任选如上所述被取代；-S代表如上所述的单糖；-X代表如上所述的-CO-、-CH(OH)-、_CH(NR凡)-或_CH(R)-。特别使用如下的式(I)的C-糖苷衍生物，其中-R表示任选被_OH、-COOH或-COOR"2取代的直链CrC4，特别地的基团，R"2是饱和Q-Q烷基，特别是乙基；-S代表如上所述的单糖；-X代表选自-CO-、-CH(OH)-、_CH(NH2)-、_CH(NHCH2CH2CH2OH)-、-CH(NHPh)-、-CH(CH3)-的基团，更特别是_C0_、-CH(OH)-、-CH(NH2)-基团，优选为-CH(OH)-基团。更特别使用如下的式(I)的C-糖苷衍生物，其中-r表示未取代的直链c「c;，特别地crc2烷基，特别是乙基；-S代表如上所述的单糖，特别是D-葡萄糖、D-木糖、N-乙酰基-D-葡糖胺或L-岩藻糖，尤其是D-木糖；-X代表选自-CO-、-CH(OH)-或_CH(NH2)-的基团，优选为_CH(OH)-基团。本发明中所述的化合物的可用于非治疗用途的盐包括所述化合物的传统无毒盐，如由有机酸或无机酸形成的那些。例如，可以提及无机酸的盐，所述无机酸例如硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸或硼酸。也可以提及可包含一个或多个羧酸、磺酸或膦酸基团的有机酸的盐。它们可以是直链、支链或环状的脂族酸或芳族酸。这些酸可以另外包含一个或多个选自O和N的杂原子，例如呈羟基形式。特别可以提及丙酸、乙酸、对苯二甲酸、柠檬酸和酒石酸。当式(I)的化合物包含酸基时，可以用无机碱如LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)2、NH4OH、Mg(0H)2或Zn(0H)2;或用有机碱，如伯、仲或叔烷基胺，例如三乙胺或丁胺进行中和酸基。这种伯、仲或叔烷基胺可以包含一个或多个氮和/或氧原子，并因此可包含例如一个或多个醇官能团；可以特别提及2-氨基-2_甲基丙醇、三乙醇胺、2-(二甲基氨基)丙醇或2-氨基-2-(羟甲基)-l，3-丙二醇。也可以提及赖氨酸或3-(二甲基氨基)丙胺。对于本发明中所述的化合物可接受的溶剂化物包含传统溶剂化物，如在所述化合物制备的最后阶段中因存在溶剂而形成的那些。例如，可以提及因存在水或存在直链或支链醇，如乙醇或异丙醇而生成的溶剂化物。在根据本发明使用的式(I)的C-糖苷衍生物中，非常特别考虑1.C-|3-D-吡喃木糖苷_正丙-2-酮；2.C-a-D-吡喃木糖苷_正丙-2-酮;3.1-[2-(3-羟丙基氨基)丙基]-C-13-D-吡喃木糖；4.1-[2-(3-羟丙基氨基)丙基]-C-a_D_吡喃木糖;5.C-13-D-吡喃木糖苷-2-羟基丙烷；6.C-a-D-吡喃木糖苷_2_羟基丙烷；7.C-13-D-吡喃木糖苷-2-氨基丙烷；8.C-a-D-吡喃木糖苷_2_氨基丙烷；0107]9.C_P-D-吡喃木糖苷-2-苯基氨基丙烷；0108]10.c-a—D-吡喃木糖苷_2-苯基氨基丙烷；0109]ll-3-甲基-4-(C-a-D-吡喃木糖苷)丁酸乙酯；0110]lZ.3-甲基-4-(C-|3-D-吡喃木糖苷)丁酸乙酯;0111]13.6-(c--D-吡喃木糖苷)-5-酮己酸；0112]14.6-(c-a-D-吡喃木糖苷)-5-酮己酸；0113]15.6-(c--D-吡喃木糖苷)-5-羟基己酸；0114]16.6-(c-a-D-吡喃木糖苷)-5-羟基己酸；0115]17.6-(c--D-吡喃木糖苷)-5_氨基己酸；0116]18.6-(c-a-D-吡喃木糖苷)-5_氨基己酸；0117]19.6-(c--D-吡喃木糖苷)_5-苯基氨基己酸；0118]20.6-(c-a-D-吡喃木糖苷)_5-苯基氨基己酸；0119]21.1-(c--D-吡喃木糖苷)己-2，6-二醇；0120]22.1-(c-a-D-吡喃木糖苷)己-2，6-二醇；0121]23.5-(c--D-吡喃木糖苷)-4-酮戊酸；0122]24.5-(c-a-D-吡喃木糖苷)-4-酮戊酸；0123]25.5-(c--D-吡喃木糖苷)-4-羟基戊酸；0124]26.5-(c-a-D-吡喃木糖苷)-4-羟基戊酸；0125]27.5-(c--D-吡喃木糖苷)-4_氨基戊酸；0126]28.5-(c-a-D-吡喃木糖苷)-4_氨基戊酸；0127]29.5-(c--D-吡喃木糖苷)_4-苯基氨基戊酸；0128]30.5-(c-a-D-吡喃木糖苷)_4-苯基氨基戊酸；0129]31.1-(c--D-吡喃木糖苷)戊-2，5-二醇；0130]32.1-(c-a-D-吡喃木糖苷)戊-2，5-二醇；0131]33.1-(c--D-吡喃岩藻糖苷)丙_2-酮；0132]34.1-(c-a-D-吡喃岩藻糖苷)丙_2-酮；0133]35.1-(c--L-吡喃岩藻糖苷)丙_2-酮；0134]36.1-(c-a-L-吡喃岩藻糖苷)丙_2-酮；0135]37.1-(c--D-吡喃岩藻糖苷)-2-羟基丙烷；0136]38.1-(c-a-D-吡喃岩藻糖苷)-2-羟基丙烷；0137]39.1-(c--L-吡喃岩藻糖苷)-2-羟基丙烷；0138]40.1-(c-a-L-吡喃岩藻糖苷)-2-羟基丙烷；0139]41.1-(c--D-吡喃岩藻糖苷)-2-氨基丙烷；0140]42.1-(c-a-D-吡喃岩藻糖苷)-2-氨基丙烷；0141]43.1-(c--L-吡喃岩藻糖苷)-2-氨基丙烷；0142]44.1-(c-a-L-吡喃岩藻糖苷)-2-氨基丙烷；0143]45.1-(c--D-吡喃岩藻糖苷)_2-苯基氨基丙烷0144]46.1-(c-a-D-吡喃岩藻糖苷)_2-苯基氨基丙烷0145]47.1-(c--L-吡喃岩藻糖苷)_2-苯基氨基丙烷48.1-(c-a-L-吡喃岩藻糖苷)_2_苯基氨基丙烷；49.3-甲基-4-(C-P-D-吡喃岩藻糖苷)丁酸乙酯50.3-甲基-4-(C-a-D-吡喃岩藻糖苷)丁酸乙酯51.3-甲基-4-(C-P-L-吡喃岩藻糖苷)丁酸乙酯52.3-甲基-4-(C-a-L-吡喃岩藻糖苷)丁酸乙酯53.6-(c--D-吡喃岩藻糖苷)-5-酮己酸；54.6-(c-a-D-吡喃岩藻糖苷)-5-酮己酸；55.6-(c--L-吡喃岩藻糖苷)-5-酮己酸；56.6-(c-a-L-吡喃岩藻糖苷)-5-酮己酸；57.6-(c--D-吡喃岩藻糖苷)-5-羟基己酸；58.6-(c-a-D-吡喃岩藻糖苷)-5-羟基己酸；59.6-(c--L-吡喃岩藻糖苷)-5-羟基己酸；60.6-(c-a-L-吡喃岩藻糖苷)-5-羟基己酸；61.6-(c--D-吡喃岩藻糖苷)-5-氨基己酸；62.6-(c-a-D-吡喃岩藻糖苷)-5-氨基己酸；63.6-(c--L-吡喃岩藻糖苷)-5-氨基己酸；64.6-(c-a-L-吡喃岩藻糖苷)-5-氨基己酸；65.1-(c--D-吡喃岩藻糖苷)己-2，6-二醇；66.1-(c-a-D-吡喃岩藻糖苷)己-2，6-二醇；67.1-(c--L-吡喃岩藻糖苷)己-2，6-二醇；68.1-(c-a-L-吡喃岩藻糖苷)己-2，6-二醇；69.5-(c--D-吡喃岩藻糖苷)-4_酮戊酸；70.5-(c-a-D-吡喃岩藻糖苷)-4_酮戊酸；71.5-(c--L-吡喃岩藻糖苷)己-2，6-二醇)-4-72.5-(c-a-L-吡喃岩藻糖苷)己-2，6-二醇)-4-73.5-(c--D-吡喃岩藻糖苷)-4-羟基戊酸；74.5-(c-a-D-吡喃岩藻糖苷)-4-羟基戊酸；75.5-(c--L-吡喃岩藻糖苷)-4-羟基戊酸；76.5-(c-a-L-吡喃岩藻糖苷)-4-羟基戊酸；77.5-(c--D-吡喃岩藻糖苷)-4-氨基戊酸；78.5-(c-a-D-吡喃岩藻糖苷)-4-氨基戊酸79.5-(c--L-吡喃岩藻糖苷)-4-氨基戊酸；80.5-(c-a-L-吡喃岩藻糖苷)-4-氨基戊酸；81.1-(c--D-吡喃岩藻糖苷)戊-2，5-二醇；82.1-(c-a-D-吡喃岩藻糖苷)戊-2，5-二醇；83.1-(c--L-吡喃岩藻糖苷)戊-2，5-二醇；84.1-(c-a-L-吡喃岩藻糖苷)戊-2，5-二醇；85.1-(c--D-吡喃葡萄糖基)-2-羟基丙烷；86.1-(c-a-D-吡喃葡萄糖基)-2-羟基丙烷；酮戊酸；酮戊酸；9/14页0185]87.1-(c+D-吡喃葡萄糖基)-2-氨基丙烷；0186]88.1-(C-a-D-吡喃葡萄糖基)-2-氨基丙烷；0187]89.1-(c+D-吡喃葡萄糖基)_2-苯基氨基丙烷；0188]90.1-(C-a-D-吡喃葡萄糖基)_2-苯基氨基丙烷；0189]91.3-甲基-4-(OP-D-吡喃葡萄糖基)丁酸乙酯;0190]92.3-甲基-4-(C-a-D-吡喃葡萄糖基)丁酸乙酯；0191]93.6-(c+D-吡喃葡萄糖基)-5-酮己酸；0192]94.6-(C-a-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮己酸；0193]95.6-(c+D-吡喃葡萄糖基)-5-羟基己酸；0194]96.6-(C-a-D-吡喃葡萄糖基)-5-羟基己酸；0195]97.6-(c+D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基己酸；0196]98.6-(C-a-D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基己酸；0197]99.6-(c+D-吡喃葡萄糖基)_5-苯基氨基己酸；0198]跳6-(C-a-D-吡喃葡萄糖基)-5_苯基氨基--己酸0199]101.1-(c-e-D-吡喃葡萄糖基)己-2，6-二醇0200]102.1-(C-a-D-吡喃葡萄糖基)己-2，6-二醇0201]103.6-(c-e-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮戊酸；0202]104.6-(C-a-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮戊酸；0203]105.6-(c-e-D-吡喃葡萄糖基)-5-羟基戊酸0204]106.6-(C-a-D-吡喃葡萄糖基)-5-羟基戊酸0205]107.6-(c-e-D-吡喃葡萄糖基)-5_氨基戊酸0206]跳6-(C-a-D-吡喃葡萄糖基)-5-羟基戊酸0207]109.6-(c-e-D_吡喃葡萄糖基)_5-苯基氨基戊酸；0208]110.6-(C-a-D-吡喃葡萄糖基)-5-苯基氨基戊酸；0209]111.1-(c-e-D-吡喃葡萄糖基)戊-2，5-二醇0210]112.1-(C-a-D-吡喃葡萄糖基)戊-2，5-二醇0211]113.1-(c-e-D-吡喃半乳糖基)-2_羟基丙烷0212]114.1-(C-a-D-吡喃半乳糖基)-2_羟基丙烷0213]115.1-(c-e-D-吡喃半乳糖基)-2_氨基丙烷0214]116.1-(C-a-D-吡喃半乳糖基)-2_氨基丙烷0215]117.1-(c-e-D_吡喃半乳糖基)_2-苯基氨基丙烷；0216]118.1-(C-a-D_吡喃半乳糖基)_2-苯基氨基丙烷；0217]119.3-甲基-4-(P-D-吡喃半乳糖基)丁酸乙酯；0218]120.3-甲基-4_(a-D-吡喃半乳糖基)丁酸乙酯；0219]121.6-(c-e-D-吡喃半乳糖基)-5-酮己酸；0220]122.6-(C-a-D-吡喃半乳糖基)-5-酮己酸；0221]123.6-(c-e-D-吡喃半乳糖基)-5-羟基己酸0222]124.6-(C-a-D-吡喃半乳糖基)-5-羟基己酸0223]125.6-(c-e-D-吡喃半乳糖基)-5_氨基己酸126.6127.6128.6129.1130.1131.6132.6133.6134.6135.6136.6137.6138.6139.1140.1141.1142.1143.1144.1145.3146.3147.1148.1149.1150.1151.3152.3153.6154.6155.6156.6157.6158.6159.6跳6161.1162.1163.6164.6:C-a-D-吡喃半乳糖基:c-p-d-吡喃半乳糖基:C-a-D-吡喃半乳糖基:c-p-d-吡喃半乳糖基:C-a-D-吡喃半乳糖基:c-p-d-吡喃半乳糖基:C-a-D-吡喃半乳糖基:c-p-d-吡喃半乳糖基:C-a-D-吡喃半乳糖基:c-p-d-吡喃半乳糖基:C-a-D-吡喃半乳糖基:c-p-d-吡喃半乳糖基:C-a-D-吡喃半乳糖基:c-p-d-吡喃半乳糖基:C-a-D-吡喃半乳糖基C-e-D-呋喃岩藻糖基C-a-D-呋喃岩藻糖基C-e-L-呋喃岩藻糖基C一L-呋喃岩藻糖基)丙_2-酮；-(乙酰氨基--c---D-吡喃葡萄糖基)丙-2'-酮；-(乙酰氨基--c--a--D-吡喃葡萄糖基)丙-2'_酮；乙酰氨基-c--D-吡喃葡萄糖基:-2-羟基丙烷；乙酰氨基-c--D-吡喃葡萄糖基:-2-氨基丙烷；乙酰氨基-c--D-吡喃葡萄糖基:-2-苯基氨基丙烷乙酰氨基-c-a-D-吡喃葡萄糖基:-2-苯基氨基丙烷甲基-4-(乙酰氨基-C-P-D-吡喃葡萄糖基)丁酸乙酉甲基-4-(乙酰氨基-C-a-D-吡喃葡萄糖基)丁酸乙酉乙酰氨基-c--D-吡喃葡萄糖基:-5-酮己酸；乙酰氨基-c-a-D-吡喃葡萄糖基:-5-酮己酸；乙酰氨基-c--D-吡喃葡萄糖基:-5-羟基己酸；乙酰氨基-c-a-D-吡喃葡萄糖基:-5-羟基己酸；乙酰氨基-c--D-吡喃葡萄糖基:-5-氨基己酸；乙酰氨基-c-a-D-吡喃葡萄糖基:-5-氨基己酸；乙酰氨基-c--D-吡喃葡萄糖基:-5-苯基氨基己酸乙酰氨基-c-a-D-吡喃葡萄糖基:-5-苯基氨基己酸乙酰氨基-c--D-吡喃葡萄糖基:己-2，6_二醇；乙酰氨基-c-a-D-吡喃葡萄糖基:己-2，6_二醇；乙酰氨基-c--D-吡喃葡萄糖基:-5-酮戊酸；乙酰氨基-c—a-D-吡喃葡萄糖基:-5-酮戊酸；-5_氨基己酸；-5_苯基氨基己酸；-5_苯基氨基己酸；己-2，6-二醇；己-2，6-二醇；-5_酮戊酸；-5_酮戊酸；-5_羟基戊酸；-5_羟基戊酸；-5_氨基戊酸；-5_氨基戊酸；-5_苯基氨基戊酸；-5_苯基氨基戊酸；淳淳酉酉66戊戊丙丙丙c--D-吡喃葡萄糖基)-5-羟基戊酸；c-a--D-吡喃葡萄糖基)-5-羟基戊酸；c--D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基戊酸；c-a--D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基戊酸；c--D-吡喃葡萄糖基)-5-苯基氨基戊酸;-c_a-D-吡喃葡萄糖基)-5-苯基氨基戊酸c--D-吡喃葡萄糖基)戊-2，5-二醇;c-a--D-吡喃葡萄糖基)戊-2，5-二醇。作为更特别适于本发明的c-糖苷衍生物的说明性并非限制性实例，特别可以提及下列衍生物-C-P-D--c--c--c--1--1--1--1--1--1--1--1--1--1--1--1--1--1--1--1--c--c--c--c-a-D-a-D-(c-e(C-a(c-e(C-a(c-e(C-a(c-e(C-a(c-e(C-a(c-e(C-a(c-e(C-a(c-e(C-aP-D-a-D-P-D-a-D-吡喃木糖苷-正丙_2-酮、吡喃木糖苷-正丙_2-酮、吡喃木糖苷-2-羟基丙烷、吡喃木糖苷-2-羟基丙烷、-D-吡喃岩藻糖苷)丙-2-酮、-D-吡喃岩藻糖苷)丙-2-酮、-L-吡喃岩藻糖苷)丙-2-酮、-L-吡喃岩藻糖苷)丙-2-酮、-D-吡喃岩藻糖苷)-2-羟基丙烷、-D-吡喃岩藻糖苷)-2-羟基丙烷、-L-吡喃岩藻糖苷)-2-羟基丙烷、-L-吡喃岩藻糖苷)-2-羟基丙烷、-D-吡喃葡萄糖基)-2-羟基丙烷、-D-吡喃葡萄糖基)-2-羟基丙烷、-D-吡喃半乳糖基)-2-羟基丙烷、-D-吡喃半乳糖基)-2-羟基丙烷、-D-呋喃岩藻糖基)丙-2-酮、-D-呋喃岩藻糖基)丙-2-酮、-L-呋喃岩藻糖基)丙-2-酮、-L-呋喃岩藻糖基)丙-2-酮、吡喃麦芽糖苷-正丙_2-酮、吡喃麦芽糖苷-正丙_2-酮、吡喃麦芽糖苷-2-羟基丙烷、吡喃麦芽糖苷_2-羟基丙烷、它们的异构体及其混合物。根据一个实施方案，c-e-D-吡喃木糖苷-2-羟基丙烷或(:-0-0-吡喃木糖苷_2-羟基丙烷，更好地C-I3-D-吡喃木糖苷-2-羟基丙烷可有利地用于制备本发明的组合物。当然，根据本发明，符合式(I)的C-糖苷衍生物可以单独使用，或作为与其它C-糖苷衍生物的任意比例的混合物使用。根据一个具体实施方案，该C-糖苷衍生物是在水/丙二醇(60/40重量％)混合物中的30重量％活性物质溶液形式的C-13-D-吡喃木糖苷_2-羟基丙烷，如Chimex以商品名"MexorylSBB"制造的产品。适用于本发明的C-糖苷衍生物特别可以通过文献WO02/051828中描述的合成方法获得。本发明的组合物中所用的C-糖苷衍生物的量取决于所希望的美容、皮肤病学或治疗效果，并因此可以在宽限度内变动。本领域技术人员可基于其常识容易地确定合适的量。本发明的组合物可以以占组合物总重量的大约0.0001重量％至大约25重量％，特别是大约0.001重量％至大约10重量％的比例，更特别以占组合物总重量的大约0.05重量％至大约5重量％的C-糖苷衍生物活性材料的比例包含C-糖苷衍生物。同样地，本领域技术人员根据该化合物的分子量和所需效果调节本发明的组合物中透明质酸和/或其衍生物的浓度。例如，它们可以为0.0001重量％至25重量％，特别是0.001重量％至10重量％不等。特别可以使用大约1%至3%的浓度。本发明的组合物包含生理学可接受的介质。这种生理学可接受的介质可以包含亲水相，特别是水相，其为或不为与一种或多种有机溶剂如C「Cs醇，特别是乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇，多元醇如甘油、丙二醇或丁二醇和多元醇醚的混合物。有利地，该介质是含水的亲水介质。该组合物优选以包含透明质酸或其交联衍生物的一种的水分散体形式存在。本发明的另一主题是包含至少(i)包含透明质酸或其衍生物的一种的第一组分和至少(ii)包含如上定义的式(I)的c-糖苷衍生物的第二组分的组合物，其作为用于在真皮和/或表皮体积损失的治疗中同时、分开或随时间展开使用的组合产品。本发明的组合物特别是化妆品或药物组合物，特别是皮肤病学组合物。根据其方面之一，其可以以适合通过局部途径，特别是外用局部途径施用的形式存在。根据本发明的另一方面，该组合物可以是适合通过可注射途径给药的形式。根据本发明的一个具体实施方案，该组合物包含至少一种适合通过可注射途径给药的组分和至少一种适合通过旨在施用在皮肤或其表皮组织(annexes)上的外用局部途径给药的组分。优选地，透明质酸或其衍生物在适合通过可注射途径给药的形式的组合物中。根据一个实施方案，该c-糖苷衍生物存在于通过外用局部途径给药的组合物中。根据本发明的另一实施方案，该C-糖苷衍生物存在于适合可注射途径的组合物中。本发明特别涉及通过皮下或皮内途径的基于与C-糖苷联合的透明质酸的可注射植入物，特别是真皮植入物。其因此是真皮植入物，即直接注射到皮肤中以用于治愈在上述不同的皮肤或皮下位置(真皮、下皮等)中出现的失调。本发明的组合物特别用来在人类或动物中用于整形外科或美容皮肤病学中以用于填充皱纹、细纹、皮肤凹陷和疤痕，包括在进行造成脂肪营养不良(其最通常以面部脂肪营养不良为特征)的治疗时填充次发性皮肤"凹陷"。该组合物可以是如上定义的植入物。根据一个实施方案，适合通过可注射途径给药的该组分或组合物是凝胶或植入物形式。这是因为，这些组合物可以通过皮下或皮内途径给药。其特别涉及可注射植入物或医疗装置，其包含至少一种C-糖苷衍生物和至少HA或其衍生物的一种或其类似物之一。本发明的组合物中存在的透明质酸的分子量可以在宽范围中改变，特别是10000至8000000道尔顿，特别是50000至3百万道尔顿。在本发明的一个优选实施方案中，该植入物由分子量大于1百万道尔顿，优选1百万至5百万道尔顿的透明质酸构成。本发明的组合物还可以包含本领域技术人员已知的配方佐剂，例如稳定剂、防腐剂或pH调节剂。该组合物可以特别以水溶液、水_醇溶液或油溶液、洗液或清液(s6rum)型分散体，无水或油质凝胶，通过脂肪相分散在水相中(0/W)获得的或反过来(W/0)获得的乳液型的具有液态或半液态稠度的乳状液，霜或凝胶类型的具有软的、半固态或固态稠度的悬浮液或乳状液，微乳状液或微囊，微粒或离子和/或非离子型脂囊泡分散体的形式存在。这些组合物根据通常方法制备。在可注射组合物的情况下，后者包含，例如，10至40毫克/毫升的透明质酸和/或其衍生物，特别是15至25毫克/毫升；它们的pH值特别是7至7.5。该可注射组合物优选是无菌组合物。它们将被配制以保持无菌性并排除内毒素和/或致热原的存在。也将控制摩尔渗透压浓度以便与给药途径相容。生理学可接受的介质因此可以基本由水或等渗水溶液构成。此外，其可以包含缓冲剂、增粘剂和/或抗氧化剂。根据本发明的变体之一，该组合物或可注射植入物另外包含另一填料，特别是如申请W001/79342中所述的胶原或其交联衍生物，弹性蛋白和/或聚乳酸。该组合物可任选包含其它抗衰老活性剂，例如抗坏血酸或其衍生物。本发明还涉及用于减轻皮肤和/或粘膜的老化迹象，特别是用于减少皱纹和/或细纹和/或修复面部或身体的体积，或用于丰唇的美容治疗方法，其中施用包含(i)至少透明质酸和/或其衍生物的一种和(ii)至少一种如上定义的C-糖苷衍生物的组合的组合物。本发明的美容治疗方法特别能够去除或减弱例如由痤疮造成的不好看的疤痕；其也能够修复身体轮廓，例如在乳房植入物领域中，或在老化过程中改变的面部轮廓。特别地，本发明的方法包括将所述组合物注射到至少一种皮肤或皮下组织中。本发明的另一主题因此是用于减轻皮肤或粘膜的老化迹象和/或用于重建身体或面部的体积的美容治疗方法，其特征在于将包含如上定义的透明质酸或其衍生物的一种的组合物注射到至少一种皮肤或皮下组织中。在一个实施方案中也将c-糖苷衍生物注射到皮肤或皮下组织中；在另一实施方案中，以外用局部方式施用该C-糖苷衍生物。本发明的方法优选包括在皮肤或皮下组织的单一位置或有限数量的位点注射。其可以随时间进行重复，特别是以六个月时间为时间间隔。本发明的另一主题是至少一种C-糖苷衍生物在组合物，特别是化妆品或药物组合物中用于改进透明质酸或其交联衍生物的生物利用率和/或降低其降解的用途；有利17地，在所述组合物中存在透明质酸或其衍生物。本发明还涉及C-糖苷衍生物作为透明质酸受体表达的诱导试剂(agentinducteur)的用途。下列实施例旨在例证本发明。实施例C-13-D-吡喃木糖苷-2-羟基丙烷对CD44表达的影响试验原理CD44是分子量为80-95kDa(CD44)的跨膜糖蛋白。这种受体在皮肤细胞表面处的表达的提高改进透明质酸、胶原和纤连蛋白的结合。这种结合特别能够实现真皮和表皮的水合。可以在每天用C-13-D-吡喃木糖苷-2-羟基丙烷(化合物A)处理的皮肤外植体上通过3层间接免疫过氧化物酶技术验证这种受体。禾呈序通过整形外科获得正常人皮肤片段并放在培养板中。将该皮肤外植体培养14天，并每天以0.3或3mM加入化合物A。在培养结束时，在Bouin's液中固定该皮肤外植体并嵌在石蜡中。制造切片并通过3层间接免疫过氧化物酶技术(ABC过氧化物酶试剂盒，VectorLaboratories)显现受体。组织学评测:这种研究显示使用化合物A时CD44表达的显著提高。在0.3mM时存在这种活性，并在更高浓度(3mM)下再发现。CD44的表达CD44受体的组织化学分析(半定量分数)；*:与对照皮肤相比的统计显著差异(p<0.05)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>权利要求化妆品或药物组合物，其特征在于其在生理学可接受的介质中包含，至少(i)透明质酸和/或其衍生物的一种，(ii)C-糖苷衍生物，且特征在于成分(i)或(ii)的至少一种是适合通过注射给药的形式。2.根据前述权利要求的组合物，其特征在于其包含至少一种选自分子量大于或等于106道尔顿的交联衍生物的透明质酸衍生物。3.根据前述权利要求任一项的组合物，其特征在于该C-糖苷衍生物具有下式(I)，以及它们的化妆品可用盐、它们的溶剂化物，如水合物，及它们的异构体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中-R代表-饱和的直链Q至C2。，特别地Q至C1Q烷基、不饱和的直链c2至c2。，特别地c2至C1Q烷基或饱和或不饱和的、支链或环状C3至C2。，特别地C3至C1Q烷基；-饱和的直链Q至C2。，特别地Q至C1Q氢氟烷基或全氟烷基、不饱和的直链c2至c2。，特别地c2至c1Q氢氟烷基或全氟烷基，或饱和或不饱和的、支链或环状c3至c2。，特别地c3至C1Q氢氟烷基或全氟烷基；必要时，构成所述基团的烃链可以被1、2、3或更多个杂原子插入，所述杂原子选自-硫，-氮，和—娃？且构成所述基团的烃链可以任选被至少一个基团取代，所述基团选自—0R4、—SR4、—NR4R5、—COOR4、—CONHR4、—CN、_卤素原子，至C6氢氟烷基或全氟烷基，和/或-c3至c8环烷基，其中R4和R5可以彼此独立地代表氢原子、饱和的直链Q至(:3。，特别地Q至C12烷基、全氟烷基或氢氟烷基，或不饱和的直链C2至C3。，特别地C2至C12烷基、全氟烷基或氢氟烷基，或饱和或不饱和的、支链或环状C3至(:3。，特别地C3至C12烷基、全氟烷基或氢氟烷基或C6至C10方基，-X代表选自下列的基团—c其中12和R3彼此独立地代表氢原子或R基团，其中R如上定义，且R'工代表氢原子、-OH基团或如上定义的R基团，&也可以表示C6至C1Q芳基；-S代表单糖或包含最多20个糖单位，特别是最多6个糖单位的多糖，其为吡喃糖和/或呋喃糖形式并且是L和/或D系列，所述单糖或多糖可以被必须游离的羟基和任选一个或多个任选被护的胺官能团取代，且-S-CH厂X键代表C-异头性质的键，其可以是a或e，以及它们的化妆品可用盐、它们的溶剂化物，如水合物，及它们的异构体。4.根据前述权利要求任一项的组合物，其特征在于S代表选自D-葡萄糖、D-木糖、L-岩藻糖、D-半乳糖或D-麦芽糖的单糖，特别是D-木糖。5.根据前述权利要求任一项的组合物，其特征在于X代表选自-CO-、-CH(OH)-、-CH(NH2)-的基团，特别是_CH(OH)-基团。6.根据权利要求3、4或5的组合物，其中R表示任选被_0H、-C00H或_C00R"2取代的直链CrQ，特别地CrC3基团，R"2是饱和CrC4烷基，特别是乙基。7.根据前述权利要求任一项的组合物，其中该C-糖苷衍生物选自-c--D-吡喃木糖苷-正丙_2-酮、-c-a--D-吡喃木糖苷-正丙_2-酮、-c--D-吡喃木糖苷-2-羟基丙烷、-c-a--D-吡喃木糖苷-2-羟基丙烷、-1-(c--13-D-吡喃岩藻糖苷)丙-2-酮、-1-(c--a-D-吡喃岩藻糖苷)丙-2-酮、-1-(c--L-吡喃岩藻糖苷)丙-2-酮、-1-(c--a-L-吡喃岩藻糖苷)丙-2-酮、-1-(c--D-吡喃岩藻糖苷)-2-羟基丙烷、-1-(c--a-D-吡喃岩藻糖苷)-2-羟基丙烷、-1-(c--L-吡喃岩藻糖苷)-2-羟基丙烷、3一一、R一-,o卄cHc-NHCIR一一，R2一-l-(C-a-L-吡喃岩藻糖苷)-2--1-(C-13-D-吡喃葡萄糖基)-2--1-(C-a-D-吡喃葡萄糖基)-2--1-(C-13-D-吡喃半乳糖基)-2--1-(C-a-D-吡喃半乳糖基)-2--l-(C-e-D-呋喃岩藻糖基)丙-l-(C-a-D-呋喃岩藻糖基)丙-l-(C-P-L-呋喃岩藻糖基)丙-l-(C-a-L-呋喃岩藻糖基)丙-C-I3-D-吡喃麦芽糖苷_正丙_2-酮、-C-a-D-吡喃麦芽糖苷_正丙_2-酮、-C-13-D-吡喃麦芽糖苷_2-羟基丙烷、-C-a-D-吡喃麦芽糖苷-2-羟基丙烷、其异构体及其混合物。8.根据前述权利要求任一项的组合物，其中该C-糖苷衍生物选自C-P-D-吡喃木糖苷_2-羟基丙烷和C-a-D-吡喃木糖苷-2-羟基丙烷，更特别地C-13-D-吡喃木糖苷_2_羟基丙烷。9.根据前述权利要求任一项的组合物，其以占组合物总重量的大约0.00001重量％至大约15重量％的比例，特别以占组合物总重量的大约0.001重量％至大约10重量％的C-糖苷衍生物活性材料的比例包含C-糖苷衍生物。10.包含至少(i)包含透明质酸或其衍生物的一种的第一组分和至少(ii)包含如前述权利要求中所定义的式(I)的c-糖苷衍生物的第二组分的组合物，其作为用于在真皮和/或表皮体积损失的治疗中同时、分开或随时间展开使用的组合产品。11.根据前述权利要求任一项的组合物，其特征在于其适合通过可注射途径的给药。12.根据权利要求10的组合物，其特征在于其包含至少一种适合通过可注射途径给药的组分和至少一种适合通过局部途径给药的组分。13.根据前述权利要求任一项的组合物，其特征在于适合通过可注射途径给药的该组分或组合物是凝胶或植入物形式。14.根据前述权利要求任一项的组合物，其特征在于其另外包含至少一种其它填料。15.至少透明质酸或其衍生物的一种和根据权利要求2至9之一的式(I)的C-糖苷的组合在用于制备用来填充皮肤表面上凹陷的组合物的用途。16.根据前述权利要求的用途，其特征在于该组合物用于治疗皱纹和细纹和/或恢复面部体积。17.根据权利要求15或16的用途，其特征在于该C-糖苷是C-13-D-吡喃木糖苷-2-羟基丙烷或其衍生物的一种。18.用于减轻皮肤或粘膜的老化迹象和/或用于重建身体或面部的体积的美容治疗方法，其特征在于将包含如权利要求1至14至少一项所定义的透明质酸或其衍生物的一种的组合物注射到至少一种皮肤或皮下组织中。-羟基丙烷、-羟基丙烷、-羟基丙烷、-羟基丙烷、-羟基丙烷、-2_酮、-2_酮、-2_酮、-2_酮全文摘要本发明涉及化妆品或药物组合物，其在生理学可接受的介质中包含，至少(i)透明质酸和/或其衍生物的一种，和(ii)C-糖苷衍生物，成分(i)和(ii)的至少一种是适合通过注射给药的形式。其还涉及至少透明质酸或其衍生物的一种和C-糖苷的组合在用于填充皮肤表面上的凹陷的组合物制备中的用途，还涉及使用该组合物减轻老化迹象或重建身体或面部体积的美容治疗方法。文档编号A61K8/60GK101795660SQ200880103329公开日2010年8月4日申请日期2008年8月7日优先权日2007年8月13日发明者J·勒克莱尔,J-F·格罗利尔,L·布雷顿申请人:莱雅公司