增加真皮透明质酸浓度的局部制剂的制作方法
【专利说明】增加真皮透明质酸浓度的局部制剂
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年12月13日提交的美国临时专利申请61/736, 718的优先权， 其内容援引加入本文。
[0003] 背景
[0004] 透明质酸（HA)是广泛分布于结缔组织、上皮组织和神经组织中的阴离子、非硫酸 化的糖胺聚糖（glycosaminoglycan)。其在糖胺聚糖中独一无二，这是由于其是非硫酸化 的，在血浆膜中而不是在高尔基体中形成，并且可以非常大，其分子量经常达到数百万。细 胞外基质的主要成分之一--透明质酸（hyaluronan)显著有助于细胞增殖和迀移，并也可 参与某些恶性肿瘤的进展。
[0005] HA也是皮肤的主要成分。皮肤提供对外部环境的机械屏障，并起到防止感染物 侵入的作用。然而，一旦受伤，皮下组织就暴露于感染；因此，快速而有效的愈合对重建 屏障功能意义重大。皮肤损伤愈合是一种复杂的过程，并包括由止血和血小板衍生因子 释放所引发的许多相互作用过程。之后的阶段为炎症、肉芽组织形成、上皮再形成和重塑 (remodeling)。在这些细胞和基质事件的调节中，HA可能发挥多方面的作用。
[0006] 需要增加皮肤中糖胺聚糖（GAG)如HA的浓度，由此提高皮肤自我修复的能力的组 合物及其局部给药方法。
[0007] 发明概述
[0008] 在某些实施方案中，本发明涉及增加个体的皮肤区域中的糖胺聚糖浓度的方法， 其包括以下步骤：
[0009] 向所述皮肤区域施用治疗有效量的第一制剂；
[0010] 向所述皮肤区域施用治疗有效量的第二制剂；和
[0011] 向所述皮肤区域施用治疗有效量的第三制剂。
[0012] 在某些实施方案中，本发明涉及增加个体的皮肤区域中的糖胺聚糖浓度的方法， 其包括以下步骤：
[0013] 向所述皮肤区域施用治疗有效量的第二制剂。
[0014] 在某些实施方案中，本发明涉及任一种前述方法，其中所述第二制剂包含：
[0015] 约25重量％至约75重量％的量的水；
[0016] 约18重量％至约54重量％的量的多种湿润剂（moisturizer)、润肤剂 (emollient)、保湿剂（humectant)或皮肤舒缓剂（skin soothing agent);
[0017] 约1重量％至约3重量％的量的多种植物提取物或果籽（fruit seed)提取物；和
[0018] 约0. 06重量％至约0. 18重量％的量的多种肽或肽复合物。
[0019] 附图简述
[0020] 图1列表了代表性预治疗（pre-treatment)皮肤剥落剂（peel,第一制剂）的组 分及其相对量。
[0021] 图2列表了代表性GAG提升治疗剂（第二制剂）的组分及其相对量。
[0022] 图3列表了代表性后治疗（post-treatment)屏障修复制剂（第三制剂）的组分 及其相对量。
[0023] 图4列表了 90日治疗方案（个体1-三步治疗；个体2-仅用第二制剂（Vl)治疗）。
[0024] 图5描绘了在第0、45和90日，从图4和实施例1确定的两个个体中所取活组织 检查皮肤样品的平均GAG评分。
[0025] 图6描绘了在第0日（上）、第45日（中）和第90日（下）取自个体1 (左）和 个体2 (右）的代表性GAG染色真皮活组织检查切片。
[0026] 图7列表了代表性GAG提升治疗剂（第二制剂）的组分及其相对量。
[0027] 图8列表了 90日治疗方案（个体1-三步治疗；个体2-仅用第二制剂（Vl)治疗， 个体3-仅用第二制剂（V2)治疗）。
[0028] 图9描绘了在第0、45和90日，从图8和实施例2确定的三个个体中所取活组织 检查皮肤样品的平均GAG评分。
[0029] 图10描绘了在第0日（上）和第90日（下）取自个体1(左）、个体2(中）和个 体3 (右）的代表性GAG染色真皮活组织检查切片。
[0030] 发明详述
[0031] 歷
[0032] 在某些实施方案中，本发明涉及制剂，一旦施用到皮肤上，其增加真皮GAG浓度。
[0033] 在某些实施方案中，本发明涉及多步皮肤治疗方案，其与单步皮肤治疗方案相比 增加皮肤中GAG的产生速率或者增加皮肤的GAG保留。在某些实施方案中，所述多步方案 在约45日或约90日显示更好的结果。
[0034] 在某些实施方案中，所述三步方案包括第一制剂。在某些实施方案中，所述第一制 剂是皮肤剥落剂（peel)的形式。在某些实施方案中，所述第一制剂每月施用第一天数。在 某些实施方案中，所述第一制剂每月施用第一连续天数。在某些实施方案中，所述第一制剂 每日施用一次，每月施用第一天数。在某些实施方案中，所述第一制剂准备皮肤以供用第二 制剂治疗。在某些实施方案中，所述第一制剂改善所述第二制剂的生物利用度。
[0035] 在某些实施方案中，所述三步方案包括第二制剂。在某些实施方案中，所述第二制 剂是泡沫剂、乳膏剂或洗剂（lotion)的形式。在某些实施方案中，所述第二制剂每月施用 第二天数。在某些实施方案中，所述第二制剂每月施用第二连续天数。在某些实施方案中， 所述第二制剂每日施用一次，每月施用第二天数。在某些实施方案中，所述第二制剂每日施 用二次，每月施用第二天数。在某些实施方案中，所述第二制剂刺激皮肤产生GAG。
[0036] 在某些实施方案中，所述三步方案包括第三制剂。在某些实施方案中，所述第三制 剂是泡沫剂、乳膏剂或洗剂的形式。在某些实施方案中，所述第三制剂每月施用第三天数。 在某些实施方案中，所述第三制剂每月施用第三连续天数。在某些实施方案中，所述第三制 剂每日施用一次，每月施用第三天数。在某些实施方案中，所述第三制剂每日施用二次，每 月施用第三天数。在某些实施方案中，所述第三制剂在用所述第二制剂治疗后大幅修复皮 肤的屏障功能。在某些实施方案中，所述第三制剂在用所述第二制剂治疗后大幅降低皮肤 刺激。
[0037] 定义
[0038] 为了方便，在此汇集说明书和所附权利要求中使用的某些术语。这些定义应参照 整个公开内容阅读并由本领域技术人员理解。
[0039] 除非有明确相反表示，本文说明书和权利要求中所用的不定冠词"a"和"an"应被 理解为意指"至少一个"。
[0040] 本文说明书和权利要求中所用的短语"和/或"应理解为意指所连接要素的"之一 或两者"，即，在某些情况下要素联合存在而在其他情况下要素分离存在。以"和/或"列出 的多个要素应以相同的方式解释，即，所连接要素的"一个或多个"。除"和/或"条款所特 别确定的要素外其他要素可以任选地存在，无论与那些特别确定的要素相关或不相关。因 此，作为非限制性实例，当与开放式语言如"包括"联合使用时，提及"A和/或B"，在一个实 施方案中可以是仅指A(任选地包括除B之外的其他要素）；在另一个实施方案中，可以是 仅指B (任选地包括除A之外的其他要素）；在又另一个实施方案中，可以是指A和B (任选 地包括其他要素）；等。
[0041] 本文说明书和权利要求中所用的词语"或"应理解为意指所连接要素的"之一或两 者"，即，在某些情况下要素联合存在而在其他情况下要素分离存在。以"或"列出的多个要 素应以相同的方式解释，即，所连接要素的"一个或多个"。除"或"条款所特别确定的要素 外其他要素可以任选地存在，无论与那些特别确定的要素相关或不相关。因此，作为非限制 性实例，当与开放式语言如"包括"联合使用时，提及"A或B"，在一个实施方案中可以是仅 指A (任选地包括除B之外的其他要素）；在另一个实施方案中，可以是仅指B (任选地包括 除A之外的其他要素）；在又一个实施方案中，可以是指A和B(任选地包括其他要素）；等。 [0042] 本文说明书和权利要求中对于一列一个或多个要素所用的短语"至少一个"应理 解为意指选自要素列表中任意一个或多个要素的至少一个要素，但不必包括要素列表中特 别列出的每个要素的至少一个，且不排除要素列表中要素的任意组合。该定义也允许短语 "至少一个"所涉及要素列表中特别确定的要素之外的要素任选地存在。无论与特别确定的 那些要素相关或不相关。因此，作为非限制性实例，"A和B中的至少一个"（或者等同地， "A或B中的至少一个"，或者等同地"A和/或B中的至少一个"）在一个实施方案中可以是 指至少一个，任选地包括多于一个A，而B不存在（任选地包括除B之外的其他要素）；在另 一个实施方案中，可以是指至少一个，任选地包括多于一个B，而A不存在（任选地包括除A 之外的其他要素）；在又一个实施方案中，可以是指至少一个，任选地包括多于一个A，和至 少一个，任选地包括多于一个B (任选地包括其他要素）；等。
[0043] 也应当理解，除非有明确相反表示，在包括多于一个步骤或动作的任何本文所要 求保护的方法中，方法的步骤或动作的顺序不必限定至所描述的方法的步骤或动作的顺 序。
[0044] 在权利要求以及说明书中，过渡短语如"包括"、"包含"、"带有"、"具有"、"含有"、 "涉及"、"保有"、"包含（composed of)"等应理解为开放式的，即，意指包括但不限于。如 美国专利局专利审查操作手册第2111. 03章中所述，仅有过渡短语"由……组成"和"基本 由……组成"应分别为封闭式或半封闭式短语。
[0045] 本发明的乳液和组合物的示例件组分
[0046] 下面描述本发明组合物的各组分的示例。
[0047] 1.抛射剂
[0048] 在某些实施方案中，抛射剂为HFA或一种或多种氢氟烃化合物 (hydrofluorocarbon)的混合物。适合的氢氟碳化合物包括1,1，1,2-四氟乙烧（HFA 134a) ;1，1，1，2, 3, 3, 3-七氟丙烷（HFA 227);并且这些物质和目前批准或可能会批准用于 医药用途的其他HFA的混合物和掺合物也适合。HFA抛射剂的浓度为组合物重量的约2% 至约50%。在某些实施方案中，抛射剂包括氢氟稀径化合物（hydrofluoroolefin，HFO)，或 者HFO和HFA的混合物。适合的氢氟烯烃化合物包括1，3, 3, 3-四氟丙烯（HFO 1234ze)及 其与其他适合局部使用的其他HFO的混合物和掺合物。HFO抛射剂的浓度为组合物重量的 约2%至约50%。烃以及CFC抛射剂也可以用于本发明。
[0049] 2.裁齐1丨