专利名称：一类羧酸与β氨基酸组成的二肽硼酸及其酯类化合物、制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，具体涉及一类新型肽硼酸及其酯类化合物的制备方法 及其在药效学上的应用。
背景技术：
目前，恶性肿瘤仍然是威胁人们生命的主要疾病之一。癌症的治疗目前虽然已经 取得了很大的进步，但还未能从根本上治疗癌症。目前上市的抗癌药物虽然具有一定的疗 效，但它们大多是细胞毒药物，具有严重的毒副作用。因此，如何从有效的肿瘤靶点出发来 研究靶向性的新型抗癌药物成为医药工作者的当务之急。泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-Proteasome Pathway，简称UPP)能够调控参与 细胞周期控制的蛋白质的水平，这一途径与癌症、心脑血管疾病及神经系统退行性疾病的 发病等都有重要的关系。使用一些有效的抑制剂来抑制这一途径过度降解重要的蛋白质将 会为上述疾病的治疗提供新的思路。针对这一新型靶点，美国千年制药公司于2003年在美 国成功地上市了第一个蛋白酶体抑制剂万珂，用于复发性骨髓瘤的治疗。2004年该药又被 批准在欧盟上市。2005年9月，该药由西安杨森首次在我国广州上市。2005年，该药同时 在法国、比利时和荷兰获得具有医药界的诺贝尔奖称号的“PrixGalien”奖。在2007年7 月11日又经美国FDA批准用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(Mantle Cell Lymphoma, 简称MCL)，成为目前唯一获FDA批准用于治疗MCL的药物。2007年万珂的销售额达到7. 64亿美元，与2006年相比增长20%。2008年5月日 本制药大亨武田制药收购了千年公司，从而使得该药预计在2008年全年销售额达到13亿 美元，目前占市场份额的57. 19%，预计到2011年市场份额达到69. 36%。万珂在中国市场 售价为每支约1万4千元，治疗一个周期费用约4万元。这样昂贵的药物对许多患者来说 是非常沉重的经济负担。而且，目前的临床数据显示，这类药物也存在比较多的副作用，如 腹泻、呕吐以及神经病变等。因此，如何开发出一种价廉、疗效更高、副作用更低的蛋白酶体 抑制剂药物是目前我们所关注的问题。针对这一疗效确证的靶点，我们设计了一类结构全新的蛋白酶体抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种结构新颖的且具有抑制蛋白酶体功能的新型硼酸和硼 酸酯类化合物。它们作为20S蛋白酶体抑制剂，能阻断肿瘤细胞增殖，诱发肿瘤细胞凋亡， 从而可用于人和动物的多种疾病如恶性肿瘤的治疗和预防。本发明的另一目的是提供一种上述肽硼酸及其酯类化合物的制备方法。本发明还有一个目的是提供一种上述肽硼酸及其酯类化合物在制备抗肿瘤药物 方面的应用。本发明的目的具体可以通过以下措施来达到
一种羧酸与β氨基酸组成的二肽硼酸及其酯类化合物，其结构如式I所示，
权利要求
1.一种式I结构的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为Cl 10的烷基、苯基、萘基或吲哚基，或 者任选地被Cl 4的烷基、Cl 4的烷氧基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基或卤素取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1为苯基，或者任选地被Cl 4的烷基、Cl 4的烷氧基、硝基或卤素取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为Cl 10的烷基、苄基、萘甲基或吲哚甲基， 或者任选地被Cl 4的烷基、氰基、羟基、巯基、氨基或卤素取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R2为Cl 10的烷基或苄基，或者任选地被Cl 4的烷基或卤素取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Z1或Z2分别独立地为羟基，或者B、Z1和Z2— 起形成硼酸-α-菔烷二醇酯。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Pg为Cl 10的烷酰基、苯酰基、萘酰基、四氢 萘酰基、吡啶酰基或吡嗪酰基，或者任选地被Cl 4的烷基、Cl 4的烷氧基、卤素或Cl 4的卤代烷基取代。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中Pg为
9. 一种权利要求1 8中任一所述的化合物的制备方法，式(II-I)化合物在SOClJt 用下与甲醇反应得到式(II-2)化合物，式(II-2)化合物在肽缩合剂下与Pg缩合生成式 (II-3)化合物或者式(II-2)化合物与酰氯的Pg反应生成式(II-3)化合物，式(II-3)化合物皂化再酸化生成式(II)化合物；另一边，式(III-6)化合物与金属试剂反应，再被无水ZnClJI化成式(ΠΙ-7)化合物，式(III-7)化合物与MN(SiMe3)2反应生成式(III-8)化合物，式(III-8)化合物在酸性条件下脱保护形成式(III)化合物，最后式(II)化合物和式(III)化合物缩合成式(I)化合物，其反应路线如下
10.根据权利要求10所述的制备方法，将式(I)化合物脱去Z1和Z2基团生成式(IV) 化合物，其反应方程式为
11.权利要求1~8中任一所述的化合物在制备蛋白酶体抑制剂或抗肿瘤药物方面的应用。
全文摘要
本发明公开了一种羧酸与β氨基酸组成的二肽硼酸及其酯类化合物、制备方法及其用途，该化合物具有式I结构，R1为取代或非取代的C1～10的烷基、C3～6的环烷基或杂环烷基、苯基、萘基或吲哚基，R2为取代或非取代的C1～10的烷基、C3～6的环烷基或杂环烷基、苄基、萘甲基或吲哚甲基，Z1或Z2分别独立地为羟基、C1～10的烷基、C1～10的烷氧基或芳氧基，或者B、Z1和Z2一起形成含有N、S或O的杂环基团；Pg为取代或非取代的C1～10的烷酰基、C1～10的烷氧酰基、芳香族酰基或含有N、S或O的杂环酰基。本发明的化合物可以应用在制备蛋白酶体抑制剂或抗肿瘤药物方面。
文档编号A61P35/00GK102002063SQ200910034130
公开日2011年4月6日 申请日期2009年9月1日 优先权日2009年9月1日
发明者吴刚, 朱新荣, 朱永强, 李月杰, 殷晓进, 赵欣, 马玉恒 申请人:江苏先声药物研究有限公司