专利名称：点击化学合成具有分支结构的组蛋白去乙酰酶抑制剂的制作方法
点击化学合成具有分支结构的组蛋白去乙酰酶抑制剂 技术领域：
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种点击化学合成的具有 “分支”结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，该类抑制剂可作为制备治疗心血管疾病，免疫类 疾病和神经退行性疾病药物的应用。背景技术：
赖氨酸残基的乙酰化和去乙酰化是一对可逆的蛋白质转录后修饰过 程。催化该可逆过程的两个酶分别是HDAC(组蛋白去乙酰化酶，histone deacetylase)和 HAT (组蛋白乙酰基转移酶，histone acetyltransferase)。HAT和HDAC通过协同作用，共 同决定底物蛋白的乙酰化程度，进而调控细胞内众多的理化过程(如蛋白的结合和转运， 信号传导和基因表达等)。已知的HDAC/HAT的底物蛋白包括组蛋白，微管蛋白，Hsp90和 转录因子(如p53，NF-B, Ku70和Stat3)等。其中，组蛋白是研究的最早和最多的底物蛋 白，HDAC和HAT的命名也由此而来。HDAC和HAT对组蛋白的乙酰化修饰是表观遗传学中调 控基因表达的一种重要方式。现有的临床研究和药理研究表明，HDAC是治疗许多疾病的(潜在)靶点，这些疾 病包括癌症，心血管疾病，免疫类疾病和神经退行性疾病等。临床前研究表明，组蛋白去乙 酰化酶抑制剂可选择性地杀死癌细胞，并且和许多的抗癌药物有很好的增效作用。2006年 十月，由美国默克公司研发的辛二酰苯胺异羟肟酸成为了第一个获准的HDAC靶向药物。我们曾发表过用点击化学合成具有“非分支”结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的 方法(Journal of Medicinal Chemistry，2008，7417-7427)。其相关的七个化合物的结构
如下
权利要求
一种利用点击化学合成的具有“分支”结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其结构通式为M1其中，A是一个C1 C6的烷基链，R1和R2是烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，或杂芳基，R1和R2可以相同也可以不同；本权利要求还包括A、R1和/或R2上的至少某一个氢原子被取代基替换而得到的化合物；取代基包括烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基，卤素，＝O，＝S， CF3， OCF3，羧基( COOH)，磺酸基( SO3H)，氰基( CN)，羟基( OH)，氨基( NH2)，或硝基( NO2)；本权利要求还包括在A、R1和/或R2的至少某一个单键中间插入桥接基团而得到的化合物；桥接基团包括硫醚基( S )，醚基( O )，亚氨基( HN )，羰基( (CO) )，磺酰基( (SO2) )，或亚磺酰基( (SO) )；本权利要求还包括对A、R1和/或R2交替进行取代基替换和插入桥接基团而得到的化合物。F2009100696939C0000011.tif
2.根据权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，结构通式M1的优选 结构之一为通式M2的结构，即通式M1中的A在通式M2中被特定地选定为次甲基CH，R2在 通式M2中被特定地选定为一个一取代，二取代或三取代的乙烯基(R3R4C = CR5),
3.根据权利要求2所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，结构通式M2的优选 结构之一是通式M3的结构，即通式M2中的R3在通式M3中被特定地选定为一个芳香取代基；
4.根据权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，结构通式M4为通式 M1的另一优选结构，即通式M1中的R2在通式M4中特定地选定为一个苯并的杂芳环，其中，X6，X7，X8和X9是N或CH，可以相同也可以不同谇可以是NH，S或0 ;Q2可以是N 或CH;本权利要求还包括，当Q1为NH，及Q2, X6, X7，X8和/或X9为CH时，其上的至少某一个氧原子 被取代基替换而得到的化合物；取代基包括烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂 烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，杂芳基，卤素，=0，= S，-CF3' -OCF3'羧基 (-C00H)，磺酸基(-SO3H)，氰基("CN)，羟基(.)，氨基(-NH2)，或硝基(-NO2)；
5. 一种基于权利要求1至4中任一项所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的酯基前药设 计，该前药的结构通式如M5所示，其中，R6为氢原子，烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯
6.一种糖基前药分子的设计，所涉及的糖基前药是将权利要求1至4中任一项所述的 组蛋白去乙酰化酶抑制剂为母体药物分子作为糖苷配基而得到的糖缀分子，在该糖缀分子 中，原母体药物分子的羟肟酸官能团的羟基上的氢原子被糖基取代，糖基包括葡萄糖，半乳 糖，乳糖，麦芽糖，蔗糖，葡萄糖醛酸，甘露糖，N-乙酰基葡萄糖，N-乙酰基半乳糖，木糖，或 唾液酸；本权利要求包括糖基部分的羟基上的氢原子被酰基取代而得到的化合物。
7.一种基于权利要求1至4中任一项所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的芳基前药设 计，该前药的结构通式如M6所示，其中，Ar是一个芳基或杂芳基；本权利要求包括Ar的至少某一个氢原子被取代基替换而得到的化合物；取代基包括 烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔 基，环杂炔基，芳基，杂芳基，卤素，=0，= S，-CF3, -OCF3,羧基(-C00H)，磺酸基(-SO3H)，氰 基(-CN)，羟基(-0H)，氨基(-NH2),或硝基(-NO2)；本权利要求还包括Ar的至少某一个单键中间插入桥接基团而得到的化合物；桥接基 团包括硫醚基(-S-)，醚基(-0-)，亚氨基(-HN-)，羰基(-(CO)-)，磺酰基(-(SO2)-)，或亚磺 酰基(-(so)-)。本权利要求包括对Ar交替进行取代基替换和插入桥接基团而得到的化合物。
8.权利要求1至7中任一项所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂或前药化合物的各种异构 形式，包括非镜像异构体，镜像异构体，互变异构体，双键的E/Z异构体。
9.一种基于权利要求1至8中任一项所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂或前药化合物所 相应的药学上可接受的盐，医药活性代谢物，这些代谢物在药学上可接受的盐，以及一种药 物组合物；该组合物含有权利要求1-8中任一项所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂或前药化 合物以及药学上可接受的载体。
10.权利要求1-9中任一项所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂或前药化合物、或组合物 作为制备治疗下述疾病的药物的应用与细胞分化或增殖相关的疾病，心血管疾病，免疫类 疾病和神经退行性疾病；优先治疗的疾病是癌症。
全文摘要
一种利用点击化学合成的具有“分支”结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其结构通式如M1所示，式中，A是一个C1-C6的烷基链，R1和R2是烷基，环烷基，杂烷基，杂环烷基，链烯基，环烯基，杂烯基，杂环烯基，链炔基，环炔基，杂炔基，环杂炔基，芳基，或杂芳基，R1和R2可以相同也可以不同；本发明还包括通过对上述的A、R1和/或R2进行取代衍生化或桥接衍生化而得到的化合物。组蛋白去乙酰化酶是新近确立的抗癌靶点蛋白；此外，组蛋白去乙酰化酶抑制剂也可作为制备治疗治疗心血管疾病，免疫类疾病和神经退行性疾病药物的应用。本发明提出的具有“分支”结构的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，比已有的非分支化合物具有更好的生物活性。
文档编号A61K31/4439GK101941948SQ20091006969
公开日2011年1月12日 申请日期2009年7月10日 优先权日2009年7月10日
发明者尹正, 沈杰, 王鹏 申请人:南开大学