专利名称：氨基葡萄糖制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及氨基葡萄糖制剂，尤其是涉及含有用于促进氨基葡萄糖在哺乳动物体 内吸收的吸收促进剂的氨基葡萄糖制剂，特别是涉及在减少口服次数和/或减少每日剂量 的情况下，能够使氨基葡萄糖达到满意的治疗效果的氨基葡萄糖制剂。
背景技术：
骨关节炎(中老年人中最常见的滑膜关节疾病)的特征主要在于关节软骨局造性 缺损或全缺损、骨变化、以及炎症和非炎症途径的失调，包括聚集蛋白聚糖和胶原蛋白的水 解以及由软骨细胞合成聚集蛋白聚糖和胶原蛋白时发生的畸变(distortion)。骨关节炎是 导致残疾、生活质量受损、以及给所有医疗系统均带来相当大的负担的原因之一。据估计， 超过三分之一的45岁以上的人患有与骨关节炎相关的症状。氨基葡萄糖(2-氨基-2-脱氧基-d-葡萄糖，glucosamine,又称葡萄糖胺)是一 种氨基单糖，它是存在于结缔组织和胃肠粘膜中的一种天然成分。氨基葡萄糖在IL-I刺激 的人体软骨细胞中显示出阻断NF κ B激活的效果。此外，氨基葡萄糖在培养的软骨细胞中 表现出减少基质金属蛋白酶的表达，并增加主要软骨蛋白多糖的表达。氨基葡萄糖补充剂 广泛用于治疗骨关节炎。尽管氨基葡萄糖通常是口服给药，但是其肠胃吸收性差，且吸收变异大。为了使治 疗有效，目前推荐的口服剂量为每天1500毫克。这样，患者需要每天三次施用现有的商业 产品(如氨基葡萄糖硫酸盐 550 (Glucosamine Sulfate 550)，由 General Nutrition 公司 制造)。但是，据报道，与每天多次用药时患者的顺应性为39%的情况相比，每天用药一次 时患者的顺应性高达87%。如果希望每天用药一次，则就市售的Wellese 氨基葡萄糖溶液 而言，每剂中氨基葡萄糖的量需要高达2000毫克，这会导致一次性施用相对较大量的溶液 (30毫升)。同样，由于片儿大、量多，患者也很少一次性施用全天剂量的口服氨基葡萄糖片 剂(3-4片，每片重约1克)。因此，需要开发一种新的制剂和/或方法来提高氨基葡萄糖在 口服用药时的吸收性，这样可以在每剂中含有较少量的氨基葡萄糖的情况下至少降低氨基 葡萄糖每天的给药频率和/或给药量，同时又保持与上市产品中标准剂量的氨基葡萄糖具 有相同的治疗效果。发明目的因此，本发明的目的是解决现有技术中存在的至少一个或多个问题。特别是，本 发明的目的是提供用于口服氨基葡萄糖的制剂和/或方法，所述制剂能够在保持疗效的同 时，使得服用的每剂中的氨基葡萄糖的量减少或相同，但是每天的用药次数却得到减少。本 发明的最低目的是为公众提供一种可用的选择。
发明内容
因此，本发明提供一种口服制剂，其包含-氨基葡萄糖；以及
-吸收促进剂，该吸收促进剂用于促进氨基葡萄糖在哺乳动物体内的吸收，使得施 用所述口服制剂后的所述哺乳动物对氨基葡萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促进 剂的口服制剂后的所述哺乳动物对氨基葡萄糖的生物利用度高1. 3至4倍。优选的是，施用本发明的口服制剂后的哺乳动物对氨基葡萄糖的生物利用度，比 施用不含所述吸收促进剂的口服制剂后的哺乳动物对氨基葡萄糖的生物利用度高1. 37至 3. 21倍，更优选为高2. 18至3. 21倍，甚至更优选为高1. 37至2. 18倍。有利的是，所述氨基葡萄糖为可药用的盐的形式，其包括选自由钠、钾、钙和镁所 组成的组中的金属的盐酸盐和硫酸盐。优选的是，所述吸收促进剂选自由壳聚糖、环糊精及其混合物所组成的组。更优选的是，所述吸收促进剂为壳聚糖，其优选自由几丁质衍生物、以及N-乙酰 基-氨基葡萄糖的低聚物和聚合物所组成的组。在壳聚糖为N-乙酰基-氨基葡萄糖的低聚 物和聚合物的情况下，脱乙酰度优选为在40%至97%之间，更优选为在60%至96%之间， 甚至更优选为在70%至95%之间。可任选的是，壳聚糖的分子量为3，000至1，000, 000道尔顿(Da)，更优选为3，800 至 750，OOODa,甚至更优选为 3，800 至 500，OOODa0优选的是，所述壳聚糖为选自由硝酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、盐 酸盐和乙酸盐所组成的组中的盐的形式。壳聚糖还优选为盐酸盐或谷氨酸盐的形式。可供选用的另外一种方式是，所述吸收促进剂为选自由α-环糊精、 β-环糊精、Y-环糊精、二甲基-β-环糊精、随机甲基化的β-环糊精(randomly methylated- β -cyclodextrin)、羟丙基-β -环糊精、磺丁基醚-β -环糊精及其混合物所 组成的组中的环糊精。更优选的是，环糊精选自由二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、 磺丁基醚_ β _环糊精及其混合物所组成的组。优选的是，本发明的口服制剂为水溶液的形式。在这种情况下，氨基葡萄糖的浓度 优选为20至250毫克/毫升，更优选为30至200毫克/毫升，甚至更优选为40至150毫 克/毫升。在吸收促进剂为壳聚糖时，壳聚糖的浓度优选为0.05%至5% (w/v)，更优选为 0.1%至3.5% (w/v)，甚至更优选为0.2%至2% (w/v) 0当吸收促进剂为环糊精时，环糊精 的浓度优选为至50% (w/v)，更优选为2%至30% (w/v)，甚至更优选为5%至20% (w/ ν)。本发明的水性口服制剂的PH值优选为1至8，更优选为1. 5至6，甚至更优选为1. 5至 5。可供选用的另外一种方式是，本发明的口服制剂为固体制剂的形式。在这种情况 下，氨基葡萄糖的含量优选为固体制剂的30重量％至75重量％，更优选为45重量％至70 重量％。所述吸收促进剂优选为壳聚糖，并且氨基葡萄糖和壳聚糖的重量比为1 0.007 至 1 0. 33，更优选为 1 0.017 至 1 0.2。优选的是，所述哺乳动物是大鼠或狗。可供选用的另外一种方式是，所述哺乳动物 是人。本发明的另一方面是提供一种制备口服制剂的方法，其包括将氨基葡萄糖与吸收 促进剂相混合的步骤，该吸收促进剂用于促进所述哺乳动物对氨基葡萄糖的吸收，使得施 用所述口服制剂后的所述哺乳动物对氨基葡萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促进 剂的口服制剂后的所述哺乳动物对氨基葡萄糖的生物利用度高1. 3至4倍。
本发明的又一方面是提供一种给哺乳动物施用氨基葡萄糖的方法，其包括施用口 服制剂的步骤，该口服制剂包含氨基葡萄糖和吸收促进剂，该吸收促进剂用于促进所述哺 乳动物对氨基葡萄糖的吸收，使得施用所述口服制剂后的所述哺乳动物对氨基葡萄糖的生 物利用度，比施用不含所述吸收促进剂的口服制剂后的所述哺乳动物对氨基葡萄糖的生物 利用度高1.3至4倍。本发明的又一方面是提供一种口服制剂，其包含-氨基葡萄糖；和-吸收促进剂，该吸收促进剂用于促进动物对氨基葡萄糖的吸收，并且该吸收促进 剂选自由壳聚糖、环糊精及其混合物所组成的组。附图简要说明以下将通过例子并参照附图对本发明的优选实施方案进行说明，其中
图1示出在口服给予雄性大鼠本发明的氨基葡萄糖溶液制剂(QD-Glu)和 Wellesse 溶液后，其平均血药浓度相对于时间的关系图。图2示出在给Beagle犬口服本发明的氨基葡萄糖片剂制剂(QD-Glu)和 Voltaflex 片剂后，其平均血药浓度相对于时间的关系图。
具体实施例方式以下将通过例子并参照附图对本发明进行说明。本发明的目的、特征和各个方面 在以下的说明书中公开，或者在阅读说明书后是显而易见的。本领域技术人员应当理解，目 前的讨论仅是对示例性实施方案的描述，而无意于限定本发明更广泛的方面，这些更广泛 的方面通过示例性的构造而得以体现。氨基葡萄糖(分子量179. 17，2-氨基_2_脱氧-D-葡萄糖)是一种具有下述分子
式的氨基单糖 氨基葡萄糖易溶于水，并且其pKa值为6. 91。氨基葡萄糖是粘多糖和几丁质的主 要成分。葡糖胺聚糖(粘多糖)是由带负电荷的碳水化合物链构成的大的复合物，所述碳 水化合物链结合于粘液分泌物、结缔组织、皮肤、肌腱、韧带和软骨中。氨基葡萄糖及其乙酰 化衍生物(N-乙酰基氨基葡萄糖)在体内容易由葡萄糖合成。由于氨基葡萄糖在关节组织中具有高的浓度，因此通常认为氨基葡萄糖补充剂能 够缓解骨关节炎的症状。体外研究显示，氨基葡萄糖通过激活软骨细胞而刺激蛋白多糖的 产生，并提高关节软骨摄取硫酸盐的量，因而有助于软骨重建。氨基葡萄糖可以经口给药、肌内给药(i.m.)或静脉内给药(i.v.)。为达到满意 的治疗效果，成年人的推荐口服剂量通常是每天1500毫克。据估计，口服氨基葡萄糖的 绝对生物利用度(bioavailability，又称生物药效率)对马而言为3 %至6 %，对狗而言为12%，对大鼠而言为19%，对人而言为26%。根据Aghazadeh-Habashi等人的报告， 认为如此低的口服生物利用度是由于氨基葡萄糖的肠胃吸收性差而导致的(参见文献 Aghazadeh-Habashi A, Sattari S，Pasutto FM.氨基葡萄糖在大鼠体内的单剂药代动力 学禾口生物禾Ij用度(Single Dose Pharmacokinetics andBioavaiIabiIity of Glucosamine in the Rat). Journal of Pharmacy &Pharmaceutical Sciences. 2002,5 (2) : 181-184;以 及文献Aghazadeh-Habashi A, Ibranhim A, Carran J.等，丁酰基氨基葡萄糖在大鼠体内 的单剂药代动力学和生物利用度(Single Dose Pharmacokineticsand Bioavailability of Butyryl Glucosamine in the Rat).Journal ofPharmacy & Pharmaceutical Sciences. 2006,9(3) :359_364)。本发明提供一种对哺乳动物口服给药的制剂，其包含氨基葡萄糖和吸收促进剂。 本发明所述制剂的特殊优点在于，与不含吸收促进剂的现有商业产品相比，氨基葡萄糖的 生物利用度提高1. 3倍至4倍。换句话说，本发明提供的氨基葡萄糖口服制剂包含吸收促 进剂，该吸收促进剂用于促进氨基葡萄糖在哺乳动物体内的吸收，使得在口服给药后，相同 量的氨基葡萄糖能够达到更高的氨基葡萄糖生物利用度。在本发明的制剂中，除天然形式外，氨基葡萄糖可以以可药用的盐的形式存在，其 包括(但不限于)选自钠、钾、钙或镁中的金属的盐酸盐、谷氨酸盐或硫酸盐。氨基葡萄糖 在所述药用制剂中的量可以为750至1500毫克/剂。将吸收促进剂加入到本发明的制剂中，以促进动物(更优选为人)对氨基葡萄糖 的吸收。合适的促进剂应当1)在物理化学上与氨基葡萄糖相容；2)安全(如，最小的局部 刺激性和毒性)；3)可摄取，更优选为可口。通常，所述吸收促进剂在所用的浓度下应该是 有效、且为药理惰性的(无毒无过敏性)，并且对肠胃粘膜无刺激或破坏作用。所述吸收促 进剂应当与氨基葡萄糖或其盐相容，最好是与氨基葡萄糖物理结合而不是共价结合。所述 吸收促进剂应当能够保持与粘膜接触足够长的时间以取得好的效果，并且所述效果应当是 暂时的、可逆的。另外，所述吸收促进剂应无味或无刺激性味道，最好是容易获得并且价格 低廉。已知有几类化合物能够促进除了氨基葡萄糖以外的药用化合物的吸收作用，其 包括脂肪酸(如油酸)及其衍生物(如癸酸钠)、螯合剂(如EDTA和诸如卡波姆的聚丙 烯酸酯)、纤维素醚、表面活性剂(如去氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、十二烷基硫酸钠(SLS)和 吐温80(Tween80))、壳聚糖和环糊精(参见文献[l]Hans E. Junginger. (2008)第六章 作为吸收促进齐Ll 的赋形齐Ll (Excipients as Absorption Enhancers). Biopharmaceutics Applications in Drug Development. Edited by Krishna,Rajesh ；Yu,Lawrence. Springer publication. 139-174.)。但是，不能预测上述几类化合物是否能够满足上文所述的要求， 从而可用作氨基葡萄糖的吸收促进剂。事实上，在开发本发明的制剂的过程中，出乎意料地 发现·脂肪酸和螯合剂与氨基葡萄糖形成沉淀，因而不适合用作氨基葡萄糖的吸收促 进剂。·实验显示纤维素醚类导致氨基葡萄糖在动物体内的吸收比现有产品更低。·从监管审批和客户认可度的角度来考虑，表面活性剂存在安全性和味道方面的 问题，因此不适合用作氨基葡萄糖的吸收促进剂。
在本发明中，壳聚糖和环糊精被证明是合适的氨基葡萄糖吸收促进剂。以下，将详 细说明这两类化合物作为氨基葡萄糖吸收促进剂的使用情况。壳聚糖是包含氨基葡萄糖和N-乙酰基氨基葡萄糖的阳离子型生物聚合物，其具 有生物粘附性。术语“壳聚糖”包括几丁质的所有衍生物、或者聚N-乙酰基-D-氨基葡萄 糖(其包括不同分子量的各种聚氨基葡萄糖和氨基葡萄糖低聚物)，在聚N-乙酰基-D-氨 基葡萄糖中，大部分的N-乙酰基已通过水解作用而去除(脱乙酰化)。根据本发明，脱乙酰 化的程度应当优选为40-97%，更优选为60-96%，最优选为70-95 %。本发明所用的壳聚糖、壳聚糖衍生物或其盐的分子量(MW)应当优选为3，000至 1，000，OOODa,更优选为3，800至750，OOODa,最优选为3，800至500，OOODa0据文献报道 (参见文献[1])，高分子量的壳聚糖对Caco-2细胞有更高的细胞毒性，因而优选低分子量 的壳聚糖。壳聚糖的盐也适用于本发明。其各种有机酸盐和无机酸盐都是适合的。合适的盐 类包括(但不限于)硝酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐和醋酸盐。优选 的盐类为盐酸盐和谷氨酸盐。壳聚糖衍生物及其盐也适用于本发明。合适的壳聚糖衍生物包括(但不限于) 酰基和/或烷基与壳聚糖的羟基(而不是氨基)相结合而形成的酯、醚或其他衍生物。实 例包括壳聚糖的0-烷基醚和壳聚糖的0-酰基酯。改性的壳聚糖(例如，与聚乙二醇偶联 的壳聚糖)可以用于本发明。壳聚糖和聚乙二醇的偶联物在专利文献W099/01498中有所 描述，其也适用于本发明。所述环糊精(⑶)可以是α -⑶、β -⑶、γ -⑶、二甲基-β -⑶、随机甲基化的 β -⑶、羟丙基- β -⑶和磺丁基醚- β _⑶中的一种或多种。本发明的药用制剂可以是任意适合于口服给药的形式，其包括液体形式和固体形 式。在一个方面中，本发明提供一种用于经口给药的溶液、优选为水溶液，其包含浓度为20 至250毫克/毫升(以游离碱表示)、更优选为30至200毫克/毫升、最优选为40至150 毫克/毫升的氨基葡萄糖或其可药用的盐。如果本发明的溶液包含壳聚糖作为吸收促进剂，则所述壳聚糖的浓度优选为 0.05%至 5% (w/v)，更优选为 0. 至 3. 5% (w/v)，最优选为 0. 2%至 2% (w/v) 0如果本发明的溶液包含环糊精作为吸收促进剂，则所述环糊精的浓度优选为 至50% (w/v)，更优选为2%至30% (w/v)，最优选为5%至20% (w/v) 0本发明的水溶液的pH值优选为1至8，更优选为1. 5至6，最优选为1. 5至5。所 述溶液的PH值可以用任何合适的有机酸或无机酸、或者有机碱或无机碱调节为所需的值。 已经发现，当PH值高于8时，氨基葡萄糖从溶液中沉淀。本发明的水溶液还可以含有其它本领域中公知的可药用的成分。此类成分包括 (但不限于)防腐剂(如苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯类、苯乙醇或苯扎氯 铵)、甜味剂(如糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、赤藓醇、塔格糖、三氯半乳蔗糖、糖精钠、环己基 氨基磺酸钠、阿斯巴甜、甘草甜和甜菊苷)、调味剂(如薄荷、樱桃、草莓、橘子汁)和其他常 用于药用液体制剂中的试剂。在另一个大的方面中，本发明还提供氨基葡萄糖的固体剂型，其包括(但不限于) 片剂、胶囊和颗粒剂。本发明的固体制剂中所含的氨基葡萄糖或其药用的盐的量优选为30
9重量％至75重量％，更优选为45重量％至70重量％。如果本发明的固体制剂包含壳聚糖、其盐或衍生物作为吸收促进剂，则氨基葡萄 糖盐酸盐与壳聚糖的重量比优选为1 0.007至1 0.33，更优选为1 0.017至1 0.2。已经发现，为了促进动物对氨基葡萄糖的吸收，需要相对较高量的环糊精。在制备 含有环糊精作为吸收促进剂的固体制剂时，所得的制剂由于尺寸的原因而变得难于吞咽。 因此，含有环糊精作为氨基葡萄糖吸收促进剂的固体制剂不是优选的。本发明的固体制剂还可以包含其他成分，如(但不限于)填料和稀释剂、粘合剂、 崩解剂、润滑剂、甜味剂和其他常用于药用固体制剂中的试剂。填料和稀释剂包括微晶纤维 素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇和其他合适的、已知的填料和稀释剂，以及它们的混合物。粘 合剂包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素及其它合适的、已知的粘合剂。崩解剂 包括交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和其他合适的、已知的崩 解剂。润滑剂包括滑石、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及 其它合适的、已知的润滑剂，以及它们的混合物。合适的甜味剂如上文所述。本发明还提供一种制备本发明的组合物的方法。制备本发明的溶液的方法包括将 所述组分混入合适的溶剂(如水)中。本发明的固体制剂可以采用本领域内的技术人员所 熟知的方法制备。通过以下实施例对本发明的各种实施方式进行说明，但本发明并不限于此。^MM 1-含有壳作力π及iBr促讲齐ι丨的氨□服溶液根据以下的表1制备含有壳聚糖作为吸收促进剂的氨基葡萄糖口服溶液，并封装 在常规的口服液瓶或塑料袋中。表1-含有氨基葡萄糖和吸收促进剂壳聚糖的口服溶液制剂的实施例
制剂1
组分
浓度(毫克/10毫升) 制剂2 制剂 3 制剂 4 实施例2-含有壳聚糖作为氨基葡萄糖吸收促进剂的制剂针对大鼠和猎兔犬的药代动力学性能
用大鼠和Beagle犬，对实施例1的制剂2(QD_Glu溶液)的生物利用度与市售可 得的溶液剂(Wellesse 氨基葡萄糖盐酸盐2000毫克/30毫升)的生物利用度进行比较。大鼠试验按照360毫克/千克体重的剂量，以灌胃的方式分别对八只体重均为 225至250克的Sprague-Dawley雄性大鼠经口施用试验制剂(QD-Glu溶液)或参照制剂 (Wellesse 溶液)。每次处理后在选定的时间点提取血液样品。测定试验药物和参照药物 的氨基葡萄糖的血液浓度水平，并示于图1中。与施用Wellesse 溶液的大鼠相比，施用本发明的氨基葡萄糖制剂的大鼠在所有 相同的时间点均显示出更高的血药浓度。Beagle犬试验对四只健康Beagle犬进行生物利用度研究，所述Beagle犬的平均年龄为11. 3士0. 5个月(11-12个月)，平均体重为13. 0士0. 5kg(12. 5-13. 7kg)。上述研 究是在喂养条件下进行的单剂量(1500毫克)、开放性、随机性的交叉研究。每次处理后，在 选定的时间点抽取血液样品。采用HPLC法对血浆样品进行分析，并且将氨基葡萄糖的主要 药代动力学参数和AUC (血药浓度-时间曲线下的面积)总结于下表2中。表2-氨基葡萄糖的主要药代动力学参数的平均值 * 显著差异(ρ < 0. 05)相对生物利用度，F) = 3.21基于文献综述(参见文献[1]，第156-165页)，可认为，上述数据能够被外推到壳 聚糖的其它相似的盐。因此，与市售的参照溶液剂(不含吸收促进剂)相比，本发明的含有 壳聚糖作为吸收促进剂的制剂将Beagle犬对氨基葡萄糖的吸收提高了 3. 21倍，这说明，与 现有的商业产品相比，本发明的制剂能产生更好的治疗效果。实施例3-含有环糊精作为吸收促讲剂的氨基葡萄糖口服溶液根据以下的表3制备含有环糊精作为吸收促进剂的氨基葡萄糖口服溶液，并封装 在常规的口服液瓶或塑料袋中。表3-含有氨基葡萄糖和吸收促进剂环糊精的口服溶液制剂的实施例 分别精确称量羟丙基_ β -⑶、二甲基_ β -⑶和磺丁基醚_ β -⑶并且将其溶入水 中。加入氨基葡萄糖盐酸盐、防腐剂、甜味剂和调味剂，搅拌一定的时间直至获得澄清的溶 液为止。实施例4-包含环糊精作为氨基葡萄糖吸收促进剂的制剂在大鼠体内的药代动力 学行为在针对大鼠的生物利用度研究中，将实施例3所得的制剂与商业参照溶液 (ffellesse )进行比较，并且将AUC(血浆浓度-时间曲线下的面积)示于下表4中。表中 “T/R”列表示试验制剂和参照制剂的AUC比值。表4-在对大鼠经口施用含有65毫克氨基葡萄糖盐酸盐的不同制剂后的相对生物 棚列5-铺識·■着·根据下面的表5制备含有壳聚糖作为吸收促进剂的氨基葡萄糖口服片剂。表5-含有氨基葡萄糖和吸收促进剂壳聚糖的片剂的实施例 将氨基葡萄糖盐酸盐、壳聚糖盐酸盐、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和乳糖过 中国标准60目筛，将所得的物质混合，并用聚乙烯吡咯烷酮K-30溶液制粒。将所得颗粒在 流化床干燥器中于60°C下干燥2小时。将干燥后的颗粒过20目筛。将剩余组分作为润滑 剂加入所得的颗粒中，并压制成片剂。
_5] ^MM 6-氨基葡萄糖片齐1丨针)(寸BeaRle犬的药代云力力学+牛能将实施例5中的氨基葡萄糖片剂和市售可得的参照片剂(Novartis公司， Voltaflex Filmtab 750毫克)的生物利用度进行比较。对6只健康Beagle犬进行所述 的生物利用度研究。上述研究是在喂养条件下进行的单剂量(1500毫克)、双周期、随机交 叉试验。每次处理后在选定时间点抽取血液样品。测定试验制剂和参照制剂的血药浓度， 并示于图2中。根据图2中所示的统计分析，在经口施用本发明片剂(QD-Glu片剂)后的 头两个小时内，其氨基葡萄糖的血浆浓度明显高于经口施用参照片剂(Voltaflex )后在 相应时间内所获得的相应浓度。Beagle犬对本发明的片剂的生物利用度是参照片剂的生物 利用度的2倍左右。^MM 7-含有壳作力π及iBr促讲齐ι丨的氨基葡萄糖□服胶囊按照以下的表6制备含有壳聚糖作为吸收促进剂的氨基葡萄糖口服胶囊。
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表6-含有氨基葡萄糖和吸收促进剂壳聚糖的胶囊的实施例
将氨基葡萄糖盐酸盐、壳聚糖谷氨酸盐、微晶纤维素、淀粉1500、交联聚乙烯吡咯 烷酮、二氧化硅和硬脂酸镁过中国标准60目筛，将所得的物质混合并装入空胶囊内。棚列8- IU識謝乍■业麵誦□月隱立按照以下的表7制备含有壳聚糖作为吸收促进剂的氨基葡萄糖颗粒。表7-含有氨基葡萄糖和吸收促进剂壳聚糖的颗粒的实施例 将氨基葡萄糖盐酸盐、壳聚糖谷氨酸盐、甘露糖醇和乳糖过中国标准60目筛，将 所得的物质混合，并且用羟丙基甲基纤维素溶液制粒。将所得颗粒用流化床在60°C下流化 干燥2小时。将干燥后的颗粒过20目筛。将硬脂富马酸钠作为润滑剂加入所得的颗粒中， 混合均勻并装袋。如以上的实施例所示，与不含吸收促进剂的现有产品相比，本发明的含有氨基葡 萄糖和吸收促进剂(用于促进氨基葡萄糖吸收)的口服制剂使得氨基葡萄糖在经口施用后 的生物利用度提高约1. 3至4倍。因此，通过经口施用，所述口服制剂能够增强氨基葡萄糖 在哺乳动物体内的吸收；并且/或者根据需要，减少每日口服氨基葡萄糖的次数。尽管已通过实施例对本发明的优选实施方案进行了详细的说明，但是对本领域技 术人员来说，对本发明进行修改和调整是显而易见的。此外，本发明的实施方案不应被解释 为仅限于实施例或附图。然而，应当理解，此类修改和调整仍在所附权利要求阐明的本发明 的范围内。例如，作为一个实施方案的一部分而阐释或描述的特征可以用于另一个实施方 案，从而得到其它的实施例。因此，本发明旨在涵盖权利要求及其等同物范围内的此类修改
15和改变。
权利要求
一种口服制剂，其包含 氨基葡萄糖，和 吸收促进剂，该吸收促进剂用于促进哺乳动物对所述氨基葡萄糖的吸收，使得施用所述口服制剂后的所述哺乳动物对氨基葡萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促进剂的口服制剂后的所述哺乳动物对氨基葡萄糖的生物利用度高1.3至4倍。
2.权利要求1所述的口服制剂，其中，施用所述口服制剂后的所述哺乳动物对氨基葡 萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促进剂的口服制剂后的所述哺乳动物对氨基葡萄 糖的生物利用度高1. 37至3. 21倍。
3.权利要求2所述的口服制剂，其中，施用所述口服制剂后的所述哺乳动物对氨基葡 萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促进剂的口服制剂后的所述哺乳动物对氨基葡萄 糖的生物利用度高2. 18至3. 21倍。
4.权利要求2所述的口服制剂，其中，施用所述口服制剂后的所述哺乳动物对氨基葡 萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促进剂的口服制剂后的所述哺乳动物对氨基葡萄 糖的生物利用度高1. 37至2. 18倍。
5.权利要求1至4中任一项所述的口服制剂，其中所述氨基葡萄糖为可药用的盐的形 式，所述可药用的盐包括金属的盐酸盐和硫酸盐，所述金属选自由钠、钾、钙和镁所组成的 组。
6.权利要求1至5中任一项所述的口服制剂，其中所述吸收促进剂选自由壳聚糖、环糊 精及其混合物所组成的组。
7.权利要求6所述的口服制剂，其中所述吸收促进剂是壳聚糖。
8.权利要求7所述的口服制剂，其中所述壳聚糖选自由几丁质衍生物、以及N-乙酰 基_氨基葡萄糖的低聚物和聚合物所组成的组。
9.权利要求8所述的口服制剂，其中所述的N-乙酰基-氨基葡萄糖的低聚物和聚合物 的脱乙酰度在40 %至97 %之间。
10.权利要求9所述的口服制剂，其中所述的N-乙酰基_氨基葡萄糖的低聚物和聚合 物的脱乙酰度在60 %至96 %之间。
11.权利要求10所述的口服制剂，其中所述的N-乙酰基-氨基葡萄糖的低聚物和聚合 物的脱乙酰度在70%至95%之间。
12.权利要求7至11中任一项所述的口服制剂，其中所述壳聚糖的分子量为3，000至 1，000，000 道尔顿。
13.权利要求12所述的口服制剂，其中所述壳聚糖的分子量为3，800至750，000道尔顿。
14.权利要求13所述的口服制剂，其中所述壳聚糖的分子量为3，800至500，000道尔顿。
15.权利要求7至14中任一项所述的口服制剂，其中所述壳聚糖为选自由硝酸盐、磷酸 盐、谷氨酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐和醋酸盐所组成的组中的盐的形式。
16.权利要求15所述的口服制剂，其中所述壳聚糖为盐酸盐或谷氨酸盐的形式。
17.权利要求6所述的口服制剂，其中所述的吸收促进剂为选自由α-环糊精、β-环 糊精、Y-环糊精、二甲基-β-环糊精、随机甲基化的β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β -环糊精及其混合物所组成的组中的环糊精。
18.权利要求17所述的口服制剂，其中所述的环糊精选自由二甲基-β _环糊精、羟丙 基- β -环糊精、磺丁基醚- β _环糊精及其混合物所组成的组。
19.权利要求1至18中任一项所述的口服制剂，该口服制剂为水溶液的形式。
20.权利要求19所述的口服制剂，其中所述氨基葡萄糖的浓度为20毫克/毫升至250 毫克/毫升。
21.权利要求20所述的口服制剂，其中所述氨基葡萄糖的浓度为30毫克/毫升至200毫克/毫升。
22.权利要求21所述的口服制剂，其中所述氨基葡萄糖的浓度为40毫克/毫升至150毫克/毫升。
23.权利要求19至22中任一项所述的口服制剂，其中所述吸收促进剂是浓度为 0.05%至5% (w/v)的壳聚糖。
24.权利要求23所述的口服制剂，其中所述壳聚糖的浓度为0.1%至3.5% (w/v) 0
25.权利要求24所述的口服制剂，其中所述壳聚糖的浓度为0.2%至2%(w/v) 0
26.权利要求19至22中任一项所述的口服制剂，其中所述吸收促进剂是浓度为至 50% (w/v)的环糊精。
27.权利要求26所述的口服制剂，其中所述环糊精的浓度为2%至30%(w/v) 0
28.权利要求27所述的口服制剂，其中所述环糊精的浓度为5%至20%(w/v) 0
29.权利要求19至28中任一项所述的口服制剂，其pH值为1至8。
30.权利要求29所述的口服制剂，其pH值为1.5至6。
31.权利要求30所述的口服制剂，其pH值为1.5至5。
32.权利要求1至16中任一项所述的口服制剂，该口服制剂为固体制剂的形式。
33.权利要求32所述的口服制剂，其中所述氨基葡萄糖的含量占所述固体制剂的30重 量％至75重量％。
34.权利要求33所述的口服制剂，其中所述氨基葡萄糖的含量占所述固体制剂的45重 量％至70重量％。
35.权利要求32至34中任一项所述的口服制剂，其中所述吸收促进剂为壳聚糖，并且 所述氨基葡萄糖与所述壳聚糖的重量比为1 0.007至1 0.33。
36.权利要求35所述的口服制剂，其中所述氨基葡萄糖与所述壳聚糖的重量比为 1 0. 017 至 1 0. 2。
37.权利要求1至36中任一项所述的口服制剂，其中所述哺乳动物为大鼠或狗。
38.权利要求1至36中任一项所述的口服制剂，其中所述哺乳动物为人。
39.一种口服制剂的制造方法，其包括将氨基葡萄糖与吸收促进剂混合的步骤，该吸收 促进剂用于促进哺乳动物对所述氨基葡萄糖的吸收，使得施用所述口服制剂后的所述哺乳 动物对氨基葡萄糖的生物利用度，比施用不含所述吸收促进剂的口服制剂后的所述哺乳动 物对氨基葡萄糖的生物利用度高1. 3至4倍。
40.一种口服制剂，其包含 -氨基葡萄糖，和-吸收促进剂，该吸收促进剂用于促进动物对所述氨基葡萄糖的吸收，并且该吸收促进剂选自由壳聚糖、环糊精及其混合物所组成的组。
全文摘要
本发明涉及一种氨基葡萄糖制剂，其包含氨基葡萄糖和吸收促进剂，该吸收促进剂用于促进哺乳动物对氨基葡萄糖的吸收。氨基葡萄糖补充剂广泛用于治疗骨关节炎。尽管氨基葡萄糖通常是口服给药，但是其肠胃吸收性差，且吸收变异大。本发明提供新的制剂和/或方法，其通过采用附加的吸收促进剂可以将氨基葡萄糖经口施用后的血浆浓度提高1.3至4倍。在本发明中，壳聚糖和环糊精被确认为是适合用于氨基葡萄糖的吸收促进剂。
文档编号A61P19/02GK101926808SQ20091020454
公开日2010年12月29日 申请日期2009年12月1日 优先权日2009年6月25日
发明者张奇志, 李德晃, 钱帅, 陈百里 申请人:积华药业有限公司