专利名称：组织蛋白酶b抑制剂的制作方法
组织蛋白酶B抑制剂相关申请的交叉引用 本申请要求2008年2月7日提交的美国临时申请61/027，007的权益，所述临时 申请通过引用整体并入本文。对根据联邦资助的研究或开发取得发明的权利的声明不适用。通过光盘提交的“序列表”、表或电脑方法表不适用。
背景技术：
本发明涉及一种抑制组织蛋白酶B (—种溶酶体半胱氨酸蛋白酶)的方法。半胱氨酸蛋白酶(如组织蛋白酶B、H、K、L、0和S)是一类特征为在酶的催化位点 中存在半胱氨酸残基的肽酶。半胱氨酸蛋白酶与蛋白质的正常降解和加工有关。但是异 常半胱氨酸蛋白酶活性例如因提高的表达或增强的活化而导致造成病理后果。在这点上， 某些半胱氨酸蛋白酶与许多疾病状态有关，包括关节炎、肌营养不良、炎症、肿瘤侵入、肾小 球肾炎、牙周病和异染性脑白质营养不良。例如，发现肿瘤中提高的组织蛋白酶B水平和酶 的再分布，从而证明该酶在肿瘤侵入和转移中的作用。此外，异常的组织蛋白酶B活性涉及 诸如阿尔茨海默病、关节炎、炎性疾病如慢性和急性胰腺炎、炎性气道疾病、骨和关节疾病 (包括骨质疏松症、骨关节炎、类风湿性关节炎)、银屑病和其他自身免疫疾病的疾病状态。组织蛋白酶B也与纤维化疾病(包括HCV相关的肝纤维化)、所有类型的脂肪变性 (包括非酒精性脂肪性肝炎)和酒精相关的脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、各种形式的肺 纤维化(包括特发性肺纤维化)、肺活检后间质性肺炎的病理诊断、肾纤维化、心脏纤维化、 视网膜血管生成和眼内纤维化/胶质增生、硬皮病和系统性硬化症有关。鉴于众多与组织蛋白酶B的正常活性或提高的表达相关的疾病或病况，能够抑制 酶蛋白酶活性或表达的化合物将因此是有用的。2006年6月28日提交的美国专利申请公开2007/0054864和美国专利申请 60/878，544( 二者的全部公开内容由此通过引用并入)中公开的化合物表现出具有抑制 HCV复制的能力并因此可用于治疗丙型肝炎。出人意料地，我们已经发现这些化合物及这些化合物的类似物也可用作半胱氨酸 蛋白酶组织蛋白酶B的抑制剂。因此，这类化合物可用作治疗肿瘤侵入、转移、阿尔茨海默 病、关节炎、炎性疾病如慢性和急性胰腺炎、炎性气道疾病、骨和关节疾病(包括骨质疏松 症、骨关节炎、类风湿性关节炎)、银屑病和其他自身免疫疾病、肝纤维化(包括HCV相关的 肝纤维化)、所有类型的脂肪变性(包括非酒精性脂肪性肝炎)和酒精相关的脂肪性肝炎、 非酒精性脂肪肝病、各种形式的肺纤维化(包括特发性肺纤维化)、肺活检后间质性肺炎的 病理诊断、肾纤维化、心脏纤维化、视网膜血管生成和眼内纤维化/胶质增生、硬皮病和系 统性硬化症的治疗剂。显然，单一化合物能够抑制哺乳动物中HCV复制和组织蛋白酶B是一种有利的性 质，这是因为病毒(包括慢性HCV感染)促进炎症和肝损伤。作为该炎症和肝损伤的直接结果，HCV可以导致进行性肝纤维化，大量慢性HCV感染的患者最终发展为肝硬化。大部分 与慢性HCV感染有关的严重并发症由肝硬化引起。用能够抑制HCV复制并直接减轻纤维化 疾病的这类化合物治疗对象将改善临床结果。发明简述在一个方面，本发明涉及一种抑制哺乳动物中组织蛋白酶B活性的方法，包括向 哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐
δ-
rvVVhXe
O O R1其中E 选自-C0C0NR5R6、-COCF2CONR5R6、-COCF2C (0) OR5、-COCOR7, -COCF2R8, -COR9、-COCO OR1。、-CONR11R12 和-B (OR13)2，其中 R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12 和各个 R13 独立地选自氢、烷基、 烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，R8 选自商素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基 和杂环基烷基，E中的脂肪族、脂环族和芳族基团任选被独立地选自羟基、烷氧基、卤代烷氧 基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷基磺酰 基、芳基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烯基氨基羰基、酰基氨基、氨 基羰基、卤素和氰基的一个、两个或三个Ra取代，Ra中的芳族或脂环族环任选被独立地选自 烷基、烷氧基、商素、商代烷基、商代烷氧基、羧基和羧基烷基的一个、两个或三个取代基取 代；任选地，R5和R6、R11和R12可和与其相连的氮结合以形成五到七元环R1选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂 芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其中R1中的脂肪族、脂环族和芳族基团任选被独立地选自羟 基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、 烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、酰基氨基、氨基羰基、商素和氰基的一个或两 个Rb取代，Rb中的芳族或脂环族环任选被独立地选自烷基、烷氧基、商素、商代烷基、商代烷 氧基、氰基、羧基和羧基烷基的一个、两个或三个取代基取代； X 选自-0-、-NR14-, -S-、-SO-和-SO2-；R3选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂 芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其中R3中的脂肪族、脂环族和芳族基团任选被独立地选自羟 基、烷氧基、商代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氨基、单取代氨基、 二取代氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、酰基氨基、氨基羰基、商素和氰基 的一个或两个IT取代，Rc中的芳族或脂环族环任选被独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代 烷基、商代烷氧基、羧基和羧基烷基的一个、两个或三个取代基取代；Y 选自-C (0) NH-、-OC (0) NH-、-NR14-C (0) NH-和-NR14C (0) 0_。对于 X 和 Y 中的每 一个，当存在时各个R14独立地选自氢和烷基，所述烷基任选被卤素、羟基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、芳基、杂芳基或杂环基取代，各个芳基、杂芳基和杂环基任选被独立 地选自卤素和烷基的一个、两个或三个取代基取代；
R2选自杂芳基和-CO-(稠合杂环基)环，其中所述杂芳基和稠合杂环基环任选 被独立地选自氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷硫基、羟基、烷氧基、商素、商代烷基、商代烷 氧基、羧基、羧基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、烷基羰基、芳基、芳烷 基、芳基磺酰基、芳基羰基、芳氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基 磺酰基、杂芳基羰基、杂芳氧基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂环 氧基羰基、氨基、单取代氨基和二取代氨基的一个、两个、三个或四个Rd取代，或当两个Rd 位于相邻的碳原子上时，它们与其所连接的碳原子一起形成包含选自氮、氧、硫和-SO2-的 一个或两个杂原子的四、五或六元杂环基环，所述杂环基环任选被一个或两个烷基取代；Rd 中的芳族或脂环族环任选被独立地选自烷基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环 烷基烷基、环烷氧基羰基氨基、环烷基烷氧基羰基氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂 芳氧基、商素、商代烷基、商代烷氧基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单取代氨基、二取代氨 基、酰基氨基和脲基的一个、两个或三个Re取代，Re中的环烷基和环烷基烷基任选被一个、 两个或三个烷基取代；和R4选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环 基烷基；其中R4中的任何芳族或脂环族环任选被独立地选自烷基、烷氧基、商素、商代烷基、 卤代烷氧基、氰基、羧基、羧基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、烷基羰 基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、芳基羰基、芳氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、杂芳基、杂芳 烷基、杂芳基磺酰基、杂芳基羰基、杂芳氧基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基磺酰基、杂环 基羰基、杂环氧基羰基、单取代氨基和二取代氨基的一个、两个或三个Rf取代，Rf中的芳族 或脂环族环任选被独立地选自烷基、烷氧基、商素、商代烷基、商代烷氧基、羟基、羧基、烷氧 基羰基、单取代氨基、二取代氨基和酰基氨基的一个、两个或三个取代基取代。为清楚起见，特指出Y基团与R4基团的连接位置如下=R4C(O)NH-、R4OC(O)NH-, R4NR14-C (0) NH-或 R4NR14C (0) 0_。在第二个方面，本发明涉及一种抑制哺乳动物中组织蛋白酶B活性的方法，包括 向哺乳动物施用治疗有效量式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可 接受的赋形剂。在第三个方面，本发明涉及一种治疗诊断患有HCV和纤维化的对象的方法，包括 向所述哺乳动物施用有效量适于治疗HCV和纤维化的式(I)化合物。特别地，所述纤维化 病况为肝纤维化。所述治疗方法也可用于治疗确诊患有HCV和肝纤维化的对象或有得HCV 和肝纤维化风险的对象。
图1示出测量在基于细胞活性的探针测定中鉴定为化合物1和化合物2的化合物 的效力。图2A和2B显示鉴定为化合物1的化合物在肝纤维化模型中使血浆ALT和AST降 低。图3显示鉴定为化合物1的化合物在肝纤维化模型中使肝羟脯氨酸水平降低。
发明详述定义 除非另有指出，否则本说明书和权利要求书中使用的如下术语为本申请而定义并 具有如下含义。“脂环族”指特征在于碳原子排列成非芳族闭环结构(例如如本文中所定义的环烷 基和杂环基环)的部分。“脂肪族”指如本文中所定义的烷基(alkyl)、烯基或炔基。除非另有指出，否则“烷基”本身指含一到八个碳原子的直链或支链饱和脂肪族基 团，例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。“烷基羰基氨基”指-NHC (0) R基团，其中R为如上所定义的烷基，例如甲基羰基氨
基、乙基羰基氨基等。除非另有指出，否则“亚烷基”指具有一到六个碳原子数的直链或支链饱和脂肪 族二价基团，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基 (-CH2CH2CH2CH2-)、2_ 甲基四亚甲基(-CH2CH (CH3) CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)寸。“烯基”指包含一个或两个双键的具有二到六个碳原子的直链一价烃基或具有三 到六个碳原子的支链一价烃基，例如乙烯基、丙烯基(包括所有异构体形式)、1-甲基丙烯 基、丁烯基(包括所有异构体形式)或戊烯基(包括所有异构体形式)等。 “烯氧基羰基”指-C (0) OR基团，其中R为如上所定义的烯基，例如3-丙烯基
氧基羰基等。“烯基氨基羰基”指-C (0) NHR基团，其中R为如上所定义的烯基，例如3-丙
烯-1-基氨基羰基等。“炔基”指包含一个或两个三键的具有二到六个碳原子的直链一价烃基或具有三 到六个碳原子的支链一价烃基，例如乙炔基、丙炔基(包括所有异构体形式)、1_甲基丙炔 基、丁炔基(包括所有异构体形式)或戊炔基(包括所有异构体形式)等。“炔氧基羰基”指-C (0) OR基团，其中R为如上所定义的炔基，例如3-丙炔基
氧基羰基等。“烷硫基”指-SR基团，其中R为如本文中所定义的烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫 基或丁硫基等。“烷基磺酰基”指-SO2R基团，其中R为如本文中所定义的烷基，例如甲基磺酰基、
乙基磺酰基等。“烷氧基”指-OR基团，其中R为如上所定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基等。“烷氧基羰基氨基”指-NHC (0) OR基团，其中R为如上所定义的烷基，例如甲氧基羰
基氨基、乙氧基羰基氨基等。“烷氧基烷基”指被至少一个如上所定义的烷氧基、优选一个或两个如上所定义的 烷氧基取代的具有一到六个碳原子的直链一价烃基或具有三到六个碳的支链一价烃基，例 如2-甲氧基-乙基，1-、2-或3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基等。“烷氧基羰基”指-C (0) OR基团，其中R为如上所定义的烷基，例如甲氧基羰基、乙
氧基羰基等。
“氨基”指-NH2基团。 “烷基氨基”指基团-NHR，其中R为如本文中所定义的烷基，例如甲基氨基，乙基氨 基，正_、异_丙基氨基，正_、异_、叔_ 丁基氨基等。“氨基烷基”指被至少一个、优选一个或两个-NRR’取代的具有一到六个碳原子 的直链一价烃基或具有三到六个碳的支链一价烃基，其中R为氢、如本文中所定义的烷基、 酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基烷基，R’为氢、如本 文中所定义的烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基、 环烷基、环烷基烷基、氨基羰基或氨基磺酰基，例如氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基乙 基、1，3- 二氨基丙基、乙酰氨基丙基等。“酰基”指-COR基团，其中R为氢、如本文中所定义的烷基、卤代烷基、环烷基、 芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、哌 嗪-1-基羰基等。当R为烷基时，其在本申请中称为烷基羰基。当R为芳基时，其在本申请 中称为芳基羰基。当R为杂芳基时，其在本文中称为杂芳基羰基。当R为杂环基时，其在本 申请中称为杂环基羰基。“酰基氨基”指-NRC0R’基团，其中R为氢或如本文中所定义的烷基，R’为氢、如本 文中所定义的烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，例如甲酰 基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、哌嗪-ι-基羰基等。“氨基羰基”指-C0NRR’基团，其中R和R’独立地选自氢、如本文中所定义的烷基、 芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基烷基，或R和R’和与其相连的氮原子一起形成如 本文中所定义的杂环氨基。“氨基磺酰基”指-SO2NRR'基团，其中R和R’独立地选自氢、如本文中所定义的烷 基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基烷基，或R和R’和与其相连的氮原子一起形成 如本文中所定义的杂环氨基。“动物”包括人、非人哺乳动物(如狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺
乳动物(如禽类等)。“芳族”指其中组成原子构成不饱和环体系的结构部分，所述环体系中所有原子均 是SP2杂化的且η电子总数等于4η+2。“芳基”指含6-10个环碳原子的单环或稠合双环环集合，其中每个环都是芳族的，
例如苯基或萘基。“芳氧基”指-O-R基团，其中R为如上所定义的芳基，例如苯氧基、萘氧基等。“芳氧基羰基”指-C(O)OR基团，其中R为如上所定义的芳基，例如苯氧基羰基、萘
氧基羰基等。“芳烷基”指_(亚烷基)_R基团，其中R为如上所定义的芳基，例如苄基、苯乙基寸。“芳硫基”指-SR基团，其中R为如本文中所定义的芳基，例如苯硫基或萘硫基。“芳基磺酰基”指-SO2R基团，其中R为如本文中所定义的芳基，例如苯基磺酰基或
萘基磺酰基。“羧基”指-C (O)OH 基团。“羧基烷基”指被至少一个、优选一个或两个-C (O)OH基团取代的如本文中所定义的烷基，例如羧甲基，羧乙基，l-、2-或3-羧丙基等。“环烷基”指含三到八个环碳原子的一价饱和单环状环，例如环丙基、环丁基、环戊 基、环己基等。“环烷基烷基”指_(亚烷基)-R基团，其中R为如上所定义的环烷基，例如环丙基 甲基、环丁基乙基、环丁基甲基等。“环烷氧基”指-OR基团，其中R为如上所定义的环烷基，例如环丙氧基、环戊氧基、
环己氧基等。 “环烷氧基羰基氨基”指-NHC (0) OR基团，其中R为如上所定义的环烷基，例如环丙
氧基羰基氨基、环戊氧基羰基氨基等。“环烷基烷氧基羰基氨基”指-NHC (0) OR基团，其中R为如上所定义的环烷基烷基，
例如环丙基甲氧基羰基氨基、环戊基甲氧基羰基氨基等。“疾病”具体包括动物或其部分的任何不健康状况，并包括可由应用于动物的医学 或兽医疗法所引起或所伴随的不健康状况，即所述疗法的“副作用”。“二烷基氨基”指基团-NRR’，其中R和R’独立地为如本文中所定义的烷基，例如
二甲基氨基、二乙基氨基、N，N-甲基丙基氨基或N，N-甲基乙基氨基等。“二取代氨基”指基团-NRR’，其中R和R’独立地选自如本文中所定义的烷基、环烷 基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，例如 二甲基氨基、二乙基氨基、N, N-甲基丙基氨基或N，N-甲基乙基氨基、甲基苯基氨基等。二 烷基氨基是二取代氨基的子集。“稠合杂环基”指稠合到如本文中所定义的芳基或杂芳基环的如本文中所定义的 杂环基，例如2，3-二氢异吲哚-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基等。“卤素”指氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”指被一个或多个、优选一到七个如本申请中所定义的“卤素”原子取代 的如上所定义的烷基。卤代烷基包括一卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等， 例如氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，
1--~ 氣乙基等。“卤代烷氧基”指-OR基团，其中R为如上所定义的卤代烷基，例如三氟甲氧基、2，
2,2-三氟乙氧基、二氟甲氧基等。“杂芳基”作为基团或基团的一部分是指其中一个或多个、优选一个、两个或三个 环原子选自氮、氧或硫，其余环原子为碳的具有5-10个环原子的芳族单环或双环部分。代 表性的杂芳基环包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、口恶唑基、异P恶唑基、噻唑基、咪唑 基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯 并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡唑基、噻吩并吡啶基(例如噻吩并[3，
2-b]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基等)、噻吩并嘧啶基(例如噻吩并[3，2-d]嘧啶基或噻 吩并[2，3-d]嘧啶基等)。“杂芳氧基”指-O-R基团，其中R为如上所定义的杂芳基，例如呋喃氧基、吡啶氧
基、吲哚氧基等。“杂芳氧基羰基”指-C (0) O-R基团，其中R为如上所定义的杂芳基，例如吡啶氧基
羰基、嘧啶氧基羰基等。
“杂芳烷基”指_(亚烷基)_R基团，其中R为如上所定义的杂芳基，例如吡啶基甲 基、1-或2-呋喃基乙基、咪唑基甲基等。“杂芳烷氧基羰基”指-C (0) O-R基团，其中R为如上所定义的杂芳烷基，例如吡啶
基甲氧基羰基、嘧啶基甲氧基羰基等。“杂芳硫基”指-SR基团，其中R为如本文中所定义的杂芳基，例如吡啶硫基、呋喃 硫基、噻吩硫基等。“杂芳基磺酰基”指-SO2R基团，其中R为如本文中所定义的杂芳基，例如吡啶基磺 酰基、噻吩基磺酰基等。“杂环基”指具有4、5、6或7个碳环原子的饱和或部分不饱和单或双环基团，其中 一个或多个、优选一个、两个或三个环碳原子被选自-N =、-N-、-0-、-S-、-SO-或-S (0) 2的 杂原子替代，一个或两个环碳原子任选被酮基(-co-)基团替代。杂环基环任选稠合到如本 文中所定义的环烷基、芳基或杂芳基环上。代表性的实例包括但不限于咪唑烷基、吗啉基、 硫代吗啉基、硫代吗啉-ι-氧化物、硫代吗啉-1，1- 二氧化物、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四 氢硫代吡喃基、1-氧代_四氢硫代吡喃基、1，I" 二氧代四硫代吡喃基、吲哚啉基、哌嗪基、 哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、3，4_ 二氢异喹啉基、二氢吲哚基等。当杂环基基团 包含至少一个氮环原子时，其在本文中称为“杂环氨基”并为如上所定义的杂环基基团的子 集。“杂环基烷基”指_(亚烷基)-R基团，其中R为如上所定义的杂环基，例如吡咯烷 基甲基、四氢呋喃基乙基、卩比啶基甲基哌啶基甲基等。“杂环氧基羰基”指-C (0) OR基团，其中R为如上所定义的杂环基，例如哌啶氧基羰
基、四氢呋喃氧基羰基等。“杂环基磺酰基”指-SO2R基团，其中R为如本文中所定义的杂环基，例如哌 啶-1-基磺酰基、吡咯烷-1-基磺酰基等。“羟基”指-OH基团。“羟基烷基”指被一个或两个羟基取代的具有一到六个碳原子的直链一价烃基或 具有三到六个碳的支链一价烃基，条件是如果存在两个羟基，则其不同时在同一个碳原子 上。代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟 基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3- 二羟基丙基、1_(羟基 甲基)-2-羟基乙基、2，3- 二羟基丁基、3，4- 二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优 选2-羟基乙基、2，3- 二羟基丙基和1_(羟基甲基)-2-羟基乙基。“异构体”指具有相同的分子式但在性质或其原子连接顺序上或在其原子空间排 列上不同的式(I)化合物。在其原子空间排列上不同的异构体称为“立体异构体”。彼此 不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，镜像不可重叠的立体异构体称为“对映体”或有 时称为“光学异构体”。与四个不同的取代基相连的碳原子称为“手性中心”。具有一个手 性中心的具有相反手性的两种对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。具有超过一个 手性中心的化合物具有211-1个对映体对，其中η为手性中心数。具有超过一个手性中心的 化合物可以以单独的非对映体或以非对映体的混合物(称为“非对映体混合物”)存在。 当存在一个手性中心时，立体异构体的特征可以在于该手性中心的绝对构型。绝对构型 指与手性中心相连的取代基的空间排列。对映体的特征在于其手性中心的绝对构型并由Cahn-Ingold-Prelog的R-和S-排序规则描述。立体化学命名的惯例、确定立体化学的方 法及立体异构体的分离是本领域熟知的(参见例如“Advanced Organic Chemistry”，4th edition, March, Jerry, John ffiley&Sons, New York，1992)。应理解，本申请中为描述式 (I)化合物所使用的名称和说明意在涵盖所有可能的立体异构体。
“单取代氨基”指基团-NHR，其中R选自如本文中所定义的烷基、环烷基、环烷基烷
基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，例如甲基氨基、乙 基氨基、丙基氨基、苯基氨基、节基氨基等。“任选的”或“任选地”或“可以是”指后面描述的事件或情况可以发生或可以不发 生，该描述包括其中所述事件或情况发生的情形及其中所述事件或情况不发生的情形。例 如，表述“其中Ra中的芳环任选被独立地选自烷基的一个或两个取代基取代”指在本发明的 范围内该芳环可以被烷基取代或可以不被烷基取代。本发明还涉及式(I)化合物的N-氧化物衍生物。N-氧化物衍生物指其中氮原子 处于氧化态(即N — 0)(如吡啶N-氧化物)并具有所需药学活性的式(I)化合物。疾病的“病理学”指疾病的本质、原因和发展以及疾病过程所导致的结构和功能改变。“药学上可接受的，，指其可用于制备通常安全、无毒且不是生物学上或其他方面上 不希望的药物组合物，并包括兽医用途及人药用途上可接受的。“药学上可接受的盐”指如上所定义的药学上可接受并具有所需药理活性的式(I) 化合物的盐。这类盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或 与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹 果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃 酸、甲基磺酸、乙烷磺酸、1，2_乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对-氯苯磺酸、2-萘磺 酸、对-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2. 2. 2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’ -亚 甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3_苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡 糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸等形成的酸加成盐。药学上可接受的盐还包括碱加成盐，其可在当所存在的酸性质子能够与无机或有 机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。 可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、N-甲基葡糖胺等。本发明还涉及式(I)化合物的前药。前药指在体内可通过代谢途径(例如通过水 解)转化为式(I)化合物的化合物。例如，含羟基的式(I)化合物的酯在体内可通过水解转 化为母体分子。或者，含羧基的式(I)化合物的酯在体内可通过水解转化为母体分子。含 羟基的式(I)化合物的适宜的酯为例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草 酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-0 b-羟基萘甲酸酯、 龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对-甲苯甲酰酒石酸酯、甲基磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、 对-甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。含羧基的式(I)化合物的适宜的酯为例如 Leinweber, F. J. Drug Metab. Res.，1987，18，第379页中描述的那些。尤其有用的一类含羟 基的式(I)化合物的酯可自选自 Bundgaard et al.，J.Med· Chem. , 1989,32,pp 2503-2507 所述那些的酸部分形成，包括取代的(氨基甲基)_苯甲酸酯如二烷基氨基-甲基苯甲酸 酯，其中两个烷基基团可连接在一起和/或被氧原子或任选取代的氮原子如烷基化氮原子所中断，更尤其是(吗啉基-甲基)苯甲酸酯如3-或4-(吗啉基甲基)苯甲酸酯和(4-烷 基哌嗪-1-基)苯甲酸酯如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。应理解，本申请中为 描述式(I)化合物所使用的名称和描述意在涵盖其所有可能的前药。“被保护的衍生物”指其中反应位点被保护基所封闭的式⑴化合物的衍生物。式 (I)化合物的被保护的衍生物可用于制备式(I)化合物或其本身可以是活性的组织蛋白酶 S抑制剂。适宜的保护基的全面清单可见于T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons，Inc. 1999。应理解，本申请中为描述式(I) 化合物所使用的名称和描述意在涵盖其所有可能的被保护的衍生物。“治疗有效量”指当向动物施用以治疗疾病时足以实现对疾病的这种治疗的量“治疗”指本发明化合物的任何施用，包括(1)预防疾病在可能易于患所述疾病但尚未经历或表现出所述疾病的病变或症状 的动物中发生，(2)抑制正在经历或表现出所述疾病的病变或症状的动物中的所述疾病(即阻止 所述病变和/或症状的进一步发展)，或(3)缓解正在经历或表现出所述疾病的病变或症状的动物中的所述疾病(即逆转 病变和/或症状)。“脲基”指基团-NHC0NRR’，其中R为氢或烷基，R’为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基。本发明化合物的名称由ChemBioDraw Ultra版本11生成。如上所述，式(I)化合物可用于治疗哺乳动物、特别是人对象中由组织蛋白酶B介 导的HCV和疾病状态。应指出，由于炎症和肝损伤，慢性HCV感染可以导致进行性肝纤维化 和最终肝硬化，患HCV的患者有发展为进行性纤维化肝病的风险。抑制HCV病毒复制的化 合物因此将抑制肝的进一步纤维化。但这样的化合物不能治疗纤维化本身而仅减少进一步 肝损伤的根源，而依靠其抑制组织蛋白酶B活性的能力，本发明化合物不仅抑制HCV而且逆 转或减轻先前由伴随的HCV感染所导致的既有肝纤维化的严重性，这无疑是有利的。与仅 抑制HCV病毒复制的化合物不同，本发明化合物依靠其抑制组织蛋白酶B的能力还将有利 地治疗与HCV感染不相关而与其他慢性肝损伤(例如但不限于肝脂质变性)相关的肝纤维 化。还应指出，本发明化合物不仅可用于治疗确诊患有HCV和肝纤维化的对象，而且可用于 治疗借助纤维化的遗传标记或生物化学替代标记认为有发展为肝纤维化风险的对象。本发明的优选实施方案在一个实施方案中，本发明涉及一种抑制哺乳动物中组织蛋白酶B活性的方法， 包括施用治疗有效量的式(I)化合物，特别是其中R2为杂芳基的那些式(I)化合物，包括 其中R2为含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的9或10元双环杂芳基的那些，尤其是其 中所述双环任选被烷基、烷氧基或杂芳基取代。在所述集合内，优选的子集包括其中E为-C (0) C (0) NR5R6的那些化合物，特别是其 中R5为氢、R6为烷基或环烷基，尤其是其中R6为环丙基或环丁基。第二优选的子集包括其中R1为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基的那些化合物，特别 是其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基、环丁 基或环丁基甲基。
第三优选的子集包括其中R3为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基的那些化合物，特别 是其中R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。第四优选的子集包括其中X为氧、Y为-NR14C (O)NH-的那些化合物，特别是其中R14为氢。第五优选的子集包括其中R4为烷基、环烷基或环烷基烷基的那些化合物，特别是 其中R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丙基甲 基、环丁基 或环丁基甲基，尤其是其中R4为叔丁基。在第二个方面，本发明涉及一种治疗诊断患有HCV和纤维化的对象的方法，包括 向所述哺乳动物施用有效量适于治疗HCV和纤维化的式(I)化合物特别地，所述纤维化病 况为肝纤维化。所述治疗方法也可用于治疗确诊患有HCV和肝纤维化的对象或有得HCV和 肝纤维化风险的对象。在优选的实施方案中，式(I)化合物选自上面确认为优选实施方案 的实施方案。目前，特别优选的化合物包括(2S，4R)-1-(⑶-2- (3-叔丁基脲基)_3，3_ 二甲基丁酰基)-N-(⑶环丙基氨 基)-1，2_ 二氧代己烷-3-基)-4-(7_甲氧基-2-(1Η-吡唑-1-基)喹啉-4-基氧基)口比 咯烷-2-羧酰胺； (2S，4R)-1-(⑶-2- (3-叔丁基脲基)_3，3_ 二甲基丁酰基)_N_ (⑶环丙基氨 基)-1，2- 二氧代己烷-3-基)-4- (6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-吡咯烷-2-羧酰胺；(2S，4R)-1-((S) _2_ (3_ 叔丁 基脲基)_3，3_ 二甲基 丁酰基)-N- ((S) 环丙 基-4-(环丙基氨基)-3，4- 二氧代丁烷-2-基)-4- (6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-吡咯 烷-2-羧酰胺；(2S，4R)-1-((S) _2_ (3_ 叔丁 基脲基)_3，3_ 二甲基 丁酰基)-N- ((S) 环丙 基-4-(环丙基氨基)_3，4- 二氧代丁烷-2-基)-4- (6-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-吡咯 烷-2-羧酰胺；(2S，4R) -1- ((S) _2_ (3_ 叔丁基脲基)_3，3_ 二甲基丁酰基)_N_ ((S) (环丙基氨 基)-1，2- 二氧代己烷-3-基)-4- (6-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-吡咯烷-2-羧酰胺；(2S，4R)-1-(⑶_2_ (3-叔丁基脲基)_3，3_ 二甲基丁酰基)-N-(⑶环丙基氨 基)-1，2- 二氧代庚烷-3-基)-4- (6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-吡咯烷-2-羧酰胺；(2S，4R)-1-(⑶_2_ (3-叔丁基脲基)_3，3_ 二甲基丁酰基)-N-(⑶环丙基氨 基)-1，2- 二氧代己烷-3-基)-4- (6-甲氧基-3-甲基异喹啉-1-基氧基)-吡咯烷-2-羧 酰胺；(2S，4R)-1-(⑶ _2_ (3_ 叔丁 基脲基)_3，3_ 二甲基 丁酰基)-N-(⑶ 环 丁 基-4-(环丙基氨基)_3，4- 二氧代丁烷-2-基)-4- (7-甲氧基-2- (1H-吡唑-1-基)喹 啉-4-基氧基)吡咯烷-2-羧酰胺；(2S，4R)-1-(⑶_2_ (3-叔丁基脲基)_3，3_ 二甲基丁酰基)-N-(⑶环丙基氨 基)-1，2-二氧代己烷-3-基)-4-(2-(吡啶-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)吡 咯烷-2-羧酰胺；(2S，4R)-1-(⑶_2_ (3-叔丁基脲基)_3，3_ 二甲基丁酰基)-N-(⑶环丙基氨 基)-1，2-二氧代己烷-3-基)-4-(5-(吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶_7_基氧基)吡咯烷-2-羧酰胺； (2S，4R)-1-(⑶-2- (3-叔丁基脲基)_3，3_ 二甲基丁酰基)-N-(⑶环丙基氨 基)-1，2-二氧代己烷-3-基)-4-(2-(吡啶-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶_4_基氧基)吡 咯烷-2-羧酰胺； (2S，4R)-1-(⑶-2- (3-叔丁基脲基)_3，3_ 二甲基丁酰基)_N_ (⑶环丙基氨 基)-1，2-二氧代己烷-3-基)-4-(2-(1，3-二甲基-IH-吡唑-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧 啶-4-基氧基)吡咯烷-2-羧酰胺；(2S，4R) -N- ((S) (环丙基氨基)_1，2_ 二氧代己烷 _3_ 基)((S) _2_ (3_ 环丙 基甲基)脲基)_3，3-二甲基丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-(1Η-吡唑-1-基)喹啉-4-基氧 基)吡咯烷-2-羧酰胺；和(2S，4R) -N- ((S) (环丙基氨基)_1，2_ 二氧代己烷 _3_ 基)((S) _3，3_ 二甲 基-2-(3-新戊基脲基)丁酰基)-4-(7_甲氧基-2-(1Η-吡唑-1-基)喹啉-4-基氧基) 吡咯烷-2-羧酰胺。一般合成方案 本发明的化合物可通过下面所示的反应方案中描述的方法制备。在这些化合物的制备中使用的原料和试剂可从商业供应商如Aldrich Chemical Co. , (Milwaukee, Wis. )、Bachem (Torrance, Calif.)或 Sigma (St. Louis, Mo.)得至丨J或可 通过本领域技术人员熟知的方法按参考文献如Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-17(John Wiley and Sons,1991) ；Rodd' s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers, 1989) ；Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley and Sons,1991), March ' s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons,4th Edition)禾口 Larock ' s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc. , 1989)中给出的方法制 备。这些方案仅是可用来合成本发明化合物的一些方法的示意，阅读了本公开内容的本领 域技术人员可对这些方案提出和作出各种改变。如果需要，可采用常规技术对原料和反应中间体进行分离和纯化，所述常规技术 包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、层析等。这类材料可采用常规手段包括物理常数和光谱数 据进行表征。除非有相反规定，否则本文中描述的反应在大气压力下于约-78°C到约150°C、更 优选约0°C到约125°C的温度范围内、最优选在约室温(或环境温度)如约20°C下进行。在下文所述的反应中，当希望反应性官能团如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基在 最终产物中时，可能有必要保护这些反应性官能团以避免其不合需要地参与反应。可按标 准方法使用常规保护基，例如参见 T.W.Greene and P. G. Μ. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry"John Wiley and Sons，1999。其中Y为-0C(0)NH-，E为-COCONR5R6, X, R1, R2, R3和R4为如发明简述中所定义的 式(I)化合物可按如下反应方案1进行制备。反应方案1Ζ/2,R2
Vrps-Vg 产會一
PG1 υ°H^ ο
1234
/尸 56°7
R2
/
-A^WT6
O)其中PG为适宜的羧基保护基优选甲基且X和R2为如发明简述中所定义的式1吡 咯烷化合物中，氨基保护基PG1如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等的去保护得到式2化合物。 氨基保护基所采用的反应条件取决于保护基的性质。例如如果PG1为叔丁氧基羰基，则其 通过用酸如盐酸在有机溶剂如二氧六环、四氢呋喃等中处理1来去除。其他适宜氮保护基 的添力口禾口去除的反应条件可见于 Greene，Τ. W. ；and Wuts，P. G. Μ. ；Protecting Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons，Inc. 1999中。式I化合物可通过本领域熟知的 方法制备。一些这类方法描述于 US 2003191067,US 6608027,US 6268207,US 6404397,US 6268207和WO 2005/028501中，其公开内容通过引用整体并入本文。在肽偶联反应条件下用其中R3为如发明简述中所定义的式3氨基酸处理化合物2 得到式4化合物，其中Y为-O-C(O)NH-, R4为烷基。该反应通常在适宜的偶联剂如苯并三 唑-1-基氧基三吡咯烷基镇六氟磷酸盐(PyBOP )、0-苯并三唑-1-基-N，N，N，，N，-四 甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐 (HATU)、1_(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或1，3-二环己基-碳二 亚胺(DCC)的存在下，任选在1-羟基-苯并三唑(HOBT)和碱如N，N-二异丙基乙胺、三乙 胺、N-甲基吗啉等的存在下进行。该反应通常在20-30°C下、优选在约25°C下进行。适宜 的反应溶剂为惰性有机溶剂如卤代有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿等)、乙腈、N，N- 二甲基甲 酰胺、醚性溶剂如四氢呋喃、二氧六环等或其混合物。式3的氨基酸是商购的或它们可通过 本领域熟知的方法制备。在含水碱性水解反应条件下化合物4 (PG =烷基)中酯基团水解得到式5化合物。 该反应通常采用碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠等在水性醇如甲醇、乙醇等中进行。在如上所述肽偶联反应条件下用式6的α _羟基氨基羧酰胺处理化合物5得到式 7化合物。式6化合物可通过本领域熟知的方法制备，其中一些在执行实施例(下面的参考 例A和B)中有详细描述。化合物6也可由化合物17 (其合成在下面的方案3中描述)制 备。简单地说，在将氨基基团适当保护(例如保护为t-Boc氨基甲酸酯)后，化合物17的酯 基在碱性水解反应条件下被除去以形成相应的α-羟基酸。在偶联反应条件下用式NHR5R6的胺处理所述酸、随后进行所述胺保护基的酸催化水解得到式6化合物。作为替代方案，上述偶联步骤可通过首先将5转化为活性酸衍生物如酰卤、琥珀 酰亚胺酯等，然后使其与式6的α-羟基酮酰胺反应来进行。该反应中所采用的条件取决 于活性酸衍生物的性质。例如，如果其为5的酰氯衍生物，则反应在适宜的碱(如三乙胺、 二异丙基乙胺、吡啶等)的存在下进行。适宜的反应溶剂为极性有机溶剂如乙腈、N，N-二 甲基甲酰胺、二氯甲烷或其任何适宜的混合物。用适宜的氧化剂如戴斯_马丁氧化剂氧化 化合物8中的羟基得到式(I)化合物。其中Y为-NHC(O)NH-, E为-COCONR5R6, X、R1、R2、R3和R4为如发明简述中所定义 的式(I)化合物可按如下反应方案2制备。反应方案权利要求
一种治疗哺乳动物中由组织蛋白酶B介导的疾病的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中E选自 COCONR5R6、 COCF2CONR5R6、 COCF2C(O)OR5、 COCOR7、 COCF2R8、 COR9、 COCOOR10、 CONR11R12和 B(OR13)2，其中R5、R6、R7、R9、R10、R11、R12和各个R13独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，R8选自卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，E中的脂肪族、脂环族和芳族基团任选被独立地选自羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、烯氧基羰基、炔氧基羰基、烯基氨基羰基、酰基氨基、氨基羰基、卤素和氰基的一个、两个或三个Ra取代，Ra中的芳族或脂环族环任选被独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羧基和羧基烷基的一个、两个或三个取代基取代；任选地，R5和R6、R11和R12可和与其相连的氮结合以形成五到七元环；R1选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其中R1中的脂肪族、脂环族和芳族基团任选被独立地选自羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、酰基氨基、氨基羰基、卤素和氰基的一个或两个Rb取代，Rb中的任何芳族或脂环族环任选被独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羧基和羧基烷基的一个、两个或三个取代基取代；X选自 O 、 NR14 、 S 、 SO 和 SO2 ；R3选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其中R3中的任何脂肪族、脂环族和芳族基团任选被独立地选自羟基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、烷氧基羰基、酰基氨基、氨基羰基、卤素和氰基的一个或两个Rc取代，Rc中的任何芳族或脂环族环任选被独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基和羧基烷基的一个、两个或三个取代基取代；Y选自 C(O)NH 、 OC(O)NH 、 NR14 C(O)NH 和 NR14C(O)O ，其中各个R14选自氢和烷基，所述烷基任选被卤素、羟基、烷氧基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、芳基、杂芳基或杂环基取代，各个芳基、杂芳基和杂环基任选被选自卤素和烷基的一个、两个或三个取代基取代；R2选自杂芳基和 CO (稠合杂环基)，其中所述杂芳基和稠合杂环基环任选被独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烷硫基、羟基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、烷基羰基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、芳基羰基、芳氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基磺酰基、杂芳基羰基、杂芳氧基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂环氧基羰基、氨基、单取代氨基和二取代氨基的一个、两个、三个或四个Rd取代，或当两个Rd位于相邻的碳原子上时，它们与其所连接的碳原子一起形成包含选自氮、氧、硫和 SO2 的一个或两个杂原子的四、五或六元杂环基环，所述杂环基环任选被一个或两个烷基取代；Rd中的任何芳族或脂环族环任选被独立地选自烷基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、环烷基、环烷基烷基、环烷氧基羰基氨基、环烷基烷氧基羰基氨基、硝基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羧基、烷氧基羰基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、酰基氨基和脲基的一个、两个或三个Re取代，Re中的环烷基和环烷基烷基任选被一个、两个或三个烷基取代；和R4选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；其中R4中的任何芳族或脂环族环任选被独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羧基、羧基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基磺酰基、烷基羰基、芳基、芳烷基、芳基磺酰基、芳基羰基、芳氧基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳基磺酰基、杂芳基羰基、杂芳氧基羰基、杂环基、杂环基烷基、杂环基磺酰基、杂环基羰基、杂环氧基羰基、单取代氨基和二取代氨基的一个、两个或三个Rf取代，Rf中的任何芳族或脂环族环任选被独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羧基、烷氧基羰基、单取代氨基、二取代氨基和酰基氨基的一个、两个或三个取代基取代。FPA00001225852300011.tif
2.权利要求1的方法，其中X为氧，R2为杂芳基。
3.权利要求2的方法，其中R2为包含选自氮、氧和硫的1、2或3个杂原子的9或10元双环杂芳基。
4.权利要求3的方法，其中所述9或10元双环杂芳基任选被选自烷基、烷氧基、卤素和 单环杂芳基的1、2或3个基团取代。
5.权利要求4的方法，其中E为-C(0) C (0) NR5R6。
6.权利要求5的方法，其中R5为氢，R6为烷基或环烷基。
7.权利要求6的方法，其中R6为环丙基或环丁基。
8.权利要求7的方法，其中R1为氢、烷基、环烷基和环烷基烷基。
9.权利要求8的方法，其中R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、 环丙基、环丙基甲基、环丁基和环丁基甲基。
10.权利要求9的方法，其中R3为氢、烷基、环烷基和环烷基烷基，R4为烷基、环烷基和 环烷基烷基。
11.权利要求10的方法，其中R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁 基，R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丙基甲基、环丁基 和环丁基甲基。
12.权利要求11的方法，其中Y为-NR14C(O)NH-,R4为烷基或环烷基。
13.权利要求12的方法，其中R3和R4均为叔丁基，R14为氢。
14.权利要求13的方法，其中R2为任选被烷氧基和杂芳基取代的喹啉基或异喹啉基。
15.权利要求14的方法，其中R2为被甲氧基和吡唑基取代的喹啉基或异喹啉基。
16.权利要求1的方法，其中所述式(I)化合物选自(2S，4R)-l-(⑶-2-(3-叔丁基脲基)-3，3_ 二甲基丁酰基)-N-((S)-l-环丙基氨 基)-1，2_ 二氧代己烷-3-基)-4-(7_甲氧基-2-(1Η-吡唑-1-基)喹啉-4-基氧基)吡 咯烷-2-羧酰胺；(2S，4R)-l-(⑶-2-(3-叔丁基脲基)-3，3_ 二甲基丁酰基)-N-((S)-l-环丙基氨 基)-1，2- 二氧代己烷-3-基)-4- (6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-吡咯烷-2-羧酰胺；(2S，4R)-1-((S) -2- (3-叔丁基脲基)-3，3- 二甲基丁酰基)_N_ ((S)-1-环丙基-4-(环 丙基氨基)_3，4- 二氧代丁烷-2-基)-4- (6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-吡咯烷-2-羧酰 胺；(2S，4R)-1-((S) -2- (3-叔丁基脲基)-3，3- 二甲基丁酰基)_N_ ((S)-1-环丙基-4-(环 丙基氨基)_3，4- 二氧代丁烷-2-基)-4- (6-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-吡咯烷-2-羧酰 胺；(2S，4R)-l-(⑶-2-(3-叔丁基脲基)-3，3_ 二甲基丁酰基)-N-((S)-l-(环丙基氨 基)-1，2- 二氧代己烷-3-基)-4- (6-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-吡咯烷-2-羧酰胺；(2S，4R)-l-(⑶-2-(3-叔丁基脲基)-3，3_ 二甲基丁酰基)-N-((S)-l-环丙基氨 基)-1，2- 二氧代庚烷-3-基)-4- (6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-吡咯烷-2-羧酰胺；(2S，4R)-l-(⑶-2-(3-叔丁基脲基)-3，3_ 二甲基丁酰基)-N-((S)-l-环丙基氨 基)-1，2- 二氧代己烷-3-基)-4- (6-甲氧基-3-甲基异喹啉-1-基氧基)-吡咯烷-2-羧 酰胺；(2S，4R)-1-((S) -2- (3-叔丁基脲基)-3，3- 二甲基丁酰基)_N_ ((S)-1-环丁基-4-(环 丙基氨基)_3，4- 二氧代丁烷-2-基)-4- (7-甲氧基-2- (1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基氧 基)吡咯烷-2-羧酰胺；(2S，4R)-l-(⑶-2-(3-叔丁基脲基)-3，3_ 二甲基丁酰基)-N-((S)-l-环丙基氨 基)-1，2-二氧代己烷-3-基)-4-(2-(吡啶-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶_4_基氧基)吡 咯烷-2-羧酰胺；(2S，4R)-l-(⑶-2-(3-叔丁基脲基)-3，3_ 二甲基丁酰基)-N-((S)-l-环丙基氨 基)-1，2-二氧代己烷-3-基)-4-(5-(吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶_7_基氧基)吡 咯烷-2-羧酰胺；(2S，4R)-l-(⑶-2-(3-叔丁基脲基)-3，3_ 二甲基丁酰基)-N-((S)-l-环丙基氨 基)-1，2-二氧代己烷-3-基)-4-(2-(吡啶-2-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶_4_基氧基)吡 咯烷-2-羧酰胺；(2S，4R)-l-(⑶-2-(3-叔丁基脲基)-3，3_ 二甲基丁酰基)-N-((S)-l-环丙基氨 基)-1，2-二氧代己烷-3-基)-4-(2-(1，3-二甲基-IH-吡唑-5-基)噻吩并[3，2_d]嘧 啶-4-基氧基)吡咯烷-2-羧酰胺；(2S，4R) -N- ((S)-1-(环丙基氨基)-1，2- 二氧代己烷-3-基)((S) -2- (3-环丙基 甲基)脲基)_3，3-二甲基丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-(1Η-吡唑-1-基)喹啉-4-基氧基) 吡咯烷-2-羧酰胺；和(2S，4R)-N-((S)-l-(环丙基氨基)-1，2_ 二氧代己烷-3-基)-l-((S)-3，3-二甲基-2-(3-新戊基脲基)丁酰基)-4-(7_甲氧基-2-(1Η-吡唑-1-基)喹啉-4-基氧基) 吡咯烷-2-羧酰胺。
17.权利要求16的方法，其中所述式(I)化合物为(25，4幻-1-((幻-2-(3-叔丁基脲 基)-3，3- 二甲基丁酰基)-N- ((S)-1-环丙基氨基)-1，2- 二氧代己烷-3-基)-4- (7-甲氧 基-2-(1Η-吡唑-1-基)喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-羧酰胺。
18.权利要求17的方法，其中所述式⑴化合物为(2S，4R)-l-((S)-2-(3-叔丁 基脲基)-3，3_ 二甲基丁酰基)-N-((S)-l-环丁基-4-(环丙基氨基)-3，4_ 二氧代丁 烷-2-基)-4-(7_甲氧基-2-(1Η-吡唑-1-基)喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-羧酰胺。
19.权利要求1的方法，其中所述由组织蛋白酶B介导的疾病选自阿尔茨海默病、关节 炎、肌营养不良、炎症、肾小球肾炎、牙周病、异染性脑白质营养不良、肿瘤侵入、转移、慢性 和急性胰腺炎、炎性气道疾病、骨质疏松症、骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病、纤维化疾 病、HCV相关的肝纤维化、脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎、酒精相关的脂肪性肝炎、非酒精 性脂肪肝病、肺纤维化、特发性肺纤维化、肾纤维化、心脏纤维化、视网膜血管生成、眼内纤 维化/胶质增生、硬皮病和系统性硬化症。
20.权利要求19的方法，其中所述由组织蛋白酶B介导的疾病为纤维化疾病。
21.权利要求20的方法，其中所述纤维化疾病为肝纤维化。
22.权利要求21的方法，其中所述肝纤维化与HCV相关。
23.一种治疗哺乳动物中诊断患有HCV和纤维化的对象的方法，包括向所述哺乳动物 施用有效量适于治疗HCV和纤维化的式(I)化合物或其药学上可接受的盐
24.权利要求23的方法，其中所述纤维化为肝纤维化。
25.权利要求24的方法，其中所述对象被确诊患有HCV和肝纤维化。
26.权利要求24的方法，其中所述对象有得HCV和肝纤维化的风险。
27.权利要求23的方法，其中所述式(I)化合物为(25，4幻-1-((幻-2-(3-叔丁基脲基)-3，3- 二甲基丁酰基)-N- ((S)-1-环丙基氨基)-1，2- 二氧代己烷-3-基)-4- (7-甲氧 基-2- (1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-羧酰胺或(2S，4R)-1-(⑶-2- (3-叔 丁基脲基)-3，3_ 二甲基丁酰基)-N-((S)-l-环丁基-4-(环丙基氨基)-3，4_ 二氧代丁 烷-2-基)-4-(7_甲氧基-2-(1Η-吡唑-1-基)喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-羧酰胺。
全文摘要
本发明涉及一种采用式(I)化合物抑制组织蛋白酶B的方法。具体而言，本发明的化合物可用作治疗肿瘤侵入、转移、阿尔茨海默病、关节炎、炎性疾病如慢性和急性胰腺炎、炎性气道疾病、骨和关节疾病(包括骨质疏松症、骨关节炎、类风湿性关节炎)、银屑病和其他自身免疫疾病、肝纤维化(包括HCV相关的肝纤维化)、所有类型的脂肪变性(包括非酒精性脂肪性肝炎)和酒精相关的脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、各种形式的肺纤维化(包括特发性肺纤维化)、肺活检后间质性肺炎的病理诊断、肾纤维化、心脏纤维化、视网膜血管生成和眼内纤维化/胶质增生、硬皮病和系统性硬化症的治疗剂。式(I)的化合物也可用于治疗哺乳动物中患有HCV和纤维化、特别是肝纤维化的对象及确诊患有或有得HCV和肝纤维化风险的对象。
文档编号A61K38/00GK101969973SQ200980109079
公开日2011年2月9日 申请日期2009年2月5日 优先权日2008年2月7日
发明者莱斯利·霍尔辛格 申请人:维罗贝股份有限公司