专利名称：药物化合物的制作方法
药物化合物本发明涉及化合物及其用途，具体而言涉及化合物及其在治疗或预防与底物有关的病症中的治疗用途，所述底物例如神经递质花生四烯酸乙醇胺，其被脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH)分解。FAAH酶可分解脂肪酸酰胺例如花生四烯酸乙醇胺(N-花生四烯酰乙醇胺)、N_油酰乙醇胺、N-棕榈酰乙醇胺和油酸酰胺。花生四烯酸乙醇胺——也称作N-花生四烯酰乙醇胺或AEA——是一种存在于动物和人器官中(尤其是脑中)的内源性大麻素神经递质。 还发现花生四烯酸乙醇胺可结合辣椒素受体。花生四烯酸乙醇胺可通过脂肪酸酰胺水解酶 (FAAH)降解为乙醇胺和花生四烯酸。因此，FAAH抑制剂可导致花生四烯酸乙醇胺水平升尚ο花生四烯酸乙醇胺是内源性大麻素系统中的神经递质，并且可刺激大麻素受体。 大麻素受体——例如CBl和CB2——是G蛋白偶联受体。CBl主要存在于中枢神经系统中， 而CB2主要存在于周围组织中。内源性大麻素系统已参与越来越多的生理功能，既在中枢和外周神经系统也在外周器官中。已表明内源性大麻素系统的活性调节对大范围的不同疾病和病理症状具有潜在的治疗作用。因此，内源性大麻素系统，特别是FAAH酶，已成为用于对许多疾病开发潜在治疗的治疗靶标。内源性大麻素系统已经参与食欲调节、肥胖症、代谢紊乱、恶病质、厌食症、疼痛、炎症、神经毒性、神经外伤、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森氏病(Parkinson's disease)、左旋多巴诱导的运动障碍、亨丁顿疾病(Huntington's disease), Gilles de la Tourette’ s综合征、迟发性运动障碍、张力障碍、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease)、癫痫症、精神分裂症、焦虑症、抑郁症、失眠症、恶心、呕吐、酗酒恶习、药物成瘾(例如阿片、烟碱、可卡因、酒精和精神兴奋剂)、高血压、循环休克、心肌再灌性损伤、动脉粥样硬化、哮喘、青光眼、视网膜病、癌症、炎性肠病、急性和慢性肝病例如肝炎和肝硬化、关节炎和骨质疏松症。内源性大麻素系统和其相关病症的详述见 Pacher et al. (2006)Pharmacol. Rev. 58 :389-4620为了调节内源性FAAH底物例如花生四烯酸乙醇胺的水平——其又调节内源性大麻素系统，已开发出FAAH酶的抑制剂。这使得与内源性大麻素系统有关的病症和疾病至少部分地被治疗或预防。因为FAAH的底物可结合于其他受体(例如辣椒素受体)，并且/或者参与其他信号传递通路，FAAH的抑制剂还使得与其他通路或系统(例如辣椒素系统)有关的病症或疾病至少部分地被治疗或预防。FR 2915198和FR 2915199公开了可为FAAH抑制剂的化合物。US 7，208，504 和 FR 2915197 也公开了与 FR 2915198 和 FR 2915199 中公开的那些化合物无异的一系列化合物。这些化合物被公开为分别适合用于抑制激素敏感性脂肪酶 (HSL)和单酰基甘油脂肪酶(MAGL)。然而，这些化合物未被公开为适合用于抑制FAAH。WO 2009/117444公开了可为FAAH和MAGL 二者的抑制剂的化合物。根据本发明的第一方面，提供一种式I或式II的化合物
权利要求
1.-种具有式I或式II的化合物
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有选自式la、式Ila、式lib、式IIc和式 IId的结构式
3.权利要求1或2的化合物，其中Rl选自H和Cy烷基。
4.前述任一项权利要求的化合物，其中Rl选自H、甲基和乙基。
5.前述任一项权利要求的化合物，其中R2选自芳基、杂芳基、杂环基、C3_1(l环烷基、芳基 (V6烷基、杂芳基(V6烷基、杂环基(V6烷基和c3_1(1环烷基CV6烷基，所述基团中的每一个可为取代的或未取代的。
6.前述任一项权利要求的化合物，其中R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C3_1(l环烷基，所述基团中的每一个可为取代的或未取代的。
7.前述任一项权利要求的化合物，其中R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C5_8环烷基，所述基团中的每一个为单环，并且可为取代的或未取代的。
8.前述任一项权利要求的化合物，其中R2选自饱和杂环基和C5_8环烷基，所述基团中的每一个为单环，并且可为取代的或未取代的。
9.前述任一项权利要求的化合物，其中R2为未取代的单环的C5_8环烷基。
10.前述任一项权利要求的化合物，其中R2为未取代的环己基。
11.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R2为单环的饱和杂环基，并且其中所述杂环基的环包含单个杂原子。
12.权利要求11的化合物，其中所述杂原子是氮原子或氧原子。
13.权利要求12的化合物，其中所述杂环基是六元的，优选为哌啶基或四氢吡喃基。
14.权利要求11-13中任一项的化合物，其中所述杂原子是氧原子并且所述杂环基是未取代的。
15.权利要求11-13中一项的化合物，其中所述杂原子是氮原子，并且所述氮杂原子是取代的或未取代的。
16.权利要求11-13和15中任一项的化合物，其中所述氮杂原子被选自以下的基团取代Cp6烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C3_1(1环烷基、芳基Ch6烷基、杂芳基Ch6烷基、杂环基CV6 烷基和c3_1(l环烷基CV6烷基，所述基团中的每一个可为取代的或未取代的。
17.权利要求16的化合物，其中所述氮杂原子被选自以下的基团取代烷基、芳基 CV4烷基、杂芳基(V4烷基、杂环基Cp4烷基和c5_8环烷基 Ci-4焼基。
18.权利要求17的化合物，其中所述氮杂原子被选自芳基Ci_4烷基和杂芳基Ci_4烷基的基团取代，其中所述芳基和杂芳基是单环，优选为六元的。
19.权利要求18的化合物，其中所述氮杂原子被选自苯基C"烷基和吡啶基C"烷基的基团取代。
20.权利要求11-19中任一项的化合物，其中在所述杂环基基团中的杂原子位于相对于杂环基基团R2连接于脲氮位置的4位。
21.权利要求11-20中任一项的化合物，其中所述化合物具有式Ila。
22.权利要求21的化合物，其中R6是取代的或未取代的芳基或杂芳基。
23.权利要求22的化合物，其中R6是取代的或未取代的单环的芳基或杂芳基。
24.权利要求23的化合物，其中所述单环的芳基或杂芳基是六元的。
25.权利要求22-24中任一项的化合物，其中R6是未取代的苯基。
26.权利要求22-24中任一项的化合物，其中R6是取代的或未取代的吡啶基。
27.权利要求22-M和沈中任一项的化合物，其中所述杂芳基被氧原子取代。
28.权利要求1或2的化合物，其中Rl和R2与其所连接的N—起形成取代的或未取代的杂环基基团。
29.权利要求观的化合物，其中所述杂环基是5或6元单环，优选为5元单环。
30.权利要求观或四的化合物，其中所述杂环基包含一个或两个、优选1个另外的杂原子(即除N以外)。
31.权利要求观-30中任一项的化合物，其中所述杂环基是噁唑烷基。
32.权利要求31的化合物，其中所述噁唑烷基中的氧原子位于相对于脲氮的3位。
33.权利要求31或32的化合物，其中所述噁唑烷基被一个、两个或三个甲基或乙基取代。
34.权利要求31-33中任一项的化合物，其中所述噁唑烷基被两个甲基或乙基取代。
35.权利要求34的化合物，其中所述噁唑烷基在同一碳原子上被两个甲基取代。
36.权利要求35的化合物，其中所述噁唑烷基是4，4-二甲基噁唑烷-3-基。
37.权利要求观-36中任一项的化合物，其中所述化合物具有式Ia或式Ila。
38.权利要求37的化合物，其中所述化合物具有式Ila，并且其中R6是取代的或未取代的芳基，优选为苯基。
39.权利要求37的化合物，其中所述化合物具有式Ia，并且其中环A是未取代的或取代的苯并部分。
40.权利要求1或2的化合物，其中所述化合物具有式Ila，其中Rl选自H和Cp4烷基，R2选自芳基、杂芳基、杂环基、C3,环烷基、芳基CV6烷基、杂芳基Cp6烷基、杂环基 CV6烷基和C3,环烷基CV6烷基，所述基团中的每一个可任选被选自以下的一个或多个基团取代R2a、卤素、OH、0R2a、0C0R2a、SH、SR2a、SC0R2a、NH2, NHR2a、NHSO2NH2, NHS02R2a、 NR2aC0R2b、NHC (NH) NH2、NHC0R2a、NR2aR2b、C0R2a、CSR2a、CN、C00H、C00R2a、CONH2、C0NH0H、 C0NHR2a、C0NH0R2a、C(NOH)NH2, S02R2a、SO3H, SO2NH2, C0NR2aR2b、S02NR2aR2b，其中 Rh 和 R2b独立地选自CV6烷基、取代的CV6烷基、芳基、杂芳基、C3_8环烷基和杂环基，或者Rh和 R2b可与其所连接的杂原子一起形成杂环基，其中，当R2的取代基为CV6烷基、取代的CV6烷基、芳基、杂芳基、C3_8环烷基、杂环基或含一个或多个所述部分的基团时，所述部分中的每一个可任选被选自以下的一个或多个基团取代R2c、卤素、OH、0R2c、0C0R2c、SH、SR2c、SC0R2c、NH2, NHR2c、NHSO2NH2, NHS02R2c, NR2cC0R2d、NHC (NH) NH2、NHC0R2c、NR2cR2d、C0R2c、CSR2c、CN、C00H、C00R2c、CONH2、C0NH0H、 C0NHR2c、C0NH0R2c、C(NOH)NH2, S02R2c、SO3H, SO2NH2, C0NR2cR2d、S02NR2cR2d，其中 R2c 和 R2d独立地选自CV6烷基、取代的CV6烷基、芳基、杂芳基、C3_8环烷基和杂环基，或者R2c和 R2d可与其所连接的杂原子一起形成杂环基，R5 选自 H、R5a、卤素、OH、0R5a、0C0R5a、SH、SR5a、SC0R5a、NH2, NHR5a、NHSO2NH2, NHS02R5a, NR5aC0R5b、NHC (NH)NH2, NHC0R5a、NR5aR5b、C0R5a、CSR5a、CN、C00H、C00R5a、 CONH2、C0NH0H、C0NHR5a、C0NH0R5a、C (NOH) NH2、S02R5a、SO3H, SO2NH2, C0NR5aR5b、S02NR5aR5b， 其中Rfe和I^b独立地选自CV6烷基、取代的Cp6烷基、芳基、杂芳基、C3_8环烷基和杂环基， 或者Rfe和I^b可与其所连接的杂原子一起形成杂环基，R6选自芳基、杂芳基、杂环基、C3_1(l环烷基，所述基团中的每一个可任选被选自以下的一个或多个基团取代R6a、卤素、OH、0R6a、0C0R6a、SH、SR6a、SC0R6a、NH2、NHR6a、NHSO2NH2, NHS02R6a, NR6aC0R6b、NHC (NH)NH2, NHC0R6a、NR6aR6b、C0R6a、CSR6a、CN、C00H、C00R6a、 CONH2、C0NH0H、C0NHR6a、C0NH0R6a、C (NOH) NH2、S02R6a, SO3H, SO2NH2, C0NR6aR6b、S02NR6aR6b， 其中R6a和R6b独立地选自CV6烷基、取代的C^6烷基、芳基、杂芳基、C3_8环烷基和杂环基， 或者R6a和R6b可与其所连接的杂原子一起形成杂环基，并且其中当R6为杂芳基或杂环基时，所述部分中的每一个可任选被一个或多个氧原子取代，其中，当R6的取代基为CV6烷基、取代的CV6烷基、芳基、杂芳基、C3_8环烷基、杂环基或含一个或多个所述部分的基团时，所述部分中的每一个可任选被选自以下的一个或多个基团取代R6c、卤素、OH、0R6c、0C0R6c、SH、SR6c、SC0R6c、NH2, NHR6c、NHSO2NH2, NHS02R6c、 NR6cC0R6d、NHC (NH) NH2、NHC0R6c、NR6cR6d、C0R6c、CSR6c、CN、C00H、C00R6c、CONH2、CONHOH、 C0NHR6c、C0NH0R6c、C (NOH) NH2、S02R6c、SO3H, SO2NH2、C0NR6cR6d、S02NR6cR6d，其中 R6c 和 R6d 独立地选自Cp6烷基、取代的Cp6烷基、芳基、杂芳基、C3_8环烷基和杂环基，或者R2c和R2d 可与其所连接的杂原子一起形成杂环基，并且其中当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，所述部分中的每一个可任选被一个或多个氧原子取代，并且R8 选自 H、R5a、卤素、OH、0R5a、0C0R5a、SH、SR5a、SC0R5a、NH2, NHR5a、NHSO2NH2, NHS02R5a, NR5aC0R5b、NHC (NH)NH2, NHC0R5a、NR5aR5b、C0R5a、CSR5a、CN、C00H、C00R5a、 CONH2、C0NH0H、C0NHR5a、C0NH0R5a、C (NOH) NH2、S02R5a、SO3H, SO2NH2, C0NR5aR5b、S02NR5aR5b， 其中Rfe和I^b独立地选自CV6烷基、取代的Cp6烷基、芳基、杂芳基、C3_8环烷基和杂环基， 或者Rfe和I^b可与其所连接的杂原子一起形成杂环基。
41.权利要求40的化合物，其中Rl选自H、甲基和乙基，R2选自芳基、杂芳基、杂环基和C3_8环烷基，所述基团中的每一个可为取代的或未取代的。
42.权利要求40或41的化合物，其中R2选自完全饱和的杂环基和C5_8环烷基，所述基团中的每一个为单环，并且可为取代的或未取代的。
43.权利要求42的化合物，其中R2为未取代的环戊基或未取代的环己基。
44.权利要求42的化合物，其中R2为完全饱和的杂环基，并且其中所述杂环基的环包含单个杂原子，例如氮或氧。
45.权利要求44的化合物，其中所述杂环基是六元的，并且所述杂环基中的杂原子位于相对于杂环基R2连接于脲氮位置的4位。
46.权利要求45的化合物，其中所述杂原子是氮杂原子，所述氮杂原子被选自以下的基团取代CN、C0NH2、C (NOH) NHpSO2-CV4 烷基、SO2-芳基、CO-杂芳基、CO-CV4 烷基、COO-CV4 烷基、CV4烷基、芳基Ci_3烷基、杂芳基Ci_3烷基、杂环基CV3烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中Ch烷基可任选被0H、CN、C00H取代，所述SO2-芳基可任选被C^4烷基或C^4卤代烷基取代，所述CO-杂芳基可任选被杂芳基或卤素取代，所述杂芳基C"烷基可任选被COO-Ch烷基取代，所述杂芳基可任选被一个或多个卤素取代。
47.权利要求46的化合物，其中所述氮杂原子被苯基C"烷基取代。
48.权利要求40-47中任一项的化合物，其中R6选自单环芳基、单环杂芳基和杂环基， 所述基团中的每一个可为取代的或未取代的。
49.权利要求48的化合物，其中R6是取代的芳基，并且其中所述芳基被选自以下的一个或多个基团取代卤素、R6a、OH、0R6a、NH2, NO2, NHC (NH) NH2、NHR6a、NR6aR6b、C (NOH) NH2, C0R6a、C00H、C00R6a、CONH2, C0NH0H、S02R6a, S02NR6aR6b，其中 R6a 和 R6b 独立地选自 C1^6 烷基、取代的Cp6烷基、芳基、杂芳基、C3_8环烷基和杂环基，其中R6a和R6b独立地选自C^6 烷基、取代的Cp6烷基、芳基、杂芳基、C3_8环烷基和杂环基，其中当R6的取代基为Cp6烷基、取代的CV6烷基、芳基、杂芳基、C3_8环烷基和杂环基，或为含一个或多个所述部分的基团时，所述部分中的每一个可任选被选自以下的一个或多个基团取代0R6c、0H和CONH2，其中R6c和R6d独立地选自C^6烷基、取代的C^6烷基、芳基、 杂芳基、C3_8环烷基和杂环基，并且其中当R6的取代基为杂芳基或杂环基时，所述部分中的每一个可任选被一个或多个氧原子取代。
50.权利要求49的化合物，其中R6是取代的芳基，所述芳基被选自以下的一个或多个基团取代卤素、OH、C1^4烷氧基、C0NH2、C (NOH) NH2, CONHOH, SO2-CV4烷基、杂环基和芳基，其中所述杂环基可任选被氧原子取代，所述芳基可任选被CONH2取代。
51.权利要求48的化合物，其中R6是被氧原子取代的杂环基。
52.权利要求48的化合物，其中R6是被氧原子取代的单环杂芳基。
53.权利要求1-20和观-36中任一项的化合物，其中环A被选自以下的一个或多个基团取代卤素、OH、SH、NH2, NO2, NHC (NH) NH2, CN、C00H、CONH2, C0NH0H、C (NOH) NH2, SO3H 和 SO2NH20
54.权利要求1-20和观-36中任一项的化合物，其中环A被选自以下的一个部分取代CV6烷氧基、Cp6烷氧基Cp6烷基和Cch6烷基-CO-Cch6烷基，其中所述CV6烷氧基、CV6烷氧基 CV6烷基或Cch6烷基-CO-Cch6烷基被选自芳基、杂芳基、杂环基和C3_1(1环烷基的部分取代， 其中所述部分中的每一个可任选被以下基团取代芳基、杂芳基、杂环基、C3,环烷基、芳基 C1-S烧基、杂芳基C1-J5烧基、杂环基C1-J5烧基禾π c3_10环烧基 C1-6焼基。
55.权利要求M的化合物，其中环A被CQ_6烷基-CO-Cch6烷基取代，其中所述CQ_6烷基-CO-Cch6烷基被可任选被以下基团取代的杂环基取代芳基、杂芳基、杂环基、C3_1(l环烷基、方基C1^ 烷基、杂芳基Ch6烷基、杂环基Ch6烷基和C3,环烷基C 1-6焼基。
56.权利要求1-20和观-36中任一项的化合物，其中R6为选自芳基、杂芳基、杂环基、C3_1(1环烷基的基团，其中所述R6基团被选自(；_6烷氧基、CV6烷氧基CV6烷基和(㈣烷基-CO-Cch6烷基的基团取代，其中所述Cp6烷氧基、Cp6烷氧基Cp6烷基或Cch6烷基-CO-Cch6 烷基被选自芳基、杂芳基、杂环基和C3,环烷基的基团取代。
57.权利要求56的化合物，其中R6为选自芳基、杂芳基、杂环基、C3_1(l环烷基的基团， 其中所述R6基团被选自Cp6烷氧基和CV6烷氧基C^6烷基的基团取代，其中所述Cp6烷氧基或Cp6烷氧基Cp6烷基被杂环基取代。
58.权利要求57的化合物，其中R6是单环芳基，所述单环芳基被选自Cp6烷氧基和CV6 烷氧基Cp6烷基的基团取代，其中所述Cp6烷氧基或Cp6烷氧基CV6烷基被杂环基取代。
59.权利要求58的化合物，其中所述杂环基是六元的单环杂环基。
60.权利要求56-59中任一项的化合物，其中所述化合物具有式Ila。
61.一种具有式I或式II的化合物
62.一种含前述任一项权利要求的化合物和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
63.权利要求62的药物组合物，还包含一种或多种另外的活性药物成分。
64.权利要求1-61中任一项的化合物或者权利要求62或63的组合物，用于治疗。
65.权利要求1-61中任一项的化合物或者权利要求62或63的组合物，用于治疗或预防其发生或症状与FAAH酶的底物有关的病症，其中仅有的适用条件是i)当Rl和R2与其所连接的N—起形成哌啶基、哌嗪基、取代的哌啶基或取代的哌嗪基时，式I的化合物中的环 A不形成吡啶、吡嗪、取代的吡啶或取代的吡嗪，ii)当Rl或R2为甲基时，Rl或R2的另一个不是4-氯丁基、4-叠氮丁基或4-异硫氰酸根合丁基，并且iii)所述化合物不是(4-苯基-IH-咪唑-1-基M4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-1-基)甲酮。
66.一种治疗或预防其发生或症状与FAAH酶的底物有关的病症的方法，所述方法包括对需要所述治疗或预防的受试者给予治疗有效量的权利要求1-61任一项的化合物，其中仅有的适用条件是i)当Rl和R2与其所连接的N —起形成哌啶基、哌嗪基、取代的哌啶基或取代的哌嗪基时，式I的化合物中的环A不形成吡啶、吡嗪、取代的吡啶或取代的吡嗪， ii)当Rl或R2为甲基时，Rl或R2的另一个不是4-氯丁基、4-叠氮丁基或4-异硫氰酸根合丁基，并且iii)所述化合物不是(4-苯基-IH-咪唑-1-基M4-(喹啉-2-基甲基)哌嗪-1-基)甲酮。
67.权利要求65的化合物或者权利要求66的方法，其中所述病症是与内源性大麻素系统有关的紊乱。
68.权利要求67的化合物或方法，其中所述紊乱是选自食欲调节、肥胖症、代谢紊乱、 恶病质、厌食症、疼痛、炎症、神经毒性、神经外伤、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森氏病、左旋多巴诱导的运动障碍、亨丁顿疾病、Gilles de la Tourette’ s综合征、迟发性运动障碍、张力障碍、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、癫痫症、精神分裂症、焦虑症、抑郁症、失眠症、恶心、呕吐、酗酒恶习、药物成瘾，例如阿片、烟碱、可卡因、酒精和精神兴奋剂， 高血压、循环休克、心肌再灌性损伤、动脉粥样硬化、哮喘、青光眼、视网膜病、癌症、炎性肠病、急性和慢性肝病，例如肝炎和肝硬化，关节炎和骨质疏松症。
全文摘要
本发明涉及用于抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的化合物和组合物，所述化合物在治疗中，特别是用于治疗或预防其发生或症状与FAAH酶底物有关的病症中的用途，以及使用所述化合物和组合物的治疗或预防方法。
文档编号A61P3/00GK102333568SQ200980157449
公开日2012年1月25日 申请日期2009年12月23日 优先权日2008年12月24日
发明者.L·E·克斯, A·别列亚耶夫, C·P·D·C·P·若萨, D·A·里尔芒斯, P·M·V·A·索阿瑞斯达斯尔瓦, P·N·L·帕尔马, R·盖斯芒德诺让哈 申请人:比亚尔-珀特拉和Ca股份公司