专利名称：哌嗪和取代的哌啶抗病毒药物的前药的制作方法
技术领域：
本发明提供具有药物和生物作用(bio-affecting)性质的化合物、它们的药用组 合物和用法。具体地说，本发明涉及具有抗病毒活性的新前药衍生物。更具体地说，本发明 涉及可用于治疗HIV和AIDS的化合物。
背景技术：
HIV-I (人免疫缺陷性病毒-1)感染仍是主要的医学问题，估计在2002年末全世界 有4千2百万人感染。HIV和AIDS (获得性免疫缺陷综合征)的病例数迅速上升。在2002 年，报道有新感染 5. 0百万，且3. 1百万人死于AIDS。治疗HIV的现有药物包括10种核 苷逆转录酶(RT)抑制剂或获得批准的单一丸剂组合(齐多夫定或AZT(或立妥韦 )、去羟 肌苷(或惠妥滋 )、司他夫定(或Zerit泽瑞特 )、拉米夫定(或3TC或Epivir )、 扎西他滨(或DDC或Hivid )、琥珀酸阿巴卡韦(或Ziagen )、替诺福韦disoproxil 富马酸盐(或Viread )、可比韦 (含-3TC和AZT)、Trizivir (含阿巴卡韦、拉米 夫定和齐多夫定)和Emtriva (emtricitabine) ；3种非核苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平 (或Viramune )、地位韦啶(或甲磺酸地位韦啶 )和伊法韦仑(或Sustiva )、9 种拟肽蛋白酶抑制剂或获得批准的制剂沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、氨普奈 韦、洛匹那韦、Kaletra (洛匹那韦和利托那韦)、AtaZanavir (Reyataz )、福沙那韦⑧ 和靶向病毒gP4lT-20 (FUZEON )的融合抑制剂。如果单独使用，这些药物中的每个药 物只能短暂抑制病毒复制。但是，当联合使用时，这些药物对病毒血症和疾病递进具有长久 作用。事实上，近来报道称由于广泛应用联合疗法的原因，AIDS患者死亡率减少。但是，尽 管这些结果印象显著，但最终，联合药物疗法对30-50%患者无效。药物效力不足，缺乏依 从性、限制性组织渗透和某些细胞种类中药物特异性限制(例如在休眠细胞中大多数核苷 类似物不能被磷酸化)可以解释不完全抑制敏感病毒的原因。另外，在亚最佳浓度下，高 复制速度和与经常加入突变结合的快速HIV-I反转导致耐药变体出现和治疗失败(Larder 禾口 Kemp ；Gulick ；Kuritzkes ；Morris-Jones 等；Schinazi 等；Vacca 禾口 Condra ；Flexner ； Berkhout和Ren等；(参考文献6-14))。因此，需要新的具有独特抗性模式和有效药物动 力学以及安全性能的抗-HIV药物提供更多治疗选择。目前上市的HIV-I药物主要是核苷逆转录酶抑制剂或拟肽蛋白酶抑制剂。近 来，非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)在治疗HIV感染中所起的重要作用日益增加 (Pedersen&Pedersen,参考文献15)。在文献中阐述过至少30种不同种类的NNRTI (DeClercq，参考文献16)和在临床实验中评价过几种NNRTIs。二吡啶并二氮杂草酮 (Dipyridodiazepinone)(奈韦拉平)、苯并噁嗪酮(benzoxazinone)(依法韦仓)和二 (杂芳基)哌嗪衍生物(地拉韦啶)已被批准在临床上使用。但是，开发和应用NNRTIs 所面临的主要缺点是在组织细胞培养和在接受治疗的个体，尤其是接受单一疗法的那些 患者中迅速出现耐药株的倾向。因而，鉴定具有较少产生耐性倾向的NNRTIs有相当大 的意义(Pedersen&Pedersen，参考文献15)。近来，出现关于非核苷逆转录酶抑制剂的 才既述“Perspectives on novel therapeuticcompounds and strategies for the treatment of HIV infection"(治疗HIV感染的新化合物和策略的前景)(Buckheit，参 考文献99)。发表包括NRTI和NNRTIs的综述(De Clercq，参考文献100)。已发表有关HIV 药物目前状态的概述(De Clercq，参考文献101)。据报道，包括吲哚-3-砜、哌嗪并吲哚(piperazino indoles)、吡嗪并吲哚 (pyrazino indoles)和 5H-吲哚并[3，2_b][l，5]苯并硫氮杂蕈(benzothiazepine)衍 生物在内的几种吲哚衍生物是HIV-I逆转录酶抑制剂(Greenlee等，参考1 ；Williams 等，参考2 ；Romero等，参考3 ；Font等，参考17 ；Romero等，参考18 ；Young等，参考19 ； Genin等，参考20 ；Silvestri等，参考21)。还有将吲哚2-甲酰胺描述为细胞附着和HIV 感染的抑制剂出0%1^111等，美国专利5，424，329，参考4)。3-取代的吲哚天然产物 (Semicochliodinol A禾口 B, didemethyIasterriquinone 禾口 isocochliodinol)公布为 HIV-I 蛋白酶抑制剂(Fredenhagen等，参考22)。先前公布过结构相关的氮杂-吲哚酰胺衍生物(Kato等，参考文献23(a)； Levacher 等，文献 23(b) ；Dompe Spa，W0-09504742，参考文献 5 (a) ；SmithKline Beecham PLC, W0-09611929，参考文献 5(b) ；ScheringCorp.，美国专利-05023265，参考文献 5 (c))。 但这些结构不同于本文中要求保护的那些，因为它们是单氮杂_吲哚单酰胺而非氧代乙酰 胺衍生物，且没有提及这些化合物治疗病毒，尤其HIV感染的用途。需要治疗HIV的新药，治疗对目前已批准的靶向逆转录酶或蛋白酶的上述药物耐 药的患者。获得这些药物的一个方法是寻找抑制病毒的新的和不同靶标的分子。正在进行 活性研究的一大类抑制剂是HIV进入(entry)抑制剂。该总分类包括针对几种靶标的药物， 它们包括趋化因子受体(CCR5或CXCR4)抑制剂、靶向病毒gp41融合抑制剂和防止gpl20 病毒外膜及其人细胞靶CD4附着的抑制剂。近来发表了有关病毒进入抑制剂的许多综述或 综合性论文，挑选一些作为参考Chemokine receptor antagonists as HIV entry inhibitors (用作 HIV 抑制 剂的趋化因子受体拮抗剂)· Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004)，14 (2)， 251-255.Inhibitors of the entry of HIV into host cells. (HIV Λ ^ft ± 细胞的抑制剂)Meanwel1，Nicholas Α. ；Kadow, John F. Current Opinion in DrugDiscovery&Development(2003),6(4)，451-461.Virus entry as a rget for anti-HIV intervention!；用作抗HIV干预革巴标的病 毒入口 ). Este, Jose A. Retrovirology Laboratory irsiCaixa, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol,Universitat Autonoma deBarcelona, Badalona,Spain.Current Medicinal Chemistry(2003)，10(17)，1617-1632.
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权利要求
一种下式Ic的化合物FSA00000095036500011.tif
2. 一种下式Icb的化合物
全文摘要
本发明提供用于制备前药化合物(I)的中间体化合物Ic和Icb。
文档编号A61K31/437GK101941990SQ201010166950
公开日2011年1月12日 申请日期2005年3月3日 优先权日2004年3月15日
发明者C·-P·H·陈, D·K·莱希, D·托拉瓦, J·F·卡多, K·-S·杨, K·莱维斯奎, N·A·米安维尔, N·桑达拉拉詹, P·斯拉德, S·K·帕克, T·P·康诺利, T·王, Y·尤达, Z·张 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司