专利名称：一种缬沙坦生物粘附性包衣微丸制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药品新剂型领域，具体涉及一种缬沙坦生物粘附性包衣微丸制剂及 其制备方法。
背景技术：
高血压是最常见的一类心脑血管疾病。全球大约有9. 72亿人患高血压或血压偏 高症。相当于成年人口的沈.4%。我国成人高血压患病率已上升到18.8%。全国患病人 数达到了 1.6亿人，已成为不容忽视的社会问题。血管紧张素II (ANG II)受体拮抗剂是继 血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂之后的另一类抗高血压药物，与ACE抑制剂相比，此类药物 直接作用受体，避免了 ACE抑制缺点，降压作用安全可靠，副作用小，对常用降压药物疗效 不好或用ACE制剂后出现顽固性干咳的轻、中重度高血压病人有较好的效果。
缬沙坦(Valsartan，商品名代文)是继氯沙坦后又一个非肽类ANG II受体拮抗 药，在调节全身血压，维持电解质体液平衡方面起关键作用。该药具有安全、长效、服用方 便、不良反应轻微、价格便宜等优点，为临床高血压的治疗提供了一种新药，对充血性心力 衰竭、左心室肥大、急性心肌梗死等也有肯定的治疗作用。缬沙坦(Valsartan)由瑞典CIBA 和瑞士诺华(Novartis)公司开发，于1996年获美国FDA批准，2012年专利保护期满。国内 产品主要是由瑞士诺华生产的代文，2000年获准在国内生产。据Datamonitor公司报告，到 2006年世界7大医药市场缬沙坦销售额已达40亿美元。2004年国内缬沙坦市场销售额为 2. 3亿元。
经口服给药，缬沙坦胃肠道吸收迅速，2_4h可达血药浓度峰值。因胃肠道内药物 吸收主要出现在消化道上部，其生物利用度仅为23%。根据药物理化性质与药物动力学特 征，拟制备胃肠道滞留型生物粘附性制剂，通过减慢药物在胃肠道的转运速度，或通过胃滞 留使药物位于吸收窗上部等途径可延长药物与小肠部位的接触时间，从而提高药物的体内 吸收，如能改善生物利用度，可进一步实现药物疗效增加、副作用减小。生物粘附性微粒制 剂(bioadhesive microparticles)作为一种新型的给药系统受到人们的重视。对于在胃 或上段肠道吸收的药物，胃内滞留系统最为满意。延长胃滞留时间的主要制剂类型包括胃 内漂浮型、生物粘附型、体积膨胀型、高密度型等，近来，微粒制剂在胃滞留释药系统中的应 用，已不仅仅局限于延长制剂在胃中的滞留时间，制剂中的微粒单元以独立个体形式分散 在胃内，可自由通过幽门，因此可广泛分布在胃肠道内，比单一单元制剂有更长的胃肠道滞 留时间、更小的个体差异、更高的局部药物浓度和更好的稳定性。发明内容
基于上述原因，通过对缬沙坦和生物粘附性高分子的理化性质进行深入的分析， 以包衣微丸的体内外粘附性和药物释放度为指标，通过科学的实验，确定丸芯和包衣膜材 料，并且对赋形剂和粘附性材料进行重量百分含量的确定。通过完整的技术方案，按照现有 技术的微丸的制备方法，就可以制备出符合要求的生物粘附性微丸制剂，有利于提高药物的生物利用度。将药物与赋形剂挤压滚圆制备丸芯，主成分可以随着赋形剂的溶解而迅速 释放出来，包衣微丸具有较强的生物粘附性，但包衣层不影响药物的释放，且本品由几十、 几百粒小的微丸单元组成，在体内分散或黏附面积大，与吸收器官接触的比表面积也大，故 使得本品服用后起效迅速，生物利用度高。
因此，本发明的目的在于提供一种粒度均勻、表面规整并具有优异体内外生物粘 附性的包衣微丸制剂；本发明的另一目的在于提供上述包衣微丸制剂的制备方法，该方法 简单、方便、易于操作。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。本发明的包衣微丸制剂由载药丸芯和 粘附性包衣层组成，其特征在于丸芯中缬沙坦的重量百分含量为20 80%，粘附性包衣层 由羟丙基甲基纤维素和卡波姆组成，其中卡波姆的重量百分含量为30 100%，包衣层与 载药丸芯重量份数比为5 25 100。
本发明所说的载药丸芯是由药物与药用辅料组成。其中，药用辅料包括蔗糖、糊 精、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、聚乙烯 吡咯烷酮中的一种或数种。本发明药用辅料更优选微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
本发明所说的粘附性包衣层是由纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羟乙基丙基纤 维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素)、淀粉以及淀粉衍生物、卡波姆、聚丙烯酸酯、西黄 蓍胶、海藻酸钠、明胶、果胶、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或数种。本发明粘附性材 料更优选羟丙基甲基纤维素和卡波姆。
本发明提供了上述粘附性包衣微丸制剂的制备方法，该方法包括如下步骤
1.载药丸芯的制备
将缬沙坦和微晶纤维素分别过80目筛后，按20-80% 80-20%的重量比混勻，逐 滴加入2%聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)水溶液适量，制软材，用挤压滚圆造粒机制备丸芯。 60°C条件下，干燥5h。
2.包衣微丸的制备
由不同比例(分别为1 2，1 1，2 1)的羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)和卡 波姆(CP934P)和混合物为包衣材料，以80%的乙醇溶液作为粘合剂，对丸芯进行粉末包衣和干燥。
3.工艺条件
挤出机和滚圆机的转动频率为30 40Hz之间；包衣时离心机转速频率为20 30Hz ；粘合剂的流速为1 1. 5ml/min ；喷嘴雾化压力为0. 1 0. 5Mpa。
发明效果
本发明制备的生物粘附性包衣微丸具有优异的吸水性、粘附力及胃肠道直流能 力，可促进药物吸收，并提高生物利用度，本发明的优点如下
1、本发明制备的载药丸芯和包衣微丸，表面规整、粒度均勻(85%以上丸芯，粒度 24-30目之间)。
2、本发明制备的微丸，其包衣层不影响微丸的药物释放度。
3、本发明选择羟丙基甲基纤维素(HPMC Κ4Μ)和卡波姆(CP934P)为生物粘附性包 衣材料，具有较强的吸收性，可产生优异的体内外粘附性和胃肠道滞留能力。
4、本发明制备的生物粘附性包衣微丸，由于微丸不受胃排空因素的影响，可减少用药人群的个体间或自身差异。与包衣片相比，释药规律的重现性、一致性更好；可广泛分 布在胃肠道内，有较长的胃肠道滞留时间、更小的个体差异、更高的局部药物浓度。
具体实施方式
将缬沙坦生物粘附性包衣微丸制剂通过以下实施例进一步说明本发明的技术方 案，但本发明的保护范围，不局限于此。
实施例1 载药丸芯的制备
精密称取缬沙坦60g及微晶纤维素180g，分别过80目筛后，混勻，逐滴加入2% PVPK30水溶液适量，制软材，用挤压滚圆造粒机制备丸芯。60°C条件下，干燥证。挤出机和 滚圆机的转动频率为30 40Hz之间。
实施例2 包衣微丸的制备
精密称取载药丸芯(实施例1) 30g,由HPMC K4M 4g、CP934P 2g及二氧化硅0. 06g 的混合物为包衣材料，以80%的乙醇溶液作为粘合剂，对丸芯进行粉末包衣，并干燥3h。包 衣微丸的增重比为16.6%。包衣时离心机转速频率为20 30Hz ；粘合剂的流速为1 1. 5ml/min ；喷嘴雾化压力为0. 1 0. 5Mpa。
实施例3 包衣微丸的制备
精密称取载药丸芯(实施例1) 30g,由HPMC K4M 3g、CP934P 3g及二氧化硅0. 06g 的混合物为包衣材料，以80%的乙醇溶液作为粘合剂，对丸芯进行粉末包衣，并干燥3h。包 衣微丸的增重比为15.4%。包衣时离心机转速频率为20 30Hz ；粘合剂的流速为1 1. 5ml/min ；喷嘴雾化压力为0. 1 0. 5Mpa。
实施例4 包衣微丸的制备
精密称取载药丸芯(实施例l)30g，由HPMC K4M 2g、CP934P 4g及二氧化硅0. 06g 的混合物为包衣材料，以80%的乙醇溶液作为粘合剂，对丸芯进行粉末包衣，并干燥池。 包衣微丸的增重比为5. 4%。包衣时离心机转速频率为20 30Hz ；粘合剂的流速为1 1. 5ml/min ；喷嘴雾化压力为0. 1 0. 5Mpa。
实施例5 包衣微丸的制备
精密称取载药丸芯(实施例l)30g，由HPMC K4M 2g和CP934P 4g及二氧化硅0.06g的混合物为包衣材料，以80%的乙醇溶液作为粘合剂，对丸芯进行粉末包衣，并干燥 池。包衣微丸的增重比为11. 8%。包衣时离心机转速频率为20 30Hz ；粘合剂的流速为 1 1. 5ml/min ；喷嘴雾化压力为0. 1 0. 5Mpa。
实施例6 包衣微丸的制备
精密称取载药丸芯(实施例1) 30g,由HPMC K4M 2g、CP934P 4g及二氧化硅0. 06g 的混合物为包衣材料，以80%的乙醇溶液作为粘合剂，对丸芯进行粉末包衣，并干燥3h。包 衣微丸的增重比为17. 7%。包衣时离心机转速频率为20 30Hz ；粘合剂的流速为1 1.5ml/min ；喷嘴雾化压力为0. 1 0. 5Mpa。
实施例7 载药丸芯的粒径分布测定
精密称取载药丸芯(实施例l)20g，依次通过18目、24目、30目、34目筛，并计算 重量百分比。粒径分布测定的结果如图1所示。
实施例8 微丸的微观形态考察
利用扫描电镜观察载药丸芯(实施例1)与包衣微丸(实施例6)的表面及横切面。 结果如图2所示。
实施例9 微丸的溶出速率测定
称取含80mg缬沙坦的丸芯(实施例1)及不同处方的包衣微丸(实施例2、3、4、5、 6)各3份，根据中国药典2005年版第二部附录XC，采用第二法(桨法)，以0. 05M的PBS (PH =6.8)为溶出介质，水浴温度调节至37°C，转速为50rpm，分别在5、15、30、60、120J40、 360min取样lml。溶出液过滤后，经HPLC分析，计算溶出百分率。溶出速率测定的结果见 图3、图4所示。
实施例10 微丸的吸收性测定
称取载药丸芯(实施例1)及不同处方包衣微丸(实施例2、3、6)各320mg，加水 lml，润湿5min后，用滤纸将微丸表面周围多余水分除去，计算丸芯及包衣微粒的吸水量。 实验重复三次，取平均值。结果如图5所示。
实施例11 微丸的粘附力测定
采用自制粘附力测定装置，评价不同处方微丸的粘附性。用两面胶将新鲜鸡蛋膜 贴在上塑料片的下表面和下塑料片的上表面，再待测的不同处方的微粒160mg平铺于塑料 片上，加约0. 5ml水湿润，施加外力3N，持续5min。5min后撤去外力，打开输液阀，滴加至 下部塑料袋脱落，记录滴加水量，以此来比较吸水能力大小。重复以上操作三次，取平均值。 结果如图6所示。
实施例12 微丸的胃肠道滞留能力比较
选择250 300g体重的SD大鼠4只，实验前将禁食M小时。将大鼠随机分为2 组，每组2只。将载药丸芯(实施例1)和包衣微丸(实施例6)[主药1. 67mg/200g]分别 装入微型胶囊，作为参比制剂和供试制剂。大鼠用乙醚麻醉固定在手术台上，分别以参比制 剂和供试制剂灌胃给药。经6小时后，将其处死取其胃、小肠和大肠，沿胃贲门处剪开，观察 微粒在大鼠胃肠道黏膜壁上的位置，测量微粒距胃贲门处的距离。结果如图7所示。
图1载药丸芯(实施例1)的粒径分布图
图2载药丸芯(实施例1)及包衣微丸(实施例6)的表面与横切面图(A 丸芯表 面；B 包衣微丸表面；C 丸芯横切面；D 包衣微丸横切面)
图3、4载药丸芯(实施例1)及包衣微丸(实施例2、3、4、5、6)的溶出速率曲线
图5载药丸芯(实施例1)及包衣微丸(实施例2、3、6)的吸水性能比较
图6载药丸芯(实施例1)及包衣微丸(实施例2、3、6)的粘附力比较
图7载药丸芯(实施例1)及包衣微丸(实施例2、3、6)的胃肠道滞留能力比较。
权利要求
1.一种缬沙坦生物粘附性包衣微丸制剂，有载药丸芯和包裹在其外的粘附性包衣层组 成，包衣层与载药丸芯重量份数比为5 30 100。
2.如权利要求1所述的生物粘附性包衣微丸制剂，其特征在于载药丸芯中的药用辅料 包括微晶纤维素、淀粉、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或数种。
3.如权利要求2所述的生物粘附性包衣微丸制剂，其特征在于载药未完中的药用辅料 更优先于微晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
4.如权利要求1或2所述生物粘附性包衣微丸制剂，其特征在于载药丸芯中缬沙坦的 重量百分含量为20 80%。
5.如权利要求1所述的生物粘附性包衣微丸制剂，其特征在于粘附性包衣层的组成为 羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚丙烯酸酯、西黄蓍胶、海藻酸钠中的一种或数种。
6.如权利要求5所述的生物粘附性包衣微丸制剂，其特征在于粘附性包衣层的组成更 优先于羟丙基甲基纤维素和卡波姆。
7.如权利要求6所述的生物粘附性包衣微丸制剂，其特征在于粘附性包衣层中卡波姆 的重量百分含量为30 100%。
8.如权利要求1所述缬沙坦生物粘附性包衣微丸制剂的制备方法，按如下步骤进行(1)将缬沙坦与药用辅料混合，并过筛混勻。(2)加入粘合剂溶液制软材，用挤压滚圆造粒机制备载药丸芯，并干燥。(3)由不同比例的粘附性物质为包衣材料，以乙醇溶液为粘合剂，对丸芯进行粉末包 衣，并干燥。(4)挤出机和滚圆机的转动频率为30 40Hz之间；包衣时离心机转速频率为20 30Hz ；粘合剂的流速为1 1. 5ml/min ；喷嘴雾化压力为0. 1 0. 5Mpa。
全文摘要
本发明提供了一种缬沙坦生物粘附性包衣微丸制剂及其制备方法，它是由缬沙坦和药用辅料的载药丸芯和包裹在其外部的粘附性包衣层构成。其特征在于丸芯中缬沙坦的重量百分含量为20～80％，粘附性包衣层由羟丙基甲基纤维素和卡波姆组成，其中卡波姆的重量百分含量为30～100％，包衣层与载药丸芯重量份数比为5～25∶100。采用挤压滚圆法制备载药丸芯，并用粉末包衣法对丸芯进行包衣。本发明生物粘附性包衣微丸制剂生物粘附力高，胃肠道滞留能力强，具有制备方法简单、方便、易于操作等特点，可促进药物吸收，并提高生物利用度。
文档编号A61K9/16GK102028659SQ201010590790
公开日2011年4月27日 申请日期2010年12月16日 优先权日2010年12月16日
发明者崔京浩, 曹青日 申请人:苏州大学