专利名称：17-羟基-17-五氟乙基-雌-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病 ...的制作方法
1 7-羟基-17-五氟乙基-雌-4，9 (10) - 二烯-11 -芳基衍生物、其制备方法及其用于治疗疾病的用途本发明涉及具有孕酮拮抗作用的式I的17-羟基-17-五氟乙基雌-4,9(10)-二烯-11-芳基衍生物及其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用以治疗和/或预防疾病或用以节育和紧急事后避孕的药品的用途，所述疾病特别是子宫纤维瘤(肌瘤，子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位症、月经过多(heavy menstrual bleeds)、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病。这些化合物是有价值的药学活性成分。它们尤其可用于制备用以治疗子宫纤维瘤或子宫内膜异位症、月经过多、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病或用以节育和紧急事后避孕的药物制剂。对于子宫纤维瘤和子宫内膜异位症的治疗，本发明化合物还可与助孕素(gestagen)联合序贯给药。在这样的治疗方案中，可将本发明化合物给药 1-6个月，随后暂停治疗或使用助孕素进行2-6周的序贯治疗或随后使用口服避孕药(0C组合)治疗相同的时间。在体外反式激活测试中已证实了本发明化合物作为孕酮受体拮抗剂的效能。对孕酮受体具有拮抗作用的化合物(竞争性孕酮受体拮抗剂)在1982年首次为人们所知(RU 486 ;EP57115)，并且此后已记载了许多这样的化合物。在WO 98/34947和 Fuhrmann等人，J. Med. Chem. 43，5010-5016 (2000)中公开了具有氟化17 α -侧链的孕酮受体拮抗剂。在WO 98/34947中记载的具有氟化17 α -侧链的化合物一般对孕酮受体具有很强的拮抗活性。非常强效且因此在WO 98/34947中优选的化合物是11 β _(4_乙酰苯基)_20， 20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17 α -孕-4，9- 二烯-3-酮、11 β _(4_ 乙酰苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17 α-孕-4-烯-3-酮和6'-乙酰基_9， 11β-二氢-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-4' H-萘[3'，2'，1' =10,9,11] 酯-4-烯-3-酮。这些化合物在体内在相当程度上被转化成多种代谢物，其中一些具有强的药理活性，而一些则具有较低的药理活性。代谢主要发生在11-苯基的4位取代基上。WO 2008/058767中记载的化合物至少部分是WO 98/34947中所记载的化合物的代谢物。本发明的目的是提供具有高效力的竞争性孕酮受体拮抗剂并因此提供妇科疾病的可能的替代治疗方案。发现本发明化合物特别适合于实现此目的。本发明涉及具有化学通式I的17-羟基-17-五氟乙基雌-4，9 (10) - 二烯_11_芳基衍生物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶型、α-、β-或γ-环糊精包合物以及用脂质体包封的所述化合物
权利要求
1.式I的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶型、α-、β-或 Y-环糊精包合物以及用脂质体包封的所述化合物
2.式(II)的权利要求1的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶型、α _、β -或Y -环糊精包合物以及用脂质体包封的所述化合物
3.式(III)的权利要求2的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶型、α _、β -或Y -环糊精包合物以及用脂质体包封的所述化合物
4.式(IV)的权利要求1的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶型、α _、β -或Y -环糊精包合物以及用脂质体包封的所述化合物
5.式(V)的权利要求1的化合物及其盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶型、α -、β -或Υ -环糊精包合物以及用脂质体包封的所述化合物
6.权利要求1的化合物，其具体是(8S, 11R, 13S, 14S, 17S)-ll-(4-环丙基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1， 2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲 _3_ 酮(实施例 1)；(8S, 11R, 13S, 14S, 17S)_17_ 羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(2-吡啶-2-基乙基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲 _3_ 酮(实施例 2)；(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-ll-{4-[2—2-甲基噻唑-4-基)乙基] 苯基}-17_五氟乙基_1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲_3_酮 (实施例3)；(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-1144-(1-甲基环丙基)苯基]-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲 _3_ 酮(实施例 4)； (8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-11_[4_(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]_13_ 甲基-17-五氟乙基 _1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲 _3_ 酮 (实施例5)；(8S, 11R, 13S, 14S, 17S)_17_ 羟基-ll-[4-((1R, 2R 或 1S，2S)_2_ 羟基甲基环丙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1,2,6,7,8,11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a] 菲-3-酮(实施例6)；(8S, 11R, 13S, 14S, 17S)_17_ 羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(2-吡啶-3-基乙基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲 _3_ 酮(实施例7)；(8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(2-吡啶-4-基乙基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲 _3_ 酮(实施例8)；3-[4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6,7, 8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苯基]丙腈(实施例 9)；(8S，11R，13S，14S，17S)-11_(3-乙酰基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1， 2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲 _3_ 酮(实施例 10)；(8S，11R，13S，14S，17S)_17_羟基-11-[3_((RS)-1-羟基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲_3_酮(实施例 11)；(8S, 11R, 13S, 14S, 17S)-11_(3_ 环丙基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1， 2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲 _3_ 酮(实施例 12)；(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基 _11-[3-(1_ 甲基环丙基)苯基]-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲 _3_ 酮(实施例 13)；(8S，11R，13S，14S，17S) -17-羟基 _11-[3-(2_ 羟基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例 14)；(8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-1144-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基 _1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a] 菲-3-酮(实施例15)；(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基 _17_ 五氟乙基 _1144_(2，2，5-三甲基-[1，3] 二氧杂环己烷-5-基)苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲-3-酮(实施例15)；(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-1144-(2-羟基-1-羟基甲基乙基)苯基]-13-甲基-17-五氟乙基 _1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲 _3_ 酮 (实施例16)；1-乙基-3-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1!1-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基] 脲(实施例17)；1-烯丙基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基] 脲(实施例18)；1-异丙基-3-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基] 脲(实施例19)；1-叔丁基-3-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基] 脲(实施例20)；{3-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6, 7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}乙酸乙酯(实施例21)；3-{3-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3, 6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}丙酸乙酯(实施例22)；1-苄基-3-[4-((8S，11R，13S，14S，17 -17-羟基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基] 脲(实施例23)；1-苯基-3-[4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基] 脲(实施例；l-[4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6,7, 8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]-3-对甲苯基脲 (实施例25)；{3-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基 _2，3,6, 7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}乙酸 (实施例26)；3-{3-[4-((8S,11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基 _2，3， 6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}丙酸(实施例27)；(8S，11R，13S，14S，17S)-ll-(4-叠氮基甲基苯基)-17-羟基-13-甲基-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲 _3_ 酮(实施例 28)；(8S, 11R, 13S, 14S, 17S)-17_ 羟基-13-甲基-17-五氟乙基 _11_[4 ‘ -(IH-四唑-5-基)联苯-4-基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a] 菲-3-酮(实施例四)；4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6,7,8, 11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄腈(实施例 30)；(8S, 11R, 13S, 14S, 17S)_17_ 羟基-13-甲基-17-五氟乙基-11-[4-(1Η-四唑 ~5~ 基) 苯基]-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲 _3_ 酮(实施例 31)； l-[4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6,7, 8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]-3- -甲氧基苯基)脲(实施例32)；1-(4-氟苯基)-344-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例33)；1-(4-氯苯基)K4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例34)；1-(4-叔丁基苯基)-3-[4-((8S，llR，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a] 菲-11-基)苄基]脲(实施例35)；4-{3-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基 _2，3， 6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}苯甲酸乙酯(实施例36)；1-[4-(3,5- 二甲基异噁唑-4-基)苯基]-3-[4-((8S, 11R, 13S, 14S, 17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲(实施例37)；4-{3-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,.6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]脲基}苯甲酸(实施例38)；.l-[4-((8S, 11R，13S，14S，17S)_17_ 羟基-13-甲基 _3_ 氧代-17-五氟乙基-2,3,6, 7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]-3-(4-哌啶-1-基苯基)脲(实施例39)；(8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-1144-(3-甲基氧杂环丁烷 _3_ 基)苯基]-17-五氟乙基-1，2，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢环戊二烯并[a]菲 _3_ 酮 (实施例40)；乙基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1!1-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例41)；异丙基氨基甲酸4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例42)；烯丙基氨基甲酸4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例43)；叔丁基氨基甲酸4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例44)；(4-哌啶-1-基苯基)氨基甲酸4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a] 菲-11-基)苄酯(实施例45)；苯基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例46)；(4-甲氧基苯基)氨基甲酸4-((85，111 ，135，145，17幻-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a] 菲-11-基)苄酯(实施例47)；G-甲基苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a] 菲-11-基)苄酯(实施例48)；(4-氟苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_羟基-13-甲基_3_氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例49)；(4-氯苯基)氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_羟基-13-甲基_3_氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例50)；(4-叔丁基苯基)氨基甲酸4-((85，11札135，145，175)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a] 菲-11-基)苄酯(实施例51)；4-[4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6,7, 8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄氧羰基氨基]苯甲酸乙酯(实施例52)；[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)苯基]氨基甲酸 4-((8S，llR，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3,6, 7,8,11,12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例53)；N-[4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6,7, 8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄基]烟酰胺(实施例 54)；3-[4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6,7, 8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄氧羰基氨基]丙酸 (实施例55)；苄基氨基甲酸4-((8S，11R，13S，14S，17S)_17_羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2，3，6，7，8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-1!1-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄酯(实施例56)；3-[4- ((8S，11R，13S，14S，17S)-17-羟基-13-甲基-3-氧代-17-五氟乙基-2,3,6,7, 8，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-IH-环戊二烯并[a]菲-11-基)苄氧羰基氨基]丙酸乙酯(实施例57)。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其在人神经母细胞瘤细胞的稳定转染子(参见实施例58)中表现出孕酮受体拮抗作用。
8.权利要求1-6中任一项的化合物，其在人神经母细胞瘤细胞的稳定转染子(参见实施例58)中体外表现出IC5tl值为InM或更低的对孕酮受体的拮抗效力。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其用于治疗和预防疾病。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其用于治疗和预防子宫纤维瘤、子宫内膜异位症、月经过多、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病，或用以节育和紧急事后避孕。
11.权利要求1-8中任一项的化合物用于制备用以治疗和/或预防疾病的药品的用途。
12.权利要求1-8中任一项的化合物用于制备用以治疗和/或预防子宫纤维瘤、子宫内膜异位症、月经过多、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病，或用以节育和紧急事后避孕的药品的用途。
13.药品，其包含与其它活性成分组合的权利要求1-8中任一项所定义的化合物。
14.药品，其包含与惰性的、无毒的、药学上适合的赋形剂组合的权利要求1-8中任一项所定义的化合物。
15.权利要求13或14的药品，其用于治疗和/或预防子宫纤维瘤、子宫内膜异位症、月经过多、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病，或用以节育和紧急事后避孕。
全文摘要
本发明涉及表现出孕酮拮抗作用的式(I)的17-羟基-17-五氟乙基-雌-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物及其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用以治疗和/或预防疾病或用以节育和紧急事后避孕的药品的用途，所述疾病特别是子宫纤维瘤(肌瘤，子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位症、月经过多、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌以及与绝经相关的疾病。
文档编号A61P15/00GK102596985SQ201080041533
公开日2012年7月18日 申请日期2010年7月8日 优先权日2009年7月21日
发明者A·罗特盖里, C·默勒, U·克拉尔, W·博内, W·施韦德 申请人:拜耳医药股份有限公司